JPS6034453A - 経時的に安定な抗血栓性皮膜形成エマルジヨンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗血栓性皮膜形成用の経時的に安定なエマルジ
ョンの製造方法に関するものである。

本発明者らはすでに優れた抗血栓材料としてのポリジオ
ーガノシロキサンとポリウレタンを構成成分とし、少な
くともポリジオ−がノシロキサンが架橋した表面が優れ
た抗血栓性を示すことを見い出している（特開昭５７−
２１１３６０）。

従来から、？リアルキルシロキザ／−ポリウレタン系の
抗血栓性物質としてはポリジアルキルシロキサン−ポリ
ウレタンブロック共重合体が知られており（特公昭４９
−２９３５０．特公昭５５−８１７７）、前者ではポリ
ウレタンのブロックとポリジアルキルシロキサンのブロ
ックが珪素−窒素結合によって結合しているブロック共
重合体が提案されている。一方後者ではポリジメチルシ
ロキサン−ポリウレタンブロック共重合体で被覆された
血液接触面が径０．１〜３μの粒子でほぼ均−に分散し
たミクロ不均一構造を示す場合に抗血栓性が発現するこ
とが主張され、このようなミクロ不均一構造をとるため
に高分子物質がブロック共重合体であることが好捷しい
ことを述べている。

またポリジメチルシロキサンやポリウレタン単独重合体
よりも上記ブロック共重合体がはるかに優れた抗血栓性
を示すとしている。

本発明者等は更に優れた抗血栓材料を開発すべく、ポリ
ウレタン／ボリジオーガノシロキサン混合系の抗血栓性
発現の因果関係を追求中、溶媒として環状エーテル又は
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドのような
極性溶媒を用い前記の二種のポリマーを前記溶媒中に混
合させると、ポリマーの総量がある値を超えると一方の
成分がミクロに分離分散した組成物溶液が形成され、こ
れを特殊な条件で反応させて得られた安定なエマルジョ
ン組成物を塗布した表面が、均一な溶液組成物を塗布し
た表面に較べて驚くべきことは、極めて優れた抗血栓性
を示すことを見い出しだ（特願昭５７−４１８６５）。

本発明はこの改良に係るものである。

本発明は優れた抗血栓性を有する血液接触面を与える抗
血栓性重合体組成物の改良された製造方法を提供するも
のであり、本重合体組成物を血液接触医療器の血液接触
面に塗布することにより、抗血栓性に富んだ医療器を製
造することができる。

本発明の組成物の特徴はポリジオーガノシロキサンとポ
リウレタンが溶剤に均一に溶解している溶液ではなく、
相分離によりポリジオーガノシロキサンが、相当量の溶
媒をその中に含んだ微細粒子としてポリウレタン溶液中
に分散しているエマルジョン組成物であって、この溶媒
を相当量含有するポリジオーガノシロキサンの微細粒子
がエマルジョン生成過程において少なくとも部分的に架
橋され、この粒子表面の架橋部分にポリウレタン分子が
交絡してとりこまれ、このだめに安定なエマルジョンを
形成していると考えられる。

本発明のエマルジョン組成物は３官能性もしくは４官能
性の珪素含有架橋剤および溶媒を必須構成成分として水
の存在下で反応させて得られるポリウレタンとポリジオ
ーガノシロキサン、である。

ポリウレタンとポリソオーがノシロキザ／は夫々単独に
溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアシド、ジメチルス
ルホキシドあるいはこれらの混合物に溶解すると夫々均
一透明な溶液になる。

しかしポリウレタンとポリジメチルシロキサンを同時に
上記溶媒に溶解するとミクロな相分離を生じ、混合系は
乳白色に白濁する。この現象は溶液中の上記２種の高分
子物質の総量が増加すると発現し、通常」二記高分子物
質の総量が２０重量％を越える量になると発現する。

この白濁現象は基本的に相分離現象に基〈ものであり、
分離した成分が相当量の溶媒を含んだ微粒子となって粘
稠な媒体系（海成分）に独立相として分散する結果であ
る。この場合、どの重合体が海成分（連続相）あるいは
島成分（独立相：分離微小粒子）を構成するかは通常二
種の重合体の構成比率に依存する。構成比率の多い成分
重合体が連続相を形成するのが普通である。

ボリジオーガノシロキサンとポリウレタンを環状エーテ
ル等の溶媒を用いて種々の組成物を調製し、これらの抗
血栓性を調べた結果極めて興味ある知見が得られた。

すなわちこの二種の重合体を該溶媒に均一に溶解してな
る低濃度の透明な溶液組成物を塗布した表面よりも、二
種の重合体の総量を増加させてポリジオーガノシロキサ
ンが独立相としてミクロに分離分散した状態とし、水の
存在下に上記ポリジオーガノシロキサンの架橋反応を含
珪素架橋剤を用いて行わせて得られる安定な乳白色のエ
マルジョン組成物を塗布した表面が、驚くべきことには
、極めて優れた抗血栓性を示すことが判った。また、こ
のエマルジョン組成物から得られる塗膜も強靭であるこ
とも判った。

本発明で最も重要なことは、相当量の溶媒を含有するポ
リジオーガノシロキザンの微細粒子の大きさが、抗血栓
性を左右する点である。この微細粒子の平均直径が５０
μより犬きくなると優れた抗血栓性を示す表面は得られ
ず、５０μ以下、好ましくは３０μ以下、さらに好まし
くは５μ以下であると極めて優れた抗血栓性を示す表面
が得られる。

又、これらのポリウレタンとポリジオ−がノンロキサン
の混合エマルジョン系を後に詳細に述べる架橋剤を用い
てポリジエチルシロキサンの微粒子を水の存在下に架橋
させることが必要で、単なる前記二種の重合体の混合物
で、同じ粒子径を有する見掛けのエマルジョン組成物と
した場合には満足すべき抗血栓性は得られない。

又、予め、ポリジオーガノシロキザンを架橋したものを
ポリウレタンと共に上記溶媒に混合しても満足すべき抗
血栓性は得られず、架橋反応はポリウレタン／ボリシオ
ーガノシロキサ／／溶媒の混合系で行う必要がある。こ
の理由は不明であるが、架橋時にポリジオーガフシロキ
サンが相当量の溶媒を含蓄し、た状態、換言すれば分子
鎖が溶媒和して拡がっていることが必要であって、ポリ
ウレタンと予め架橋したポリジオーガフシロキサンとを
混合したのでは本発明の効果は得られない。

ところで、前記したとおりの粒径でポリジオーガフシロ
キサンが単に分離分散している見掛けのエマルション組
成物は前記の溶媒中での単なる混合によって得られるが
、絶えず攪拌を続ける等の何等かの手段を講じなければ
、熱力学的に安定なエマルジョン状態を維持することは
不可能であって、攪拌を停止すると経時的に微細分散粒
子は合体して粒径を増加して行き、ついには完全に二層
（ポリウレタン溶液層とポリジオ−ガフシロキサ／溶液
層）に分離してしまう。このような不安定なものはとう
てい実用化することはできない。

従って、如何にしてポリジメチルシロキサ／の分散粒子
径を５０μ以下に維持した安定なエマルション組成物を
製造するかが実用化への重要な鍵となり、この点も本発
明の他の特徴の一つをなすものである。

本発明の如き安定なエマルション組成物をうるだめには
該組成物中でポリジオ−がノシロキサ／をポリウレタン
溶液に分散させた混合分散系とし、独〜、立：相・であ
るポリジオ−がノシロキサンが溶媒を含んだ微粒子とな
って均一に分散した状態で水の存在下に７１？リシオー
が７・シロキザン分散粒子を部分的に架橋させることが
不可欠である。

本発明を実施するに当って用いられるポリジオーガフシ
ロキサンとしてはポリジメチルシロキサ／が最も好まし
いものとして挙げられる。他の例としてはポリジエチル
シロキサン、ポリメチルビニルシロキサン ニルシロキサンコポリマー、ポリメチルビニルシロキサ
ン、ポリメチルフェニルビニルシロキサンなどが挙けら
れる。

本発明で重要なのは用いるポリジオーガフシロキサンが
後述する架橋剤で架橋ができる活性基を分子鎖末端に有
するという点である。

活性基ト（、テｔｄ＝　５ｉＯＨ１Ｈ８＋ＯＲ（ＲハＣ
Ｈ３、ｃ、）（５ｈ　と）、＝　Ｓ　ｉ　０ＣＯＲ（）
ＬｉｊＣＨ３、ｃ２■１５ナト）等が挙げられるが、中
でも末端水酸基又は末端アセテート基が特に好ましい。

又分子量は５００〜２００，０００の範囲が良く、１０
．０００〜８０．０００の範囲が更によい。

本発明で使用するポリウレタンは何ら限定されずポリエ
ステル系ポリウレタンおよびポリエーテル系のポリウレ
タンであってよい。

ポリエステル系ポリウレタ／は例えばエチレングリコー
ル、ジエチレングリコール等のグリコールまたはトリメ
チロールプロパン、グリセリン等の多価アルコールとア
シビン酸、コハク酸等の多価カルボン酸との間で末端水
酸基のポリエステルを合成し、これとエチレンジイソシ
アネート、２．４−トリレンジイソシアネート、４，４
′ジフエニルメタンジイソシアネート等のポリウレタン
の製造に従来から使用されているイソシアネート基含有
化合物とを反応させて両末端がインシアネート基である
ゾレポリマーとし、公知の鎖延長剤で鎖延長して調製し
てもよい。

壕だ、ポリエーテル系ポリウレタンたとえば、ポリエチ
レングリコーノペポリゾロピレ／グリコール又はこれら
の共重合物テトラメチレングリコール、ポリテトラメチ
レングリコールあるいはアルキレ／オキシドとプロピレ
ングリコール、１，２゜６−へキサ／トリオール等の多
価アルコールとを反応させて得られるポリオールと前記
のインシアネート基含有化合物とを反応させて、末端イ
ンシアネートのプレポリマーとなし、これらを公知の鎖
延長剤で分子鎖を伸長させて調製してもよい。

尚、本発明に使用するポリウレタンを調製するに際し、
鎖延長剤としてジアミン、たとえばエチレンシアミン、
ジエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン等を用い
てポリウレタンウレアトシてもよい。又鎖延長剤として
はエチレングリコール等の公知のジオールを用いてもよ
い　ことは勿論である。

ポリウレタンとポリジオ−がジシロキサンとの混合比は
大幅に変更ＩＪ’能である。すなわち混合物中のポリジ
オーガノシロキサンの量は０．１〜５０重量％の範囲が
使用可能で、好ましくは０２〜５０重量％、更に好捷し
くは０５〜３０重量％の範囲である。

上記した混合割合の範囲よりポリウレタンの量が少ない
と得られる皮膜はポ′リジオーがジシロキサンが連続相
となり、逆にポリウレタンがポリジオーガノシロキサン
の海相に微粒子の独立相として分散する構造となり、弾
性的性質や強度が低下する上、抗血栓も本発明の組成物
の如き卓越したものが得られ々い。またポリジオーガノ
シロキサンの割合が混合物中で０１重量％より少なくな
ると期待する抗血栓性が得られない。

本発明のエマルション組成物を安定化するためにはポリ
ジオーガノシロキサン粒子を架橋する必要がある。この
だめの架橋剤として公知の含珪素架橋剤を使用すること
ができる。例えば一般式Ｉ（、ｎｓｉ　（ＯＲ’　）　
４−　ｎ　（式中且ハアルキル基、アリール基などを、
Ｒ′はアルキル基、アシル基などを、ｎは０．１を表わ
す〕で表わされる化合物が用いられる。

だとえば、メチルトリアセトキシシラン、エチルトリア
セトキシシラ／、シリコンテトラアセテート、メチルト
リメトキシシラン、メチルトリエトキシシラ／、テトラ
エトキシシラン、テトラメトキシシラン、テトラエトキ
シシラン、フェニルトリエトキシシラン、フェニルトリ
エトキシシラン、トリメチルトリフルオロアセトキシシ
ラン、ヘキサアセトキシジシロキサン、ヘキサアセトキ
シジシロキサン、ジメチルテトラメトキシジシロキサン
などの化合物； ビニルトリアセトキシシラン、ビニルトリメトキシシラ
ン、ビニルトリエトキシシラン、ビス−（Ｎ−メチルペ
ンシルアミド）エトキシメチルシラン、トリス−（ジメ
チルアミノ）メチルシラン、トリス−（シクロヘキシル
アミノ）メチルシラン、１．３，５．７−チトラメチル
シクロテトラシロキサン、ビニルトリクロロノラン、ビ
ニルトリスー（β−メトキシエトキシ）シラン、ｒ−グ
リシドキシゾロビルＩ・リメトキシシランなどのシラン
カンフ０リング剤などの水で活性化される含珪素化合物
が例示できるが、これらに限定はされない。

又、さらにこれらのシランカップリング剤にジメチルジ
アセトキンシラノ、ジエチルジェトキシシラン、ジメチ
ルジメトキシシラ／などの２官能性含珪素化合物を混合
して使用してもよい。

これらの架橋剤の使用量はポリジオーガノシロキサンに
対して好ましくは２〜５０重量％、さらに好ましくは４
〜３０重量％、更に好ましくは６〜２０重量％である。

架橋剤の量が２重量％より小さいときは系が不安定であ
り、本発明の効果も得られず５０重量％より犬にしでも
それ以上の付加効果をあげることは出来ない。

本発明で使用する溶剤はポリウレタンを溶解する環状エ
ーテル類やジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシドのような有機極性溶媒であり
、医療器への応用の観点から、塗布膜からの溶剤の除去
（蒸発、水洗など）が容易であることが必要であり、沸
点が低いことが望ましく、沸点は１６０’Ｃ以下、更に
好甘しくは沸点１１０°Ｃ以下が望ましい。また水洗除
去の容易さから水溶性の溶媒であることが望ましい。

従って好まし７い環状エーテル類としてはテトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどが挙げられ、沸点の高いアニソ
ール、水に不溶性のエチルゴーチル、ブチルエーテルな
どは不適当である。

本発明においては溶剤は単独であるいは混合して使用す
ることができる。優れた抗血栓性を与え、かつ塗布や脱
溶剤が容易な点でテトラヒドロシラ／とジオキサンの混
合物を使用することが最も好ましい。ジオキサン／テト
ラヒドロフランの重量比は１以下が好ましく、より好壕
しくに１／１〜１／４、さらに好ましくは１／１５〜１
／３０である。１より大きいとポリウレタンの溶解性が
わずかであるが低下し、エマルジョンの安定性が悪くな
り、１／４より小さいとテトラヒドロフラン（低沸点）
の蒸発速度のコントロールがむつかしく、好ま（〜い表
面をうる条件設定かむつかしくな、る。

ジオキサン／テトラヒドロフラン混合比がこの範囲にあ
るときに抗血栓性がすぐれているのは、この範囲の溶媒
の、蒸発速度と表面形成が微妙に影響しているためと思
われる。

またエーテル類に、本発明を実施するに際し程度の大き
い影響を及ぼさない範囲で少量の他の溶剤、例えばアル
コールやアセトン、ジメチルホルムアミドなどが含まれ
ることは差しつかえない。

本発明でのべている抗血栓エマルションを本発明者らが
すでに特願昭５７−４１８６５で提案した方法で製造し
た場合の、製造後のエマルジョン全体の安定性、ポ１汚
−ガノシロキサンの形状安定性、エマルジョン系の海相
の安定性等をより詳細に調べた結果、巨視的には判別で
きなくても微海相に不均一に高粘度の部位が局所的に現
われたりすることがあり、−見して全く変化していなく
ても、これを医療器の血液接触面に塗布すると、その部
分の溶媒蒸発面に微妙なフローマークを生じることがあ
り、この場合、このフローマークのところが血栓生成の
トリガー（引金）となるおそれのあることがわかった。

血液接触面の抗血栓性は、できるだけこの、表面のミク
ロな不均一性、フローマークなどのないことがよく、本
発明者らは、合成反応時の条件が極めて微妙にこの安定
性に関連していることを突とめ、この反応条件を種種検
討し、改良を加えて、本発明に到達したものである。

本発明の第一の特徴はエマルジョ／生成過程において相
当量の溶媒を含んでミクロに相分離したポ露−ガノシロ
キサ／粒子の架橋反応を行わせることにあるが上述した
欠点を′完全に除き経時的に微視的な観点よりみた安定
なエマルジョンとするだめには、本発明に用いるポリジ
オ−がノシロキサンと既述の含珪素架橋剤の一部を予め
反応させ、プレカーサー（前駆体）とすることが極めて
重要であることを発見した。

すなわち、末端活性基（たとえば水酸基又はアセテート
基）を有するポリジメチルシロキサンと所定量の含珪素
架橋剤とを予め反応させて当該エマルション調製に用い
るシリコーン前駆体を一定反応条件でまず調製しておき
（以後シリコーン前駆体と称する）、このシリコーン前
駆体をポリウレタンを含む溶液に加えて、更に一定の水
分の存在下に反応させてエマルジョンをつくることが必
要である。

すなわち （Ｉ）、末端活性基のポリジメチルシロキサンと含珪素
架橋剤を一定の水分の存在で反応させる第１の反応段階
、（シリコーン前駆体の調製）（ｎ）、前記調製したシ
リコ−／前駆体を所定量の水分を含有するポリウレタン
溶液に加えて、シリコーン前駆体を系内においてミクロ
に相分離させエマルジョンの原形をつくる段階、（ｉｌ
ｌ）、（ｎ）において生成したエマルジョン系（不安定
）を系内の水分の作用で架橋反応させる段階を経て調製
することが得られるエマルジョンの安定性に不可欠であ
ることを見い出しだのである。

以下に更に詳しく説明する。

まず第１段階のシリコーン前駆体の調製について述る。

ポリジオ−がノシロキザ／は既に述べた活性末端基（た
とえば水酸基、アセテート基など）を有することが必要
である。

末端水酸基のポリジメチルシロキサンとメチルトリアセ
トキシシラ／から作った末端アセテート基のポリジメチ
ルシロキサンを例に説明する。

ＣＨ３ （置換反応）Ｃ１（３ ■ ＋ＣＨ３−８＋（ＯＨ）２（ＯＣＯＣＨ３）ＣＩ］３ 嘔 ＯＣＨ３ Ｉ４３ ５ｉ−ｏ−ｃｏｃｌ（３＋　２ｃｒ−ｉ３Ｃｏｏｎ房 Ｃ０ＣＨ。

この様な活性末端基を有する。ｆ？　＋）ジオ−がノシ
ロキサンと既述の含珪素架橋剤とを、所望なら溶媒の存
在下に、反応させるが、この反応は水の存在下で起こり
、反応の進行の程度も水の存在量に依存するので、系内
の水の量が重要である。水の存在下でアセテート基は容
易に酢酸を放出して水＼ 酸！となり（Ｓ　Ｉ−ＯＣＯＣＨ３＋Ｈ２０→Σ５ｉ−
ＯＨ／　／ ＋　ＣＨ３ＣＯ０Ｈ）、生成した珪素水酸基（Ｓｉ−Ｏ
Ｈ）はお互に脱水反応によりＳ　ｉ　−０−Ｓ　ｉ結合
を形成しっぺ反応が進むと共に、ポリジメチルシロキサ
ンの末端アセテート基は３〜４官能性の含珪素架橋剤と
の縮合反応によって該活性末端の周囲に架橋を伴った５
ｉ−０−８ｉ構造を持つ縮合物ができる（下の図はメチ
ルトリアセトキシシラ／を架橋剤とした場合を示す）。

ｌｌ ＯＯＨ０−ＣＯＣＨ３ ０ＣＨ３ （末端に生成する縮合物のモデル） この末端縮合物の構造は反応時の水分量によっで異なる
が、実験の結果、この反応に必要な水分の量は用いた含
珪素架橋剤１モルにつき００Ｉモルないし６０モル、好
ましくは０．０２モルないし３．０モル、更に好ましく
は０．０３モルないし１０モルの開にあることがよいこ
とがわかった。

水の量がこの範囲をはずれると前述のエマルジョンの安
定性は得られない。このシリコ−／前駆体の調製反応は
溶媒の存在下に行うのがよく溶媒としては既述のものが
用いられる。

第■段階の反応はポリウレタンを前述の溶媒に溶′かし
だ溶液中に上記方法で調製したシリコーン前駆体を加え
て反応させるが、第■段階の反応における水の量も又極
めて重要である。この第■段階の反応ではポリウレタン
の濃度を通常７．０重量％ないし３０重量％とじ、これ
に前述のシリコーン前駆体を加えるのであるがポリウレ
タン溶液の水の含量を１０　ｐｐｍないし５００　ｐｐ
ｍの間に設定することが必要である。好ましい水分量は
５０ｐｐｍ〜４００　ｌｌｌＰｍ　、更に好ましくは７
０　ｐｐｍ〜３５０１）Ｉ）ｍである。ポリウレタン溶
液の水分がこの範囲より少ないと得られる系の粘度が急
に高くなシ、実用に供し得ない。又この範囲より水の量
が多いとケゞル化物質を反応系に生じ、このケゝル物質
が系から分離することがあり好ましくない。

この反応段階での水分を上記範囲内に規定すると得られ
るエマルジョ／は好適な粘度を有し、経時的に極めて安
定したものとなる。本段階のシリコ−ン前駆体の加え方
は種々の方法があるが窒素気流中攪拌下に滴下するのが
最もよい。

第■段階のエマルジョン生成反応は１０〜１０００Ｃの
範囲内で行うのがよく、更に好ましくは２０〜５０℃で
行うのがよい。温度が余力低いと架橋反応の進みがおそ
く、反応に不必要に時間を要して好ましくなく、余り温
度が高いと溶媒が還流して好ましくない。

反応時間は１時間ないし２週間の間で行われる。

更に好ましくは４時間以上１０日以内である。

上記第■段階、第■段階において、操作は攪拌下に行う
が通常の攪拌器を用いてもよいし、又所望によっては高
剪断力のホモシナイブ−を用いてもよい。この第■、第
■段階における反応において、水の存在は極めて重要で
あって、水が存在すれば特公昭４９−２９３５０に示さ
れている様な珪素−窒素結合を持ったボリウレタ／−ポ
リジアルキルシロキサ／のブロック共重合体を生成せず
、全く別の反応が生じることに注意しなければならない
。

本発明においては、ポリジオーガノシロキサン分散粒子
は多量の溶媒をその内部に含蓄しており、そのためにボ
リオーガメシロキサン分子は溶媒和されて拡がっている
。この様な分散粒子の表面から架橋剤と水との反応が関
与して架橋反応が起こり、この粒子表面の架橋の際にポ
リウレタン分子を粒子表面に交絡して相互浸入網目を生
じ、これによシエマルジョンを安定化させると同時に抗
血栓性を著しく改善させる効果が得られるものと思われ
る。

このような条件下で重合体組成物エマルジョンの調製を
攪拌下に行うとこれまでの常識に反して、重合体組成物
は極めて安定なエマルジョンを形成し、しかも経時的に
微視的な観点からみても安定で長時間にわたってその性
状を変化しない。

安定なエマルジョンが得られる条件は本発明者らが詳細
な組織的研究を行って見出したものであり、まず第１段
階の反応で架橋剤が少量の水の存在で縮合してオリゴマ
ーとなり又この縮合オリゴマーが、反応に用いたポリジ
オーガノシロキサンの両末端に化学的に結合し、七ツマ
一単位の分子量の低い架橋剤が実質的に少なくなり、こ
れは反応生成系の溝相にとけ込む架橋剤の量が少なくな
ることを意味し、溝相（ポリウレタン連続相）における
局部的架橋が減少して、溝相におけるダル化、不均質化
が抑制されるのではないかと考えられる。更にミクロに
相分離して微細粒子となって分散した分散相の粒子表面
が適当に架橋し、ネットワーク架橋によって粒子の球表
面が安定化するとともに、架橋反応によって副生じた親
水性基（水酸基：架橋剤の加水分解によって生じる）が
界面活性剤的に働き、安定な微細粒子表面を形成すると
ともに海成分との親和性を増して安定化し、これに加え
て上述した粒子表面での架橋の際にポリウレタン分子を
ネットワークに交絡して相互浸入網目を生成し、これが
本発明のエマルジョンの驚異的な安定性と卓抜した抗血
栓性のもとであろうと考えられる。

本発明の架橋により安定化されたエマルジョ／組成物か
ら得られた表面は理由は不明であるが、単なる混合物を
塗布して得られる表面と較べて美事な光沢にとみ、極め
て高度の抗血栓性を有１〜、これを利用した血液接触器
具は人工心臓、血管内留置カテーテノへカニユーレ、血
管バイパスチューブ、体外血液循環回路、血液バッグ等
に極めて有効である。

本発明の方法でポリジオ−がノシロキサンとポリウレタ
ンの混合物系の組成物より皮膜を形成させ、この表面を
血液接触部とする血液接触医療器は抗血栓が優れている
ばかりでなく、該皮膜は強靭であると共に優れた弾性的
性質を有しているので、人工心臓や大動脈内バルーンボ
／プのように絶えず拍動するような血液接触部を形成す
るのに適している。

以下実施例により本発明を具体的に説明する０以下に示
す実施例は説明のだめのものであって決して本発明の特
許請求の範囲を限定するものではない。

参考例１，２ ポリプロぎレンゲリコール（平均分子量１，２００）ト
メチレンビス（４−フェニルイソシアネート）を用いて
公知の方法で調製したポリエーテル系ボリウレタ／９１
重量部と末端水酸基を有するポリジメチルシロキサン（
分子量４５，０００　）　９重量部を水分８ｐｐｍ以下
に捷で脱水したジオキサン／テトラヒドロフラン混合溶
剤（重量混合比１／２）に３５°Ｃで、攪拌下に溶解混
合し、粘稠な溶液（重合体濃度１３重量％）を調製した
（溶液１・）。この溶液は最終的に９．５　ｐｐｍの水
分を含有していた。溶液１を２等分し、一方の溶液に、
該ポリジメチルシロキサンに対して６６８重量％のメチ
ルトリアセトキシシランを加え、攪拌下に３５°Ｃで１
２時間反応させた（溶液２）。

溶液１及び溶液２は調製直後不透明な粘稠な液体で、溶
液を光学顕微鏡で観察すると平均１０μの粒子（ポリジ
メチルシロキサンが主成分）が分散したエマルジョン状
であった。

攪拌をやめ、溶液２を室温で放置すると時間とともに急
速に粒子が成長し、３日後粒子の平均径が５０μをこえ
更に成長する傾向がみられ、更に長時間の放置で全体的
に透明化した。

溶液１は２日後２層に分離し、上層はポリジメチルシロ
キサン溶液層であった。溶液２は溶液１より多少安定で
あったが、６日、後には溶液１と同様に２層に分離しエ
マルジョンは完全に破壊され相分離したウレタン溶液相
とポリジメチルシロキサン溶液相の２層は共に透明とな
った。

実施例１ 重合体組成は参考例１と全く同様であるが、本例では反
応系の水分の調整を行い、更に反応を本文で述べたよう
に３段階とした。第一段階のシリコーン前駆体の調製で
は末端水酸基のポリジメチルシロキサ７９重量部とメチ
ルトリアセトキシシラン０６１重量部を加え、これを０
００４重量部の水の存在下に（ジオキザ／／テトラヒド
ロフラフー１／２中）４時間還流反応させてシリコーン
前駆体とした。シリコーン前駆体の濃度は１６％である
。別に参考例１，２で用いたポリウレタンの１４％溶液
（テトラヒドロフラン／ジオキサン＝２／１．）を水分
１４５　ｐｐｍに調節し、これに前記調製したシリコー
ン前駆体を攪拌下に適下し、４０°Ｃで攪拌混合し、更
に４０°Ｃで攪拌下６２時間反応させた。この反応組成
物は参考例１の反応直後の溶液２と外観上類似し、ポリ
ジメチルシロキサンの粒子は平均径６μであった。この
エマルションは極めて安定であり、不攪拌下に６ケ月間
後も安定なエマルジョン状態を保持し、顕微鏡下に観察
しても微視的に長期間安定で分散したポリジメチルシロ
キサン粒子の径も均一で平均６μを保持していた。

又、調製直後のエマルジョン組成物を長さ６ｃＩｒＬの
キャピラリーに封じ、遠心分離（１０，００ＯＲＰ　Ｍ
で３０分間）に掛は安定性を調べた。エマルジョンは安
定で、ポリジメチルシロキサン粒子は凝集したが該粒子
の合体による粒径の肥大化は見られなかった。

一方、比較のため参考例１，２のエマルジョンも遠心分
離（１０，０００１１，１）Ｍで１０分間）に掛けたが
、いずれも分散粒子は会合して沈でんし透明溶液層との
二層に分離した。

実施例２ 末端アセテート基を有するポリジメチルシロキサン（分
子量３６．０００　）　２６重量部、テトラメトキシシ
ラン２重量部、水０．０３重量部をジオキサン／テトラ
ヒドロフラン混合溶媒（２／１　）中で７０°Ｃで６時
間反応しシリコーン前駆体（濃度９％）をつくった。別
にポリエチレングリコール（平均分子量５００）とトリ
レンジイソシアネートを用いて調製したポリウレタン７
４重量部を充分に脱水しだジオキサン／テトラヒドロフ
ラン（重量比１／３）に室温で、攪拌下に溶解させ、重
合体濃度９．０重量％の粘稠な溶液を調製しこれに水を
加えて水分１２．ＯＰＩ）ｍになるようにしだ。

この溶液に窒素気流中で、先に調製したシリコーン前駆
体を３０分にわたって滴下し、３６°Ｃで８０時間攪拌
した。

本重合体組成物はやや不透明なエマルジョンを形成し、
ポリジメチルシロキサンを主成分とする粒子（平均径３
，５μ）が分散していた。このエマルジョ／は極めて安
定であって６ケ月後も顕微鏡下で微視的に観、察しても
全く変化しなかった。

又、このエマルションの安定性を実施例１のエマルジョ
ンと同じ条件で遠心分離に掛けたが、粒子の合体はなく
安定であった。

参考例３ 分子量６０，０００のポリジメチルシロキサン１重量部
と分子量８６，０００のポリエーテル系ポリウレタン９
重量部をテトラヒドロフラン−ジオキサ／混合物（重量
比−２／１）に攪拌下に溶解した。ポリマー濃度が３重
量％までは系はやや不透明ではあるがほとんど均一とい
えた。系中の水分は６２０１）ｐｍであった０ポリマー
濃度が４重量％をこえるとポリジメチルシロキサ／が分
離して微細な粒子となって分散した。攪拌下ではこの粒
子の平均径は５６μであった。この系は不安定で攪拌を
中止すると分散したポリジメチルシロキサン粒子は会合
し７て大きくなり、分散粒子の大きさが不均一になった
。更にケゝル状物質が生成し、全体的に不均一となった
。更に一週間放置するとポリジメチルシロキサン溶液層
は上に集って３日後には二層に分離した。

実施例３ 分子量６０，０００の両末端水酸基のポリジメチルシロ
キサン２重量部、メチルトリアセトキシシラン０．２重
量部、ジオキサン４重量部を無水状態で混合し、これを
１１０°Ｃ１還流下に６時間反応させた後、７０℃に降
温して、０００１重量部の水を含有するテトラヒドロン
ラン６重量部を加え、更に７０℃で８時間反応させてシ
リコーン前駆体を調製した。

参考例２で用いたポリエーテルポリウレタン９重量部を
テトラヒドロンラン／ジオキサン（重量比２／１）８３
重量部に溶解するが、溶解前に溶媒の水分を調整し混合
系の水分を１２０　ｐｐｒｎとした。これに、先に調製
したシリコーン前駆体を３８°Ｃで窒素気流中に１５分
にわたって滴下した。

ポリジメチルシロキサンは平均径４５μの微細な粒子状
のものとなって分散していた。この溶液を更に３５℃で
２４時間攪拌を続けた。２４時間後溶液の水分を調べる
と６０　ｐｐｍに減少していた。

これはメチルトリアセトキシシランが反応して架橋剤と
して働いたことを示している。

このようにして得られた重合体エマルジョン組成物は極
めて安定で平均粒径は４５μであった。

この組成物１ｄ５ケ月の長期にわたって放置しても全く
変化なく微視的にみて安定なエマルジョンをなしていた
。又１．０００Ｇの遠心力を加えてもエマルジョンはく
ずれず粒子の会合もみられなかっだ０ 参考例４ 実施例３においてポリウレタン溶液の水分を８ｐｐｌｎ
に調整し全く同じ実験を行った。この例では生成した系
の粘度が極端に高くなり８６００ｃｐｓにまで上昇し父
系の安定性は悪く１ケ月の放置で系の不均一が観察され
た。

参考例５ 実施例３においてポリウレタン溶液の水分を６０００１
１１１）ｍにして、他は実施例３と全く同じにして実験
を行った。この場合生成した重合物エマルジョン組成物
は時間とともに細かいｒル状物質を生じはじめ１ケ月後
とのｒル状物質は系の上部に浮遊した。

実施例４ 市販のポリウレタン（ニステン５７１４；グツドリンチ
社製）１３重量部をテトラヒドロンラン／ジオキサン（
１／１．）にとかし１６重量％の溶液とし水分をｉ　ｓ
　ｏ　ｐｐｍに調節した。

一方、両末端アセテート基の分子量約６５，０００のジ
メチルシロキサン３重量部、水０．００２５重量部を濃
度が１０重量％になるように上記の溶媒に溶解し、これ
に０４重量部のメチルトリアセトキシシランを加え均一
な溶液とした０ この溶液を７０００で１０時間反応させてシリコーン前
駆体とした。このシリコーン前駆体を、先に調製したポ
リウレタン溶液に加え、攪拌下に２４時間、４６°で反
応させ、これにジオキサン／テトラヒドロフラン（１，
／１）を更に追加して重合体濃度が１２重量％となるよ
うにし更に５時間３５°で攪拌した。

このようにして生成したエマルジョ／は極めて安定でエ
マルジョン粒子の平均径は２４μであった。

これらは６ケ月を経ても安定で全く変化しなかった。

これに反し、ポリウレタンの溶液の水分を１０ｐｐｍ未
満にまで脱水すると生成エマルジョンの粘度は異常に上
昇し、１０，０００　ｃｐｓをこえ、しかも不均質な物
質を生じ実用上問題があった。又ポリウレタン溶液の水
分を５００　ｐｐｍ以上にすると経時的にエマルジョン
粒子の不均一な会合による径の増大をみ粒子径は不均一
（２０〜３００μ）になった。

参考例６ 数平均分子ｆｄ１３８０のポリテトラメチレングリコー
ル１３６部と４，４′−ジフェニルメタンジインシアネ
ート５０部を窒素気流下７０°Ｃで３０分間攪拌しなが
ら反応させて末端インシアネートプレポリマーを合成し
た後、ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略記）７０
０部を加えてプレポリマーを溶解した。この溶液を８℃
に冷却し、■。

２−プロピレンジアミン７０部をＤＭＦ６０．部に溶解
した溶液を１時間かけて滴量し、滴下終了後、室温で３
０分間攪拌し、次いでジプチルアミン１．３部をｌ）Ｍ
Ｐ５．０部に溶解した溶液を加え、３０分間攪拌し、さ
らに無水酢酸１０部をＤ　Ｍ　１”５．０部に溶解した
溶液を加え、３０分間攪拌して反応を停止した。重合体
濃度２０％のセグメント化ポリウレタンウレアの粘稠な
溶液を得た。このポリマー溶液１００部に、末端アセト
キシ基（有する１　２５００センチトークスのポリジメ
チルシロキサン４．０部をテトラハイドロフランの３０
ｍ１に溶解したものを加え、よく攪拌した。

攪拌直属はエマルジョンを形成したようになっているが
、時間とともにポリジメチルシロキサンの粒子形は大き
くなり一日放置すると系全体が２層に分離して、上層が
ポリジメチルシロキサンの、下層がポリウレタンの溶液
となる。

この２層に分れだものを再び攪拌して一見エマルジョ／
の状態とし、これを直ちにガラス板上に流して、ゆるや
かな窒素気流下７０°Ｃで４時間ＤＭＦを蒸発させた。

更に４０°Ｃで真空下１０時間乾燥して、厚さ１００μ
フイルムを得た。このフィルムを顕微鏡にて観察したと
ころ、シリコーンポリマーがセグメント化ポリエーテル
ウレタンウレア中に、実質上１５〜２０μの平均粒径範
囲に分散していることがわかった。

実施例５ 参考例］、　、　２　、３　、４　、５　、６と実施例
１，２゜３．４の各溶液をガラス板上に流延して厚さ１
００μのフィルムをつくった。参考例のものは流延前に
攪拌して充分混合し、つづいて脱泡して試料溶液とした
このフィルムを用いて抗血栓性の比較を行った。溶液−
いずれも調製後１週間のものを使用した。

〔抗血栓性の測定法〕

（１）今井庸二らの動力学的方法（Ｊ　、　Ｂｉｏｍｅ
ｄ　。

Ｍａ　ｔｅｒ　、Ｒｅｓ　、　、第６巻、１６５頁（１
９７２年）〕に従って凝血率を測定する。

３ｃＩｒＬ平方の厚さ１００μのフィルムをすり合せ蓋
付ガラス製時計皿の凹面に密着させ、この上に３７°Ｃ
の恒温条件下、犬のＡＣＤ血０．２５ｄをおき、０．１
　Ｍ塩化カルシウム水溶液０．０２５ｍ１を加えて凝血
反応を開始させ１２分経過後水を加えて反応を中止させ
て生じだ血餅をホルマリンで固定し、−昼夜室温で風乾
後秤量する。

同様の操作をガラス製時計皿のみの場合について行い、
この時生じだ血餅量を１００として、これに対する相対
重量を以って抗血栓性の尺度（凝血率）とする。

（２）今井加二らの細胞培養テストにおける細胞初期付
着率測定法〔人工臓器、第９巻、２６０頁（１９８０年
）〕に従って細胞初期付着率を測定する。

Ｌａｂ　−Ｔｅｋの細胞培養チェンバー／スライド（８
チエンバー）に９Ｘ９（１’１７１の厚さ１００μのフ
ィルム試料を入れ、殺菌灯で３時間はど照射後、２０％
の仔牛血清を含む細胞浮遊液（ヒト歯肉癌由来〕株化細
胞Ｃａ、　９．２２　）０．３ｍ６を加え、３７８Ｃの
炭酸ガス培養器中で１６〜１８時間培養した。培養後、
リン酸緩衝液で軽く２回洗浄した後、０．５％クリスタ
ルバイオレツ）（ＣＶ）で３分間染色し、７分間水洗し
た。

１％のドデシル硫酸ナトリウムを３．５　ｍｌ含むビン
の中に染色したシートを入れ、ＣＶを抽出した。分光光
度計により、５９８１１ｍにおける吸光度を測定し、Ｃ
Ｖの濃度を定量した。ＣＶの濃度と細胞数とは比例する
ことがわかっているので（Ｉｍａｉ、Ｙ、ｏｔ　ａｌ、
　’Ｉ”ｒａｎｏ−Ａｊｎｏｒ、　５ｏｏ−７Ｈ−ｔｉ
ｆ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｏｒｇａｎｓ、　２５　（１９
７９）：］Ｃ■の製置から次式により初期イ」着率をめ
た。

　００ なお、対照用試料としては細胞培養用プラスチックシー
ト（和光紬薬）を用いた。

抗血栓性は初期付着率が小さい程優れている。

（３）クーホワイト法に従い、凝固時間を測定する。参
考例及び実施例で調製した各溶液ｌ　ｍｌを直径１２朋
、長さ１０ｃ＋＋＋のすり合せ試験管に秤取し、ロータ
リーエバポレターに接続して減圧回転下、その内壁に均
一にコーティングしたも保ちながら５分間経過後から３
０秒経過毎にとのの試験管を４５度傾斜させて凝固状況
を観察し、内の血液が全く流動しなくなる経過時間をも
って凝固時間とする。

以上の結果を第１表に示す。

実施例６ 実施例２、実施例３と同じであるが用いた溶媒ノナトラ
ヒドロンラン／ジオキサンの比を変えて凝血率を測定し
た。その結果を第２表に示す。

第　２　表 実施例７ ザック型の人工心臓をジオクチルフタレート使用の軟質
のポリ塩化ビニルで作成した。この内面に実施例１，２
及び３，４．５で得た重合物エマルジョン組成物を塗布
し、山羊を用いた左心補助の実験を行ったところ、３ケ
月後該人工心臓の内部には血栓は全くみられなかった。

一方、参考例１，２．３おまひｂの不均一な物質を人工
心臓の内面に塗布した同様の実験では、人工心臓の内面
の一部に血栓の生成が観察された。

特許出願人　日本ゼオン株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　水との反応により活性化する基隼奨≠＝≠含珪
   素架橋剤と、前記活性化さ れた該架橋剤と反応する活性基を末端に有するポリジオ
   ーガノシロキサンとを縮合させるシリコーン前駆体を形
   成する段階、 （ＩＩ）　朝揃兼准藷ポリウレタンをヰ木≠＃欺環状エ
   ーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド
   、ジメチルスルホキシドから成る群から選択される少な
   くとも一種の溶媒に溶解しタン溶液中に溶媒を含有する
   微細粒子として分散させる段階、 （ト）　上記混合物を反応させて、エマルジョンの形成
   過程において該微細粒子の架橋を進行させる段階を経る
   ことを特徴とする経時的に安定な抗血栓性皮膜形成エマ
   ルゾヨ／の製造方法。