JPS60237064A - フタルイミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中Ｒ１及びＲ５は低級アルキル基、Ｒ２は直鎖状も
しくは分岐状のアルコキシカルがニル基を意味し、Ｒ４
＃　Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水系原子、ハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシル基、トリフルオロメチル基、
ニトロ基及びジアルキルアｉ）基を意味し、ただしＲ４
とＲ５は一緒になってメチレンジオキシ基を意味しても
よい）で表わされる新規フタルイミド誘導体に関する。

本発明によ〕提供される式（Ｉ）の化合物は、血管拡張
剤、血流改善剤、血圧降下剤又は抗動脈硬化剤として有
用な化合物である例えば、６−ニドキシカルがニル−３
−（ｐ−フルオロフェニル）−５，７−シメチルー２．
４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、３−（ｏ−クロ
ロフェニル）−６−エトキシカルボニルー５，７−ノメ
チルー１−（２−ピペリジノエチル）−２，４（ＩＨ、
３Ｈ）−キナゾリンジオン、６−エトキシカルポニルー
５，７−ノメチルー１−（３−（４−フェネチル−１−
ピ被うシニル）プロピル］−３−（α、α、α−トリフ
ルオＯ−０−トリル）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）キナゾリ
ンジオン及び６−エトキシカルボニルー１−（３−Ｃ４
−（ｐ−フルオロフェネチル）−１−一ベラシニル〕プ
ロｔル〕−５．７−ジメｆルー３−（α、α、α−トリ
フルオローｏ−）リル）　−２，４（ＩＨ２３Ｈ）−キ
ナゾリンジオンなどの２，４（ＩＨ，３Ｈ）キナゾリン
ジオン誘導体（特開昭５６−１６１３７５　、特開昭５
６−１６４１７２、特開昭５７−７４７Ｌ特開昭５７−
１４５８０、特開昭５７−２８０６７、特開昭５７−２
８０６８、特開昭５７−３１６７０、特開昭５７−１９
７２６９、特開昭５７−２０６６６５及び特開昭５７−
２１２１７８の各号参照）を製造するだめの中間体等と
して有用なものである。

即ち、本発明により提供される式（１）の化合物を加水
分解してフタルアニリド酸誘導体（ＩＤとし、次いで脱
水縮合剤を作用させてフタルイソイミド誘導体（ト）と
した後アンモノリシスによ！１ｌＮ−アリールフタルア
ミド誘導体（ＩＶ）　Ｔｈ得、更にこれをアルカリの存
在下でハロケ８ンと作用させることにより前記引用の特
許明細書に記載されている如き２，４（ＩＨ，３Ｈ）−
キナゾリンジオンの１位無置換誘導体（Ｖｌを製造する
ことができる。更に式（ト）の化合物は当然の裏年ら所
望によりやはシ前記引用の特許明細書に記載されている
内容に従って適宜１位に置換基を導入することができる
ことは言を俟だない。以上の反応を一般式で示すと次の
通りである（式中Ｒ４，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ４，Ｒ５及びＲ
６は前記の意味を有する）。

ヤ （５） これまで式（至）の化合物は一般式 １−ｓ （式中Ｒ，，Ｒ２及びＲ５は前記の意味を有する）で表
わされるアンスラニル酸誘導体に一般式（式中Ｒ４，Ｒ
５及びＲ４は前記の意味を有する）で表わされるフェニ
ルイソシアネート鱈導体を作用させそ得られる尿素誘導
体を閉環縮合することによシ裏造できることが知られて
いるが（特開昭５６−１６１３７５号及び特開昭５７−
２８０６７号）、出発物質として用いられる式（Ｖｌ）
の化合物は４−アルコキシカルがニル−３，５−ジアル
キルフタルイミドのホフマン転位反応（注口及び石用著
、東（６） 京医科歯科大学、医用器材研究所報告、１１巻５５頁、
１９７７年）あるいは２，４−ジアルコキシカル？ニル
−３，５−？）アルキル安息香酸の酸アジドのクルチュ
ウス転位反応（特開昭５５−８３７３８号）によシ得ら
れている。しかしホフマン転位反応による製造法は異性
体が主生成物で目的とする式（Ｖｌ）の化合物の収率は
わずかに１４％にすぎず、またその分離精製も煩雑であ
る。又、クルチェウス転位反応による製造法は中間体の
酸アジド化合物が爆発性物質の為取扱いの上での最大の
難点となっている。更にもう一方の出発物質として用い
られる式（■）の化合物は一般式（■）で表わされる該
アニリン誘導体 （式中Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は前記の意味を有する）にホ
スｒｙを作用させて得るのが常法であるがホスゲンは人
体に対する毒性が強い為入手範囲が極めて限られておシ
一般的な製造法となシ難い。しかるに本発明による式（
１）の化合物を用いる製造方法によれば選択的にしかも
安全に収率良く式（ト）の化合物を得ることができる。

式（１）の化合物を製造するに当っては次の一般式で表
わされる当該置換基を有する無水フタル酸誘導体 （式中Ｒ１＋Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する）に式
（ＭＩＤで表わされるアニリン誘導体を作用させて得る
ことができるが、式（ＤＯの化合物は例えばベリヒテ・
デル―ドイッチェンーヘーミツシエ／―グゼルシャフト
７０巻１３５４頁（１９３７年）に記載の４，６−シメ
チルー５−エトキシカルがニル−１，２−ジカルデ／酸
又は４．６−ツメチルー５　（−メトキシカルブニル−
１，２−ジカルボン酸を常法によシ加水分解し念後無水
酢駿で処理するか又は加熱する（特開昭５５−１５４０
３号及び特開昭５０−７０３３１及び特開昭５５−１５
４０４の各号参照）ことにより、又は濃硫酸で処理する
（特開昭５５−１５４０５号参照）ことなどにより製造
される。

式（ＩＸ）の化合物としては、例えば、４−メトキシカ
ルボニル−３，５−ジメチル無水フタル酸、４−エトキ
シカルボニル−３，５−ジメチル無水フタル酸、３，５
−ツメチル−４−プロポキシカルがニル無水フタル酸、
４−イソプロポキシカルボニル−３，５−ツメチル無水
フタル酸、４−ブトキシカルボニル−３，５−ツメチル
無水フタル酸、４−イソブトキシカルボニル−３，５−
ツメチル無水フタル酸及び４−ターシャリ−ブトキシカ
ルがニル−３，５−・ジメチル無水フタル酸などを例示
することができる。

式（■）の化合物としては、例えば、アニリンｏ−。

ｍ−又はｐ−クロロアニリン、ｏ−ｔｍ−又はｐ−フｏ
　モア　＝　ＩＪン、ｏ−、ｍ４はｐ−フルオロアニリ
ン、ｏ−、ｍ−又はｐ−トルイジン、０−ｌｍ−又はｐ
−エチルアニリン、ｏ−、ｍ−文はｐ（９） 一イソゾロぎルアニリン、ｏ−、ｍ−又はｐ−アニシジ
ン、ｏ−、ｍ−又はｐ−フェネチノン、α、α、α−ト
リフルオロ−ｏ−、ｍ−又はｐ−トルイジン、ｏ−、ｍ
−又はｐ−ニトロアニリン、ｏ−、ｍ−又はｐ−ジメチ
ルアミノアニリン、ｐ−ノエチルアミノアニリン、３，
４−メチレンジオキシアニリン、２．３−．２．４　＋
、　２．５−＋２ｔ６　＋、　３．４−又は３，５−ノ
クロロアニリン、２，４−又は２，６−ジブロモアニリ
ン、２．４−、２．５−　、２．６−　、３．４−又は
３，５−ノフルオロアニリン、４−ブロモー２−クロロ
アニリン、３−クロロ−４−フルオロアニリン、２．３
−。

２．４−　、２．５−　、２，６−　、３．４−又は３
，５−キシリジン２，６−ジニチルアニリン、２，６−
ノイソプロビルアニリン、２−エチル−６−メチルアニ
リン、２−りＯロー４−又は６−メチルアニリン、３−
クロロ−２−１４−又は６−メチルアニリン、４−クロ
ロ−２−メチルアニリン、２−ブロモ−４−メチルアニ
リン、４−ブロモ−２−４は３−メチルアニリン、２−
又は３−フルオロ−４−メチルアニリン、４−フルオロ
−３−メチルアニリン、（１０） ５−フルオロ−２−メチルアニリン、２，４−１２．５
−　、３．４−又は３，５−ツメトキシアニリン、２，
５−又ハ３．４−ノエトキシアニリン、２−クロロ−５
−メトキシアニリン、３−クロロ−２−４Ｕ６−メトキ
シアニリン、２−メトキシ−５−メチルアニリン、４−
メトキシ−２−メチルアニリン、３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）アニリン、２−りＯロー４−又は５−ト
リフルオロメチルアニリン、４−１００−２−又１ｄ３
−１１フルオロメチルアニリン、４−ブロモ−２−又は
３−　）　ＩＪフルオロメチルアニリン、２−フルオロ
−５−）！Ｊフルオロメチルアニリン、２．４−　、２
．６−又は３，５−ジニトロアニリン、２−クロロ−４
−，５−：ｌｊ：６−ニトロアニリン、４−クロロ−２
−又は３−ニトロアニリン、２−ブロモ−４−ニトロア
ニリン、４−フルオロ−２−３１１：３−ニトロアニリ
ン、２−フルオロ−５−ニトロアニリン、２−メチル−
３−，４−，５−又は６−ニトロアニリン、４−メチル
−２−又１ｄ３−ニトロアニリン、２−メトキシ−４−
又は５−ニトロアニリン、４−メトキシ−２−ニトロア
ニリン、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリン
、４−ニトロ−２−又は３−　トＩＪ　７　／ｌ／ｌ／
メロルアニリン、３−クロロ−４−ノエチルアミノアニ
リン、４−ジエチルアミノ−２−メチルアニリン、２，
３，４−　、２，４，５−又は２，４．６−ドリクロロ
アニリン、２，４．５−又は２゜４．６−　）リフルオ
ロアニリン、２−ブロモ−４，６−ノフルオロアニリン
、２，６−ジプロモー４−フルオロアニリン、２，４．
６−ドリメチルアニリン、２．３，４−　、２，４．５
−又は３，４．５−　）リメトキシアニリン、５−クロ
ロ−２，４−ツメトキシアニリン、２．６−ジクロロ−
４−ニトロアニリン、４，５−ジクロロ−２−ニトロア
ニリン、２−ブロモ−４，６−ノー）ロアニリン、５−
フルオロ−２１４−ジニトロアニリン、４，５−ツメチ
ル−２−ニトロアニリンなどを例示することができる。

式（■）の化合物に式（■）の化合物を反応させるに際
しては適当な溶媒の存在下で行なうことができるが特に
溶媒を用いないでもよい。溶媒としては酢酸が通常用い
られるがその他ベンゼン・トルエン・キシレンなどの芳
香族炭化水素類ジオキサン・ノフェニルエーテルなどの
エーテル類、クロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、
トリエチルアミンなどのアミン類等比較的沸点の高い不
活性なものが各種用いられ、又これらは単一でも混合溶
媒系でも良い。

反応条件については必ずしも制限はないが、一般に次の
ような範囲で行なうことが適当である。

式（ＩＫ）の化合物と式（■）の化合物のモル比：１：
０５〜２．０、好ましくは１：０．８〜１．２；反応温
度：５０〜２５０℃、好ましくは８０〜１８０℃；反応
時間：１〜６０時間、好ましくは３〜３０時間；反応圧
力ニ常圧〜ｌ　Ｑ　ａｔｍ、好ましくは常圧。

反応後の後処理及び目的物の精製についても特別な要件
はなく通常行なわれている方法にて適宜実施される。

本発明の式（１）の化合物は前述の如く、６−エトキシ
カルボニルー５，７−ツメチルー１−　［３−（４−フ
ェネチル−１−２被うジニル）フロビル〕−（１３） ３−（α、α、α−トリフルオローｏ−トリル）−２，
４（ＬＨ，３Ｈ）−キナゾリンノオン等の合成用中間体
として有用な化合物であるが、以下に公知化合物よりの
本発明化合物の合成法及び本発明化合物より該公知化合
物に至る合成法について夫々代表的な例を示し更に具体
的に説明する。但し、これらは説明のだめの単なる例示
であって、本発明はこれらに何ら制限されないことは言
うまでもない。

実施例−１ ４−エトキシカルボニル−３，５−ジメチル無水フタル
酸２．９８．！ｉ’の酢酸１８ｍ１における溶液にα、
α、α−トリフルオローｏ−）ルイノン２．３１ｇを加
え１７時間加熱還流させる。反応混合物を室温迄冷却し
析出する固体を戸数してトルエン２ｍｌで洗滌すると融
点１９４〜１９６℃の４−エトキシカルがニル−３，５
−ジメチル−Ｎ−（α、α、α−トリフルオロー０−ト
リル）フタルイミドが４．０７．９（収率８６，８チ）
得られる。

（１４） 核磁気共鳴スペクトル：δ（ｐｐｍ　ｓ　ｃＤｃｔ３中
で測定）１．．４２（３Ｈ，三重線）　２．４８（３Ｈ
，単一線）２．６９（３Ｈ，単一線）　４．４８（２Ｈ
，四重線）７．３〜８．０（５Ｈ，多重線） 赤外線吸収スぜクトル：ν（ｃｍ−１，ＫＢｒ　）１７
７０．１７２０，１６００，１５００，１４５５，１３
８０１３１５．１２７５，１２６０．１２０５．１１８
０，１１６０１１３０．１０６０，１０４０．　８７０
．　７７０．　７５０質量ス被クトル：　ｍ／ｅ ３９１　（Ｍ″−）ｔ　３７１　、３６２．３４６．３
４２．１３１実施例−２〜２２ 実施例−１におけるα、α、α−トリフルオロー〇−ト
ルイノンの替りに次表に示すような式（■）の化合物を
用いて同様の操作を行なうことによりやはり次表に示す
ような式（Ｉ）の化合物が夫々理論量の６０〜９０チの
収率で得られる。

（１５） ５５３− 特開昭６（１−２３７１１６４（１６）実施例−２３ ４−エトキシカルボニル−３，５−ツメチル無水フタル
酸０．２４８．９のｍ−キシレン２ｍ乙における溶液ニ
α、α、α−トリフルオロ−０−）ルイノン０．１６８
ｇを加え２７時間加熱還流し以下実施例−１と同様に操
作すると４−エトキシカルボニル−３，５〜ツメチル−
Ｎ−（α、α、α−トリフルオロー〇−トリル）フタル
イミドが０．１６’ｌ（収率４３．３係）で得られる。

実施例−２４ ４−エトキシカルボニル−３，５−ジメチル無水フタル
酸０．２４８ｇのトルエン５　ｍ１３における溶液にα
、α、α−トリフルオローｏ−）ルイジン０．１７２．
！７及びトリエチルアミン０．１１４４１９を加え３４
時間加熱還流し以下実施例−１と同様に操作すると４−
エトキシカルボニル−３，５−シ）ｆルー　Ｎ　−（α
、α、α−トリフルオロー〇　−）　！Ｊル）フタルイ
ミドが０．２０５ｇ（収率５２．５係）で得られる。

実施例−２５ ４−エトキシカルボニル−３，５−ツメチル無水フタル
酸０．２４８．ｉ９にα、α、α−トリフルオロー〇−
トルイジン０．１６９＆を加え１５０℃で８時間加熱し
た後、トルエンｌ　ｍｌを加えて反応混合物をつき砕く
。不溶固体を沢取すると４−エトキシカルボニル−３，
５−ツメチル−Ｎ−（α、α、α−トリフルオロー０−
トリル）フタルイミドが０．２４６．９　（収率６２．
８係）で得られる。

参考例１ ４−エトキシカルボニル−３，５−ツメチル−Ｎ−（α
、α、α−トリフルオローｏ−トｖル）フタルイミド１
．９６ｇのテトラヒドロフラン３０　ｍｌにおける溶液
に、水冷下水酸化ナトリウム２４０ｍ９及び水５　ｍｌ
を加え５時間攪拌する。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、
ｐＨ３に調整したのち、溶媒を留去して得られる残留物
に水を加え、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタ
ン抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残留物をテトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサンから再
結晶する　（と融点１５４〜１５６℃の４−エトキシカ
ルボニル−３，５−ツメチル−２−［Ｎ−（α、α、α
−トリフルオロー〇−トリル）カルバモイル〕安息香酸
１．６９ｇ（収率８２．４係）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル：δ（ｐｐＩＩｌ、ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ中で測定）１．３２（３Ｈ，三重線）、２．２２（３
Ｈ，単一線）、２．３１（３Ｈ，単一線）４．３８（２
Ｈ。

四重線）、７．３〜８．２（５Ｈ，多重線）、１０．０
１（ＩＨ，単一線）、１３．２（ＩＨ，ブロード） 赤外線吸収スペクトルニジ（ｃｍ−’　、　ＫＢｒ　）
１７２５　．１６９５．１６６０　．１５８５　．１５
２５．１４５５　。

１３２０　．１２９５．１２７５，１２５５　．１１６
０，１１２５゜１１１０．１０６０．１０１５．９５５
，９００，８５５　。

８００．７７Ｑ 質量スペクトル二ｍ／ｄ ３９１（Ｍ−１８）、３７１．３６２．３４６．３４２
　。

２４８．１６１ 参考例２ ４−エトキシカルボニル−３，５−ツメチル−２−〔Ｎ
−（α、α、α−トリフルオローｏ−）リル）カルバモ
イル〕安息香酸４．０９９の乾燥ジクロロメ（２９） タン１７５　ｍ７１′における溶液に、水冷下塩化チオ
ニル２．３８ｇの乾燥ジクロロメタン２ｍｌにおける溶
液を加える。反応混合物を室温にて３時間攪拌したのち
、炭酸水素ナトリウム１．６８．９及び水１００ｍ１３
を加え、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン層
を水洗し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。溶媒を
留去して得られる黄色油状物質をｎ−ヘキサンに溶解し
、放置すると、融点１０５〜１０７℃の５−エトキカル
ボニルー４，６−ノメチルー３−（α、α、α−トリフ
ルオローｏ−トリルイミノ）フタリド３．３４＆（収率
８５．４係）が淡黄色結晶として得られる。

核磁気共鳴ス啄りトル：δ（ｐｐｍ　、　ｃＤｃｔ３中
で測定）１．４４（３Ｈ，三重線）、２．４８（３Ｈ，
−重線）、２．７６（３Ｈ，−重線）、４，４８　（２
Ｈ。

四重線）、７．２〜７．９（５Ｈ，多重線）赤外線吸収
ス滅りトル：ν（α−１，ＫＢｒ　）１８００．１７１
５．１６９０．１５９０．１５７０．１４８０　。

１４４５．１３８０，１３６０，１３３０，１３０５，
１２８０゜１２７０．１２４０，１２００，１１７０，
１１６０，１１５０゜（３０） １１２０．１１００．１０８５．１０５０，１０３０，
９９０゜９５０，９２０，８９０，８６０，８３５，８
２０，７９０゜７８０．７７０　．７６０ 質量スペクトル：　ｆｆｌ　／　ｅ ３９１（虻）、３７２，３６２，３４６，３４２，３３
４゜２２ 参考例３ ５−エトキシカルボニル−４，６−ノメチルー３−（α
、α、α−トリフルオロー０−）グルイミノ）フタリド
４．２６Ｊ？の乾燥ジクロロメタン５４ｍＡにおける溶
液に水冷下、乾燥アンモニア３７１ｍｙの乾燥ジクロロ
メタン１８ｍＡにおける溶液を加える。

反応混合物を水冷下３時間攪拌したのち、さらに室温下
、１５時間攪拌する。生成したグル状沈澱を恒数し、少
量のエーテルで洗ったのち、テトラヒドロフラン−ｎ−
ヘキサンから再結晶すると融点２２９〜２３１℃の４−
エトキシカルボニル−３，５−ツメチル−２−［Ｎ−（
α、α、α−トリフルオローｏ−）’Ｊル）カルバモイ
ル〕安息香酸アミｌ’３．６８ｇ（収率８２．８係）が
白色結晶とじて得られる。

核磁気共鳴スペクトル：δ（Ｐ　、　ｄ６−　ＤＭＳＯ
中で測定）１．３２（３１（、三重線）、２．２４（３
Ｉ（、単一線）、２．２９（３Ｈ，単一線）、４．．３
４　（２Ｈ、四重線）、７．０〜８．８（８Ｈ，多重線
） 赤外線吸収スペクトルニジ（ｃｍ−’　＋　ＫＢｒ　）
１７２０．１６６５，１６３５，１５８０，１５１０．
１４５０゜１４００．１３６０，１３１０．１２９０．
１２４０，１１９０゜１１６５．１１２０．１０５５，
１０３０，９５０．９０５　。

８９０．８５０，７６５ 質量スペクトル：　ｆｆｌ　／　ｅ ４０８（Ｍ＋）、３９１，３７１，３６２，３４６，３
４２゜２４７．１６１ 参考例４ 水酸化カリウム８．９６９の水７７１１７！における溶
液に一５〜０℃を保ちながら臭素６，２ｇを滴加する。

次いで４−エトキシカルボニル−３，５−ジメチル−２
−４Ｎ　−（α、α、α　−ト　リ　）　ル　オ　ロ　
−　〇　−ト　グル）カルバモイル〕安息香酸アミド４
．ｏ８．ｌｉ＋ヲ少量ずつ加える。反応混合物を一５〜
０℃にて８時間攪拌したのち、亜硫酸水素す）　ＩＪウ
ム６．９ｇ及び水を加える。

酢酸により中和し、クロロホルムで抽出する。

クロロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去して得られる固体をエタノールから再結
晶すると、６−ニドキシカル？ニルー５，７−シメチル
ー３−（α、α、α−トリフルオロー〇−トリル）　−
２，４−（Ｌ　Ｈ、３Ｈ）−キナゾリンジオン２．８５
ｇ（収率７０．２’ｌが得られる。

赤外線吸収スペクトルニジ（ｍ−’　、　ＫＢｒ　）１
７１５．１６６５．１６０５．１５８５，１４９５，１
４４０゜１３７０．１３１０，１２６５，１２０５，１
１７０．１１６０゜１１５０．１１２５．１０７５，１
０５５，１０３０．８９０　。

８６０．７９０．７６０ 代理人　菊地精− （３３）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｒ１及びＲ３は低級アルキル基、Ｒ２は直鎖状も
   しくは分岐状のアルコキシカル−ニル基を意味し、”４
   　＃　”５及びＲ６はそれぞれ水素原子、ハロダン原子
   、アルキル基、アルコキシル基、トリフルオロメチル基
   、ニトロ基及びジアルキルアｔ）基を意味しただしＲ４
   とＲ５は一緒になりてメチレンジオキシ基を意味しても
   よい）で表わされるフタルイさド誘導体