JPS60248697A - Ｎ−アシル化１−アルキルアミノ−１−デオキシ−ケト−ス誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なＮ−アシル化された１−アルキルアミノ
−１−デオキシ−ケトース誘導体１その製造方法箋及び
薬剤としてのその使用に関する。

この新規な化合物は式Ｉａ−ＩＣＫ対応し、一括して下
に式ｌとして表わす。

ＯＨ，ＯＨ。

「 （Ｈ，ＯＨ ＯＨ，ＯＨ （Ｉｔ）） 式■における糖残基はＮ−置換された１−アミノ−１−
デオキシ−ケトー糖であシーこのケト基は炭素原子０−
２上に位置する。このケト官能基は通常ヒドロキシル基
を含み、環式へミーケタールを形成する。このヘミ−ケ
タールはその開鎖形と平衡状態に６るが、平衡は明らか
に環状の側にある。

ヘミ−ケタールが糖のａ−６上に位置するヒドロキシル
基と一緒になって形成される場合１式ｌａに示すように
含酸素６員環が生成する。ヘミ−ケタールが糖のｃ−５
上のヒドロキシル基と一緒になって形成される場合、式
ＩＣの含酸素５員環が生成する。糖の開鎖形は弐■ｂを
有する１式ｌａ及び式１ｃによる２つの環状の式は相互
に、且つ弐Ｉｂによる開鎖形と平衡状態にあるため〜新
規な化合物はほぼ式１　ａ　、　ｌ　ｃにょシ同定され
る。

これらの式において： Ｒ１は水素或いは各々の場合に炭素原子５０個までを有
する随時置換されていてもよい直鎖状もしくは分校鎖状
のアルキルまたは−もしくは多不飽和アルケニル基を表
わし、 ＸはＯＨハ○、ＳまたはＮＲを表わし−ここにＲは水素
または炭素原子２０個までを有するアルキル基を表わし
、そして Ｒ２は水素或いは炭素原子６０個までを有する随時置換
されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の飽和または−
もしくは多不飽和炭化水素基を表わす。

Ｒ１は炭素原子１〜２１個、好ましくは炭素原子７〜２
１個を有するアルキル基を表わすことが好ましい、ここ
に挙げ得るこれらの基Ｒ１の例には次のものがある：メ
チル１エチルＳｆロビル１ブチル−ペンチル−ヘキシル
、ヘゲチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル１テトラデシル１ペンタデシル、
ヘキサデジル、ヘノタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、ジデシル、メチルデシル、メチルオクタデシＡ−及
（ｇ　ｆ”　’／シルキサデシル。

適当なアルケニル基の例にはエチニル、プロペン−１−
イル、プロペン−２−イル、１−ブテニル１ブテン−１
−イル、ブテン−２−イル、１−ペンテニル、２−ペン
テニル、６−ペンテニル、４−ペンテニル〜１−へキセ
ニル、２−へキセニル１５−へキセニル、４−へキセニ
ル、５−へキセニル〜　１−デセニル、５−デセニル、
９−デセニル、８−へブタデセニル１１．６−ツタジェ
ニル、１．６−ペンタジェニル、１．４−ペンタジェニ
ル、２．４−ペンタジェニル、８．１１−ヘゲタデカン
ジェニル及び８，１１．１４−ヘゲタデカンジェニルが
ある。長鎖の不飽和基が一般に好ましく〜特に炭素原子
７〜２１個を有する一または二手飽和アルケニル基が好
ましい。

不飽和炭化水素基は純粋なシス−もしくはトランス−異
性体の状態か、または異性体混合物の状態であってもよ
い。

本発明によれば、アルキル及びアルケニル基Ｒ１は１個
もしくはそれ以上、好ましくは１個もしくは２個のメチ
レンまたはメチン基が酸素、硫黄及び／または窒素で置
換され得る基としても理解されよう、鎖中に窒素原子を
含む場合ｔこのＮは水素原子、Ｃ０〜Ｃ３ｆアルキル基
１好ましくは０１〜Ｃｔｏ−アルキル基、または炭素原
子２５個まで、好ましくは１〜１０個を有する−００−
アルキル基のいずれかヲ持ツ。

基Ｒ３がＯ，Ｓ及びＮまたは適当な原子基を含む場合の
例にはメトキシエチル、メトキシエトキシエチル〜エチ
ルチオドデシル及びＮ−メチル−アミノデシルがある。

基Ｒ１に対する適当で可能な置換基には次のものがある
ニアリール好ましくはフェニル；ノ１０グン好ましくは
フッ素、塩素及び臭素；アミノ１０、〜Ｃ０−アルキル
アミノ及びノー０１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ＯＨ，Ｏ
，〜Ｃ０−アルコキシ；Ｓ、Ｈ；Ｏ□〜Ｃ６−アルキル
−ｃｏｏ並びにＣ１〜０６−アルキル−○Ｏ−Ｎ　Ｈ。

Ｒ１が置換されている場合、このものは一般に１〜５個
、好ましくは１〜５個の置換基を持つ。

置換された基Ｒ１の例にはヒドロキシへブタデセニルｔ
アミノデシル、フルオロメチル、β−ヒドロキシトリデ
シル、メルカプトエチル、フェニルテトラデシル、フル
オロテトラデシル、フルオロヘキサデシル、フルオロオ
クタデシル、クロロドデシル、クロロペンタデシル、ク
ロロヘキサデシル、ブロモオクタデシル、アミノドデシ
ル、アミンヘキサデシル基エチルアミノ−ヘキサデシル
〜Ｎ、Ｎ−ジヘキシルアミノドデシル、ヒドロキシドデ
シル、ヒドロキシテトラデシル、ヒドロキシヘキサデシ
ル、ブトキシテトラデシル、ブトキシテトラデシル、ア
セチルオキシヘキサデシル−アセチルアミドテトラデシ
ル、ミリストイルオキシナト２デシル及びミリストイル
アミドヘキサデシルがある。

本発明によれば、炭化水素基Ｒ２はアルケニル１シクロ
アルキル、シクロアルケニルまたはアリール基であって
もよく、その際に咳基は一緒になって例えばアルキルシ
クロアルキル１アラルキルまたはアルキルアリールを生
じることもできる。

基Ｒ２は好ましくは炭素原子１〜２０個を有する１本発
明によれば、炭化水素基Ｒ２は５個まで、好ましくは１
個もしくは２個のメチレンまたはメチン基がＯｌＳ及び
／マタはＮＲで置換され、ここＫＲが水素または０１〜
Ｃ６−アルキル好ましくはＯ，−、，０，−アルキルを
表わすものの意味としても理解される。

Ｒ２がアルキル基またはアルケニル基を表わす例にはＲ
１に対して挙げたものがある。

挙げ得る基には殊に次のものがある：メチルーゾロビル
ｔヘキシル〜デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシルｔペンタデシル１ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシル、ノナデシル、トコシル１ミリ
シル１エチルへキシル１イソブチル、グロペニル、オク
テニル、ヘキサジェニル、トコセニル及ヒジメチルへキ
セニル。不飽和炭化水素基は純粋なシス−もしくはトラ
ンス−異性体の状態であるか１または異性体混合物の状
態であってもよい。

シクロアルキルＲ２の例にはシクロゾロビル、シクロブ
チル、シクロペンチル１シクロヘキシル１シクロヘプチ
ル及びシクロオクチルがある。炭素原子５．６及び７個
を有する環が好ましい。

シクロアルケニル基Ｒ２の例にはシクロペンテニル、シ
クロペンタジェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ
ジェニル及びシクロヘプテニルがある。

アリールＲ１は好ましくは炭素原子６．１０または１２
個を有する芳香族基を表わす、ここにフェニル〜ナフチ
ル及びジフェニル基を殊に挙げ得る。

基Ｒ２は−または多置換され、一般に一〜二、三１匹ま
たは三置換され１好ましくは−にまたは三置換され得る
。可能な置換基にはＲ１に対して挙げた置換基がある。

置換されたアルキル基Ｒ２の例にはメチルテトラデシル
、ヒドロキシトリデシル、ヒドロキシオクタデシル、ク
ロロトリデシル、アセチルオキシトリデシル、ミリスト
イルオキシトリデシルｔアミノトリデシル、アセチルア
ミドトリデシル及びメルカプトオクタデシルがある。

置換されたアルケニル基Ｒ２の例にはヒドロキシテトラ
デセニル〜アセトアミドオクタデセニル及びメトキシへ
ブタデセニルがおる。

挙げ得る置換されたシクロアルキル及びシクロアルケニ
ル基の例にはクロロシクロヘキシル、メトキシシクロヘ
プチル、ヒドロキシシクロへキセニル、アセトアミドシ
クロへキセニルがおる。

置換された芳香族基Ｒ２の例にはｐ−ニトロフェニル、
２．４−ジクロロフェニル、ｐ−メト・キシフェニル、
トリフルオロメチルフェニル及ヒシメチルアミノフェニ
ルがある。

更にＯＨ，またはＯＨ基が前述のように置換される基Ｒ
２の例には次のものがある：ω−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブ
チル）−アミノドデシル、ω−ピペリジニルテトラデシ
ル、ω−ブトキシオクタデシル及びω−モルホリノヘグ
タデシルウ 最後に、基がＲ２として生じる次の例を挙げ得る：２−
（シクロヘキシル）−エチル、ペンツル、フェネチル、
フェニルヘキシル、デカヒドロナフチルエチル及びブチ
ルデカヒドロナフチル。

式■におけるＸがＮ−アルキル基を表わす場合１該アル
キル基は好ましくは炭素原子１〜１０個を有する。

式■の化合物は数個のキラルな（ａｈｉｒａｌ）炭素原
子を含有し、且つ光学的に純粋なノアステレオマ−の状
態でおるか１またはノアステレオマ−混合物の状態でお
る。

かくて式１′で記述される糖誘導体の例にはプシコース
、フルクトース、ソルボースまたはタガトース■Ｎ−置
換され７’（ｉ−アミノ−１−デオキシ誘導体がある。

また本発明は式ｌによる化合物の製造方法に関するもの
でおる。このために、ヘキソース１例えばアロース、ア
ルドロース、グルコース、マンノース１、グロース、イ
ドース、ガラクトースまたはｉロー２か：Ｍｉ、雌藷能
、―ｎもキ桿ｉの黛能売、肯十は保護された１場合によ
っては活性化された誘導体の状態のいずれかで１遊離の
状態か、または適当な酸付加塩の状態のいずれかのアミ
ン化合物Ｒ１−ＮＨ２と反応させ−ここにＲ１は上記の
意味を有する。この工程で得られるグリコジルアミ／を
第二の工程において１適当な触媒を用いるか〜または用
いずにＮ−アルキル−１−アミノ−１−デオキシ−ケト
ースに転移させる。

次にこれらのアミノ含有ケト−糖類を第三の工程におい
て１場今によっては塩基を加えて随時活性化されていて
もよいカルボン酸誘導体１チオ炭酸誘導体、へログツギ
酸エステル誘導体またはインシアネート誘導体と反応さ
せる。また芳香族カルバメートを第一級または第二級ア
ミンと反応させることによシ尿素誘導体が得られる。適
当ならば、次に存在する保護基をかくて得られたカルビ
ン酸アミド、カルバメート、チオカルバメートまたは尿
素から脱離させ１この方法で本発明による式Ｉの化合物
を生成させ１必要に応じてこのものをクロマトグラフィ
ー１再結晶、抽出などによシ精製することができる。

本発明による方法の好適な具体例において、ブロックさ
れていない（ｕｎｂｌｏｃｋｅｄ）ヘキソースを最初の
工程段階において適当な溶媒中で、適当ならば触媒の存
在下にて０乃至８０℃間の温度でそれ自体公知の方法に
より１〜１０当量の本アミンＲ１−Ｎ　Ｈ，と反応させ
る。これによシ式■の本グリコジルアミンが通常高収率
で得られ、この生成物は非晶性もしくは結晶性の固体ま
たは種々のシロップ状のものである。

第二の工程段階において、式■のグリコジルアミンを適
当な溶媒中で１触媒を存在させずに長時間加熱するか〜
または有機もしくは無機酸の存在下のいずれかで弐■ のＮ−アルキル化された１−アミノ−１−デオキシ−ケ
トースに転位させる。このタイプの転位は古くから公知
であり、そして「アマトリ転位」（Ａｍａｄｏｒｌ　ｒ
ｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）なる名称で化学文献に記載
されている。

第三の工程段階において、式■のアミノケトースを式・
Ｉａ〜ＩＣの化合物に転化する。

式ＩにおけるＸがメチレン基を表わす場合、対応する弐
■のアミンを１〜ＩＱ当量の式Ｒ”−ＯＨ，−Ｃｏ−Ｙ
　のカルボン酸誘導体と反応させる。ここにＲ″は上記
の意味を有し１そしてＹはハロゲンまたはアミン化反応
では通常の脱離基を好ましくは活性エステル基　Ｒ２が
上記の意味を有する基Ｏ−Ｃ〇−Ｒ２またはＲ２が上記
の意味を有する基ｏ−ｃｏ−ｏ−Ｒ″を表わす１反応は
有機または水性有機溶媒中にて０乃至５０℃間の温度で
、適当ならば塩基の存在下で行う。

式■におけるＸが酸素原子を表わす場合、式■のアミン
を１〜５当量のハロゲノカルボン酸エステルＹ−００−
０−Ｒ２と反応させる。ここにＹはハロゲン好ましくは
塩素を表わし、そしてＲ２は上記の意味を有する１反応
は有機溶媒中にて−２０乃至５０℃間の温度で〜適当な
らば塩基の存在下で行う。

式■におけるＸがＮＨ基を表わす場合、弐■のアミンを
Ｒ″が上記の意味を有する１〜５当量のイソシアネー）
Ｒ”−Ｎｅｏと反応させる１反応は好ましくは有機溶媒
中で、適当ならば触媒の存在下で行い１その際に湿度は
−２０乃至５０℃間である。

式ＩにおけるＸがＮＨまたはＮ−アルキル基を表わす場
合１式■によるアミンを好適な芳香族ノ１０グノギ酸エ
ステルと反応させて得られるカルバメートをＲ２が上記
の意味を有する１〜１０当量の第一級アミンＲ２＋　Ｎ
　Ｈ，または第二級アミンＲ”−ＮＨ−アルキルと反応
させることもできる。

反応は好ましくは有機溶媒中にて２０〜８０℃で行う。

式■におけるＸが硫黄原子を表わす場合１式■のアミン
をチオ炭酸クロリドＳ−エステルＨ２−ｓ−ｃｏ−ｙ　
と反応させる。ここにＹはノ・ログン好ましくは塩素を
表わし、そしてＲ２は上記の意味を有する。この反応は
有機溶媒中で、適当ならは適当な触媒及び／または塩基
の存在下で行い１その際に反応温度は０乃至７０℃間で
ある。

Ｘが上記の意味を有する式■の化合物を生じさせるため
に記載したすべての場合において、反応生成物を常法に
よ多処理する。

かくして、本発明による式ＩＯ化合物の製造における最
初の工程段階は、アノマー性（ａｎｏｍｅｒｉｃ）炭素
原子がブロックされていない糖を−アノマー性炭素原子
においてＲ１−Ｎ　Ｈ２タイプのアミンと反応させｔ水
を脱離させて本グリコジルアミンを生成させることであ
る。

室温で液体であるアミンＲ１−ＮＨ，は直接、即ち溶媒
を使用せずに糖と反応させることができる。

この反応は０乃至１００℃間１好ましくは２５乃至７０
℃間の温度で行う、適当な触媒には鉱酸、例えば塩酸、
硫酸もしくは硝酸、または短鎖カルデン酸、例えば酢酸
もしくはゾロピオン酸があり、α００１〜α５当量の量
で用いられる。

すべての場合において、そしてまた好ましくは室温で固
体であるアミンＲ１−ＮＨ，の場合において、グリコジ
ルアミンの調製を溶媒の存在下で行うことができる１次
に反応は好ましくは反応条件下で不活性であり、且つ好
ましくは反応体または反応生成物の少なくともいずれか
が溶解する希釈剤の存在下で行う。

可能な希釈剤にはアルコール例えばメタノール、エタノ
ール、プロパン−１−オール及ヒプロパンー２−オール
、エーテル例えばテトラヒドロフラン及びジオキサン１
並びにまたジメチルホルムアミドがアシ、アルコールを
使用する場合以外は水の添加も好ましい、更に、短鎖ア
ミンＲ１−、ＮＨ。

の場合、水内体も溶媒として好適である。またアルカノ
ールを水との混合物として用いることも有利であり得る
。

グリコジルアミンの調製に溶媒を用いる場合１反応温度
は−１０乃至１２０℃間、好ましくは５０乃至７０℃間
でおる。

本希釈剤は必要に応じて反応前か、または反応中のいず
れかに加えることができる。長鎖アミンＲ１−Ｎ　Ｈ，
の場合、反応前に加えることが好ましい。

上記によシ調製されるグリコジルアミンは直接か、また
は冷却後のいずれかで晶出し、そして適当ならば冷却し
ながら適当な補助溶媒１好ましくは低極性の補助溶媒、
例えばアセトン１ジエチルエーテル、シクロヘキサン１
酢酸エチルまたは石油エーテルを加えることによシ沈殿
させるか−ｈまたは結晶化させることができｔ、その際
に存在する過剰のアミンＲ１、Ｎ　Ｈ，をそれ自体公知
の方法で１生成物を洗浄するか−または再結晶すること
により除去することができる。

第二の工程段階は式■のＮ−置換されたグリコジルアミ
ンを弐■のＮ−置換され７’ＣＩ−アミノ−１−デオキ
シ−２−ケトースに転位させることからなる。この反応
は溶媒を用いるか、または用いずに行うことができる。

溶媒を使用しない場合〜反応は５０乃至１５０℃間、好
ましくは１００〜１２０℃でおるが、少なくとも用いる
グリコジルアミンの融点以上の昇温下で行う、所望の弐
■の転位生成物の収率は鉱酸または有機酸例えば酢酸も
しくはシュウ酸を加えることによシ増大させることがで
きる。酸の量は式■のグリコジルアミンを基準としてα
０００１〜５．０モル当量、好ましくはα１〜１．０モ
ル当量の範囲で変化する。

しかしながら、有機性の、好ましくは無水溶媒中で転位
を行うことが一般的に好ましい、適当な溶媒の例にはメ
タノール、エタノール、ゾロパノール、インゾロパノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメチルホル
ムアミドがある。この方法において１鉱酸または上記の
有機酸によシ転位を触媒させることも有利である。

式■のアルドジルアミン１モル当り約（ＬＯ２〜α５モ
ルの酸を加え、そしてこの混合物をある時間１好ましく
は１０〜１００分間加熱する１反応温度は４０〜１５０
℃１好ましくは６０乃至９０℃間の範囲で変化する。

また有機溶媒中にて活性メチレン基を有する化合物によ
シ転位を触媒することができる。

適当なこのタイプの化合物の例にはマロン酸エチル、２
．４−ペンタンジオン、フェニルアセトン、ジフェニル
メタンまたはマロン酸がある。

更に上記の工程段階１及び２を一緒にすること〜即ち式
■のアルドジルアミンの調製及びこのものの式１［１の
置換され７’ＣＩ−アミノ−１−デオキシ−２−ケトー
スへの転位を１つの反応段階にするととが可能であり、
且つある場合には好適でもある。

この工程法において、アルドース及びアミンＲ１−Ｎ　
Ｈ，を鉱酸または上記の有機酸による触媒下で、上記溶
媒の１つを用いるかＳまたは用いずに直接反応させる。

この方法は文献に記載されている［ＨＯＤＧＥｉ、Ａｄ
ｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　０ａｒｂｏ−ｈ７ｄｒａｔ６　０
ｈｅｍｉ８ｔｒ７．１０　（１９５５）１０９〕。

殆んどの場合、式■の物質の弐■の物質への転位には多
かれ少なかれ糖成分の分解が伴ない〜加熱時間が長ずざ
るか１または温度もしくは酸濃度が高すぎる場合にこの
転位は増大し、そして反応パッチの色調が濃くなること
で明瞭になる。

従って弐■のＮ−置換された１−アミノ−１−デオキシ
−ケトースの合成に続いて、すべての場合に反応バッチ
を精製すべきである。従って式■の化合物を結晶化、抽
出、クロマトグラフイーなどの如き通常の精製工程によ
りバッチから単離する。

本発明による式■の化合物の製造における第三の工程段
階は、式■のＮ−置換された１−アミノ−１−デオキシ
−２−ケトースをアミノ官能基上でＲ２及びＹが上記の
意味を有するカルボン酸誘導体Ｒ”−ＯＫ、−Ｃｏ−Ｙ
とか、Ｒ２及びＹが上記の意味を有するハロｒノ炭酸エ
ステルＹ−Ｃｏ−α−Ｒ２とか〜Ｒ１が上記の意味を有
するイソシアネートＲ２−Ｎｅｏとか、Ｒ２及びＹが上
記の意味を有するチオ炭酸エステルＳ−クロリドＲ２−
、−８−○Ｏ−Ｙ　とか、または順次好ましくはＹ及び
芳香族基がＲ２の場合に上に記載した意味を有する芳香
族ハロｒノ炭酸エステルＹ−〇〇−〇−Ａｒと選択的に
反応させてカルバメートを生成させミ続いて第一級また
は第二級アミンＲ”　−Ｎ　Ｈ。

またはＲ”−Ｎｕ−アルキルを用いてアミン分解して尿
素誘導体を生成させることである。

これらのカルボン酸または炭酸誘導体は好ましくは反応
体が完全にか、または部分的ＫＯみ溶解する希釈剤の存
在下で１−アミノ−１−デオキシ−ケトース誘導体と反
応させる。

可能な希釈剤には有機または無機溶媒、好ましくは反応
条件下で副反応を最大限減少させるか１または防止する
ものがある１反応はエーテル例えばテトラヒドロフラン
及びジオキサン１アルフール例えばエタノール及びグロ
ノセノール、もしくはケトン例えばアセトン及びメチル
エチルケトンの如き有機溶媒中、またはジメチルホルム
アミド、酢酸エチルもしくはピリジン中、或いはこれら
溶媒の相互のもの及び／または水との混合物中のいずれ
かで行うことができる。無水溶媒の使用が一般的に好ま
しい。

弐■のケトース誘導体を基準として１〜１０当量のカル
ヴン酸誘導体Ｒ”−ＯＨ，−Ｃｏ−Ｙまたは炭酸誘導体
Ｒ”−０−００−Ｙ、Ｒ’−、ＮＯＯ及びＲ”−８−Ｃ
ｏ−Ｙ　を用い、１〜５当量の使用が好ましい。

アシル化反応は塩基性補助剤の存在下で行うことができ
る。有機合成において通常のすべての塩基性化合物、例
えば第三級脂肪族または芳香族アミン、或いはアルカリ
金属またはアルカリ土金属水酸化物もしくは炭酸塩１例
えば水酸化ナトリウム溶液、炭酸ナトリウムまたは炭酸
カルシウム、或いは陰イオン交換樹脂または陽イオン交
換樹脂を用いることができる。

カルボン酸または炭酸誘導体との反応は約−５０乃至＋
８０℃間、好ましくは−１０乃至＋２５℃間の温度で行
う。

このようにして得られる式■によるアミド、カルバメー
ト、尿素またはチオカルバメートはそれ自体公知である
方法によシ結晶性もしくは非晶性の固体状態かｔまたは
シロップ状として単離され１そして必要に応じて再結晶
、クロマトグラフィー、抽出などによシ精製される。

また本発明は式Ｉ（Ｄ化合物の塩に関するものである。

これらのものは殊に通常製薬学的に有用で〜無毒の塩で
ある。

本発明の化合物は防御増加作用（ｄｅｆθｎｃｅ−１ｎ
ｃｒｅａｓｉｎｇ　ａｃｔｉｏｎ）を有する１本群の化
合物は宿主の非特異的固有防御力を強化させることが見
出された。これらの結果は次の実験計画によシ得られた
。

〔実験の説明〕

ＳＰＢ、−０１？’ＷＩ型のマウスを生理的食塩水に懸
濁させた鵞口癒カンソダ（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａ
ｎｓ）　ノ２Ｘ　１０’　〜６Ｘ　１０’個の対数的に
増殖している細胞で静脈内注射によフ感染させた。感染
５日後から始めて１最初の病気の症候は未処置対照で認
められた。５日目までに、最初の動物が急性ジン不全で
死亡し１そして感染１４日目までに一般的に８０％よシ
多い未処置動物が死亡した。この試験において、実施例
９．１５．１６及び２８の化合物は疾患遅延作用（ｄ　
ｉｓｅａｓｅ−ｄｅｃｅｌｅｒａｔｉｐｇ　ａｃｔｉｏ
ｎ）を有することが分る。。

この物質を各々の場合に感染２４時間前に１〜５０■／
体重恥の濃度で１回腹腔内に（１，ｐ、）投与した場合
にかなシの疾患遅延作用が達成された。

未処置対照と比較して処置動物の生存時間に実質的にか
なシの延長が見られた。１４日間の観察期間中に未処置
対照動物の約２０％と比較して約５０％の処置動物が生
存していた。

本発明による化合物は存在する感染症の処置に抗生物質
療法と併用して用いて一感染した人間及び動物に対する
抗生物質及び化学療法薬（例えばペニシリン、セファロ
スポリン、アミノグリコシドなど）の治療作用を増大さ
せることができる。

実験動物を２４〜４８時間以内に死に至らせる病原菌で
のマウスの感染を予防的に、好ましくは腹腔内に本発明
による化合物１〜８０〜／〜で処置し得ることが見出さ
れた。このことは多数のグラム陽性病原菌〔例えばブド
ウ球菌（ｓｔａｐｈｙ−１ｏｃｏｃｃｉ）　〕及びグラ
ム陰性病原菌〔例えば大腸菌（Ｅ、Ｃ０１ｉ）、クレブ
シェラ属（Ｋｌｅ−ｂｓｉｓｌｌａ）　、プロテウス属
（Ｐｒｏｔｅｕｓ）またはシュウトモナス属（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎｕｓ））に適応される。このリストは例のた
めのものでおり１そして本発明を限定するためのもので
はない、かくして例えばｔ本発明による実施例９．１５
．１５−　２４＋　７７乃バフＡ　ｎ　（Ｉｒｌ＋ｆｋ
ｌｐ　１　ｎ　、　、１１　ｎ〜／に４で処置した後（
例えば感染１８時間前）に病原菌株クレブシェラ６５を
感染させたマウスの４０〜１００％が生存し１一方未処
置対照動物００〜６０％のみが生存した（第１表及び第
２表）。

他の実験モデルにおいて、本発明による化合物によシ抗
生物質の治療活性が増大し得ることを示すことができた
。かくして、マウスをシュウトモナスＷで感染させた。

この感染により殆んどの対照動物は２４時間以内に死亡
した。感染５０時間後に他の群をシソマイシン４η／Ｋ
ｆで処置した。

感染１８時間前に本発明による実施例９．１６．１５及
び２４の化合物で処置した実験群において）シンマイシ
ンの治療活性が法定的に改善され得ることを示すことが
できた。

体重約２０２の実験動物、ＯＦＴ、マウス）♀♀を１力
ゴａｂマウス１０匹の群としてランダムに入れた。この
群を各々の場合にグルコース−寒天中で配合した本物質
α５−１または対照群においてはブランク（ｂ：Ｌａｎ
ｋ）配合物（本物質を含まず）で各々３回処置した。こ
の処置は感染２４時及び１時間前、並びに感染２４・時
間後に行った。ネズミチフス菌株ＬＴ２及びα２５−中
の約５Ｘ１０’菌数／マウスでの１．ｐ、感染がＬＤ、
ｏ　に相当した。対照群における感染の経過は動物が死
亡していない４日間の初期相（ｉｎｉｔｉａｌ　ｐｈａ
ｓｅ）に発現した。この初期相には動物の細胞免疫機構
が活性化される可能性があシ、かくして潜伏性または慢
性感染の非特異的防御が刺激される。感染４〜１２日後
に、約５０−の対照動物が死亡した。２１日間の観察期
間後に実験を終了した。対照群を処置群と比較すること
により実験を評価した１本物質の有効性に対する基準と
して減少した死亡率及び感染の初期相における増加の両
方を用いた。

実施例９の化合物は感染の初期相を増加させると共に死
亡率を減少させた。その効果は１１〜１ｒｍｉ／体重−
の濃度範囲で観察された。実施例１６の化合物は１〜１
０〜／体重麺の濃度範囲で投与量に依存して死亡率の減
少を示した。

かくして本新規化合物は既に閾値下で（ｓｕｂ−１１ｍ
ｉｎａｌｌｙ）進行している人間及び動物における防御
反応を促進するために用いることができる。従って本化
合物は、例えば慢性及び急性感染の場合を並びに遺伝性
または後天性の一般的（即ち抗原特異的でない）免疫学
的欠損状況、即ち例えば老人や１重大な一次性疾患の経
過において、そして殊にイオン化線または免疫抑制物質
を用いる治療の後に生じる場合における内因性防御能を
刺激する際に殊に適している。かくしてま７’ｄｔ記＊
Ｚａ免疫学的損傷に拮抗作用を示す抗感染性抗生物質、
化学療法剤または他の治療剤と配合して投与することも
好ましい、最後に、上記物質は人間及び動物における感
染症の一般的予防にも適している。

本発明の製薬学的生成物は錠剤またはゼラチン１カプセ
ル剤であることが好ましく〜このものには活性化合物と
一緒に希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、ソル
ビトールマタハセルロース、並びに／或いは潤滑剤、例
えばシリカルタルクまたはステアリン酸もしくはその塩
例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カ
ルシウム、及び／またはポリエチレングリコールが含ま
れる。

また錠剤には結合剤、例えばケイ酸マグネシウム１澱粉
例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉もしくは葛
澱粉、ゼラチン、トラがカント、メチルセルロース、ナ
トリウムカル〆キシメチルセルロース及び／またはポリ
ビニルピロリドン、並びに必要に応じて膨化剤〜例えば
澱粉へ寒天またはアルギン酸もしくはその塩例えばアル
ギン酸ナトＩＩｆｙｔ、−：ＷニアＮＩ／ｒ／−に４ｒ
Ｉ／−）５ζ３４（ｐｆｆｎｒｖｎｔａｐｔａｎｔ）混
合物、或いは吸着剤、着色剤、香味剤及び甘味剤が含ま
れる。注入可能な生成物は好ましくは等浸透圧性水溶液
または懸濁液である。生薬１軟膏またはクリームはとシ
わけ脂肪乳剤または懸濁剤である。製薬学的生成物は殺
菌することができ１そして／または補助剤、例えば保護
剤、安定剤１湿潤剤及び／または乳化剤）可溶化剤、浸
透圧を調節するため”の塩及び／または緩衝剤を含有す
ることができる。必要に応じて他の製薬学的に有用な物
質を含有し得る本発明の製薬学的生成物はそれ自体公知
であるへ例えば通常の混合、造粒またはコーティング工
程の方法により調製され、そして約α１〜約７５チ〜殊
に約１〜５０ｑ６の上記活性物質を含有する。

また経口投与される本発明の生成物には胃液に耐える被
覆物を与えることができる。

本発明による化合物は慢性及び急性感染（例えばバクテ
リア性、ビールス性及び寄生虫性）の治療に対する防御
増加及び免疫相乗作用剤（１ｍ−ｍｕｎｏｐｏｔｅｎｔ
ｉａｔｉｎｇ　ａｇθｎｔ）　として用いることができ
る。ｉ、たこれらのものは防御及び免疫系の調節異常（
ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）の際の食作用の刺激にお
ける補助薬として用いることができるつ 実施例　１ Ｄ−グルコース１８Ｆをジオキサン２００−及びエタノ
ール１０（１ｍｔに懸濁させ、そしてブチルアミン７、
５　Ｆを加えた。この混合物を７０℃に加熱し、そして
１０分後に無水シュウ酸９．　Ｏｆを加えた。この温度
を４時間保持した。室温に冷却後、生成物を晶出させた
。この固体を吸引でろ別し、各々エタノール５０ｄで５
回すすぎ、そして真空中で乾燥した。

実施例２ この化合物を実施例１と同様にグルコース１８２及びド
デシルアミン１Ｂ、５りから製造した。

実施例　５ この化合物を実施例１と同様に゛Ｄ−グルコース１Ｆ３
９及びブトラブシルアミン２１．５　ｆから製造した。

実施例　４ この化合物を実施例１と同様にＤ−グルコース１８り及
びステアリルアミン２７２から製造した。

実施例　５ この化合物を実施例１と同様にＤ−ガラクトース１８ｆ
及びドデシルアミン１ａ５ｆから製造したー 実施例　に の化合物を実施例１と同様にＤ−ガラクトース１８２及
びブトラブシルアミン２１．５１から製造した。

実施例　７ ス１８２及びステアリルアミン２７１から製造した。

実施例　８ 実施例１からの化合物５ｆをテトラヒドロフ２ン８０ゴ
に懸濁させ、そして塩化ドデカン酸４．６２を加えた。

′反応が終了した際に、固体を吸引でろ別し、ろ液をシ
ロップ状に蒸発きせ、そしてこのシロップ状物質をカラ
ムクロマトグラフィーによシ分離しｆｃ（溶離剤：塩化
メチレン／メタノール　２０／１）。

Ｒｆ値α２８トルエン／ｎ−プロパツール６／１中 α　＝−１５℃（ｃ　＝　１．０塩化メチレン中）Ｄ　
。

実施例　９ １−デオキシ−１−（Ｎ−ドデシル−オクタこの化合物
を実施例８と同様に実施例２からの化合物６．７１及び
塩化ステアリン酸６．Ｏｆから製造した。

Ｒｆ値α５１トルエン／ｎ−プロパツール６／１中 α　＝−ａ５℃（ｃ　＝　１．０塩化メチレン中）。

実施例　１０ この化合物を実施例８と同様に実施例２からの化合物６
．７ｆ及び塩化ドデカン酸４．５ｆから製造した。

α　＝−１１，５℃（ｃ　＝　１．０塩化メチレ／中）
実施例　１１ １−デオキシ−１−（Ｎ−ドデシル−へキサこの化合物
を実施例８と同様に実施例２からの化合物６．７２及び
塩化ヘキサデカン酸５．４ｆから製造した。

α　＝　−９，５℃（ｃ　＝　１．１塩化メチレン）実
施例　１２ この化合物を実施例８と同様に実施例６からの化合物７
．２　Ｆ及び塩化ヘキサデカン酸５．４２から製造した
。

α　＝−ａ７℃（ｃ　＝　１．０５塩化メチレ／中）実
施例　１に の化合物を実施例８と同様に実施例６からの化合物７．
２９及び塩化オクタデカン酸６．Ｏｆから製造した。

α　＝　−４，６℃（Ｑ　：　１．０５塩化メチレン中
）実施例　１４ この化合物を実施例８と同様に実施例５からの化合物７
．２ｖ及び塩化オレイン酸６，０２から製造した。

α　＝　−４，７℃（ｃ　＝　１．８０塩化メチレン中
）実施例　１５ この化合物を実施例８と同様に実施例４からの化合物ａ
ｐｒ及び塩化ドデカン酸４．６２から製造した。

αＤニー−，６℃（ｃ＝２．０４塩化メチレン中）実施
例　１に の化合物を実施例８と同様に実施例４からの化合物ａｏ
ｆ及び塩化オクタデカン酸６．Ｏｆから製造した。

α　＝　−２，１３℃（ｃ＝α９５塩化メチレン中）実
施例　１フ ルクトース この化合物を実施例８と同様に実施例６からの化合物７
．２ｆ及びクロロギ酸ドデシル４．７２から製造した。

α　＝−６，９℃（ｃ＝α８５塩化メチレン中）実施例
　１Ｂ １−デオキシ−１−（Ｎ−テトラデシル−Ｎ−この化合
物を実施例８と同様に実施例６からの化合物７．２　ｆ
及びクロロギ酸オクタデシル６．４２から製造した。

αつ＝−４２、℃（Ｑ＝１．１５塩化メチレン中）実施
例　１９ この化合物を実施例８と同様に実施例４からの化合物ａ
Ｏｆ及びクロロギ酸オクタデシル＆４２から製造した。

αＢ　＝　−２，ｂ℃（Ｃ−α９５塩化メチレン中）実
施例　２０ この化合物を実施例８と同様に実施例２からの化合物６
．７９及びドデシルインシアネ−）Ａ９．、ｆから製造
した。

αＤ＝−４．６℃（ｃ　＝　１．２０塩化メチレン中）
実施例　２１ この化合物を実施例８と同様に実施例２からの化合物６
．７２及びオクタデシルイソシアネート５．６Ｆから製
造した。

αＤ＝−ｓ、Ｂ℃（ｃ　＝　ｉ、　ｏ塩化メチレン中）
実施例　２２ この化合物を実施例２と同様に実施例４からの化合物ａ
ｏｙ及びドデシルインシアネー）Ａ９１Ｆから製造した
。

αＤ＝−４，５℃（ｃ　＝　１．０５塩化メチレン中）
実施例　２３ この化合物を実施例８と同様に実施例４からの化合物８
ｆ及びオクタデシルイソシアネート５．６１から製造し
た。

α。＝−１，９℃（ｃ＝α８３塩化メチレン中）実施例
　２４ この化合物を実施例８と同様に実施例５からの化合物＆
７１及び塩化ドデカン酸４．５ｆから製造した。

αＤニー−α４℃（ｃ＝α５４塩化メチレン中）実施例
　２５ この化合物を実施例８と同様に実施例５がらの化合物６
７２及び塩化オクタデカン酸６．Ｏｆから製造した。

Ｃ１ｐ　＝　−１６℃（ｃ＝α９５塩化メチレン中）実
施例　２に の化合物を実施例８と同様に実施例６からの化合物７．
２　Ｆ及び塩化オクタデカン酸５０りから製造した。

αｐ　＝　−５，４℃（Ｃ＝　１．０塩化メチレン中）
実施例　２７ １−デオキシ−１−（Ｎ−オクタデシル−ドブこの化合
物を実施例８と同様に実施例７からの化合物ａＯｆ及び
塩化ドデカン酸４．５ｔから製造した。

αＤニー−６℃（ｃ＝１．１塩化メチレン中）実施例　
２８ この化合物を実施例８と同様に実施例７からの化合物ａ
ｏｔ及び塩化オクタデカン酸ｉｏｔから製造した。

ａＤ＝−１４℃（Ｃ−ｃＬ８５塩化メチＬ／７中）実施
例　２９ タガトース この化合物を実施例８と同様に実施例７からの化合物ａ
ｏｒ及びクロロギ酸テトラデシル５．２２から製造した
。

αＤ＝−”、８℃（Ｃ＝１．８塩化メチレン中）実施例
　５０ この化合物を実施例８と同様に実施例７からの化合物ａ
０２及びオクタデシルイソシアネート５．６ｔから製造
した。

αＤ＝−５，２℃（ｃ　＝　１．０塩化メチレン中）実
施例　６１ この化合物を実施例８と同様に実施例２からの化合物６
．７ｆ及びクロロギ酸４＝ｔ−ブチルシクロヘキシル４
．４２から製造した。

αｐ　”’　−１，９℃（ｃ　＝　１．０５塩化メチレ
ン中）実施例　６２ この化合物と実施例８と同様に実施例４からの化合物ａ
０２及びクロロギ酸４−ｔ−ブチルシクロヘキシル４．
４１から製造した。

α、＝−２．２℃（ｃ＝１．０５塩化メチレン中）第１
頁の続き ０発　明　者　カルル嗜ゲオルク舎メ ツツガ− ０発　明　者　バイン−ベーター・ク ロル ０発　明　者　クラウス・シャラー ＠発明者　ハンスーヨアヒム・ツ アイラー ドイツ連邦共和国デー５６００ブッペルタールトバール
ケシュトラーセ　７５ ドイツ連邦共和国デー５６００ブツペルタール１・パー
ルケシュトラーセ　９６ ドイツ連邦共和国デー５６００ブッペルタールトアムゾ
ンネンシャイン　お ドイツ連邦共和国デー５６２０フエルベルト１５・エル
スベーカーシュトラーセ　４６ 手続補正書（龍） 昭和６０年６月２７日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第２６６７８号 ２、発明の名称 ス ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　バイエル・アクチェンデゼルシャフト４、代理
人　〒１０７ 電話　５８５−２２５６ ５、補正命令の日付　昭和６０年５ハ２８日（発送日）
６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、補正の内容 別紙のとおり （１）　明Ｊ１１１Ｆ第２８頁第６〜７行ｉ：ｒＨＯＤ
ＧＥ。

Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｙ　Ｊとあるを「ホック、アトパン
シス・イン・カーボハイドレイト・ケミストリー（ＨＯ
Ｄ　Ｇ　Ｅ　、　Ａ　ｄｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｃａｒｂｏ
ｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）ｙ　Ｊと訂正す
る。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式１　ａ　、ｌ　ｃ （Ｉｔ）） ＨＯＯＨ（Ｉｃ） 式中１ Ｒ１は水素、或いは各々の場合に炭素原子３０個までを
   有する随時置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖
   状のアルキルまたは−もしくは多不飽和アルケニル基を
   表わし、 ＸはＯＨ，、Ｏ，ＳまたはＮＲを表わし、ここにＲは水
   素または炭素原子２０個までを有するアルキル基を表わ
   し、そして は−もしくは多不飽和炭化水素基を表わす、の化合物。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製薬学的に許
   容し得る塩。 五・Ｒ１が炭素原子７〜２１個を有する随時置換されて
   いてもよい直鎖状もしく隆分枝鎖状のアルキル基或いは
   炭素原子７〜２１個を有するーまたは二手飽和の随時置
   換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニ
   ル基を表わす特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   化合物。 ４、　Ｒ２が炭素原子１〜２０個を有する特許請求の範
   囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。 ５、病気を防除するための特許請求の範囲第１〜４項の
   いずれかに記載の化合物。 ６、ａ）ヘキソースを〜Ｒ１が特許請求の範囲第１項記
   載の意味を有する式Ｒ１−Ｎ　Ｈ，のアミノ化合物と反
   応させて式■ （グリコジルアミンを生成させ、 ｂ）このものをアマトリ転位（Ａｍａｄｏｒｉｒｅａｒ
   ｒａｎｇθｍθｎｔ）法にょυ式■ＯＮ−アルキル化さ
   れ７’（１−アミノ−１−デオキシケトースに転位させ
   −そして ｃ）Ｘ及びＲ２、特許請求の範囲第１項記載の意味を有
   する基−００Ｘ　−Ｒ”を適当な試薬を用いて化合物■
   に導入する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物の
   製造方法。 Ｚ　工程段階Ｃ）による反応を〜ＸがＯＨ１を表わす化
   合物に対しては、Ｒ２、特許請求の範囲第１項記載の意
   味を有し、且つＹがハロｒ／またはアミド化反応に通常
   である脱離基を表わす弐Ｒ”−ＯＨ，−Ｃｏ−Ｙの試薬
   を用いて行うか、或いはＸが０を表わす化合物に対して
   は　Ｒ２が上記の意味を有し１且つＹ′がハロゲンを表
   わす式Ｒ２−０−Ｃｏ−ＸＩの試薬を用いて行うか１或
   いはＸが日を表わす化合物に対しては　Ｒ２及びＹ′が
   上記の意味を有する弐Ｒ２−８−Ｃｏ−Ｙ／の試薬を用
   いて行うか、或いはＸがＮＨを表わす化合物に対しては
   　Ｒ２が上記の意味を有する弐Ｒ”−ＮＧＯ（Ｄ試薬を
   用いて行うかｔ或いはＸがＮＨを表わすか、またはＲが
   炭素原子２０個までを有するアルキル基を表わすＮ−Ｒ
   を表わす化合物に対しては１最初に芳香族ハログノギ酸
   エステルを用いてカルバメートを生成させ、次いで該カ
   ルバメートなＲ及びＲ２が上記の意味を有する弐Ｒ１−
   Ｎ　Ｈ，またはＲ”−Ｎ　Ｈ−Ｈのアミンと反応させる
   ことによシ行うことを特徴とする特許請求の範囲第５項
   記載の方法。 ＆　少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の化合
   物を含有する薬剤。 ９　病気を防除するための特許請求の範囲第１〜４項の
   いずれかに記載の化合物の使用。 １α　感染症を予防するかまたは処置するための特許請
   求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物の使用。