JPS60218399A - ペプチド中間体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式■ Ｕ　−Ａ１−　Ａ２−　Ａ３−　Ａ’　−Ａ’　−Ｘ　
（Ｉ）（式中Ｕはウレタン保護基であり−Ａｌは’ｒｒ
ｐまたはＤ　−Ｔｒｐであシ、Ａ２はｓｅｒ、　Ａｔａ
または’３’ｈｒであシ、ｉはＴｙｒ　ｔたはｐｈｅで
あり、Ａ′はＧｔｙ、　− であるか、Ｄ−アミノ酸残基であるかまたはＤ−アミノ
酸誘導体の残基であシ、ａ１５はＬｅｕ、Ｎ−メチル−
Ｌｅｕ、Ｎ−エチ＃　−Ｌｅｕ、　５ｅｒ（Ｂｕ　）、
Ｃ７８（Ｂｕ”　）、Ａｓｐ　（ＯＢｕ”　）、Ｇｔｕ
　（ｏＢｕ”　）、ｏｒｎ　（Ｂｏｏ　）またはＬｙｓ
（Ｂｏｅ）であシ、そしてＸはＯＢｕまたはＡ’−Ｐｒ
ｏ−ＹであシここでＡ６はＡｒｇ、　Ｏｒｎ、　Ｌｙｓ
またはホモアルギニンであシそしてＹ　１ｉＧｔ７　Ｎ
Ｈ２、ｈｌＨ−１ＩＨ−ＣＯ−Ｎ馬、（Ｃ１〜Ｃｓ　）
−フルキルアミノ、シクロプロピルアミン、ヒドロキシ
によってまたは弗素によって置換された（Ｃ工〜Ｇ５）
−フルキルアミノまたはヒドロキシによってまたは弗素
によって置換されたシクロアルキルアミノを表わすもの
とする）を有するペプチドを調製するに当シ、式■ Ｕ　−Ａ１−　Ａ”　−Ａ’　−ＯＨ（ＩＩ）（式中ｕ
　、　ｈＸ、Ａ２およびＡ３は前記した意味を有する）
を有するトリペプチドを弐■ Ｈ−Ａ’−Ａ６−　ｘ　、＠） （式中Ａ′、Ａ５および又は前記した意味を有する）を
有するペプチドまたはその誘導体と反応させることから
なる方法に関する。

一般式Ｉを有するペプチドは例えば米国特許第４，０２
４，２４８号から知られているようにゴナドレリン〔［
パイオケム・パイオフイズ・レス・コミュン（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ
、）　Ｊ第４３巻第１３３４〜３９頁（１９７１年）参
照〕またはその類似体の合成における中間体である。

ゴナドレリン（以下ＬＨＲＨと略記する）は知られてい
るように下垂体において性腺刺激ホルモンＬＨおよびＰ
ＳＥを分泌させる式 ％式％（） を有する視床下部からのホルモンである。ゴナドレリン
（ＬＨＲＨ）類似体としてはＬＨＲＨの少数のまたは数
個のアミノ酸が交換されそして／またけペプチド鎖が短
縮、延長および／または誘導体形成によシ変えられたペ
プチドが適当である。その際特に重要なのはＤ−アミノ
酸による６−位のグリシンの置換およびアルキルアミノ
のよう力差による１〇−位のグリシンの置換である。例
えばブセレリン（式■）があげられよう。

ｐｙｒ−ＩＦＩｉθ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−’ｒｙｒ−Ｄ−
ｓｅｒ（Ｂｕｌ”）−４ｅｕ−Ａｒｇ−ｐｒｏ−順ｔ　
（ｖ）文献からは式Ｉを有する化合物の製法が知られて
おシ〔「パイオケム・パイオフイズ・レス・コミュン（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、ｃｏｍｍ
ｕｎ、　）　Ｊ第４５巻第７６７Ｔ４（１９７１年）、
米国特許第４．０２４，２４８号参照〕、そこでは合成
は常にかヵ、□、、、＊、におい、、ヤオイ、ヵ１よい
。、８ゆ　（・られるアジド法に従い行われる〔文献、
［ジエー・ケムーソク（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｂｏａ、　
）　Ｊ　（ｏンドン）、１９６０年第３９０２頁、［ヘ
ルプ・キム・アクタ（Ｈｅｘｖ、Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ
　）　Ｊ第４４巻第１９９１頁（１９６１年）参照〕。

それにも拘らずアジド合成を用いる場合多くの副反応が
予想される。すなわちアジド形成中酸欠乏が優勢である
場合に特に１，２−ジアシル−ヒドラジンが生成されう
る。

チロシンにおいては本発明の場合ニトロ化はフェノール
性ヒドロキシ基に対して〇−位にそしてトリプトファン
においてはＮ−ニトロン化が起りうる。ペプチドアジド
の相当するアぐドヘの変換も観察された〔総括的な文献
、「リービツヒスーアン（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　
）　Ｊ第６５９巻第１６８ｊｔ（１９６２年）、「シン
セシス（Ｓｙｎ−ｔｈｅｓｉｓ　）　Ｊ第５４９頁（１
９７４年）参照〕。

重大な欠点はペプチドアジドの不安定性であって、これ
は軽く温度を高めただけですでにクルチウス減成に従い
イソシアネートに転位することが可能でそしてその結果
尿素および他の副生物が形成される〔「ヘルプ・キム・
アクタ（Ｈｅ１ｖ、　Ｏｈｉｍ、　ＡＣｔａ　）　Ｊ第
４４巻第１９９１頁、特に１９９７頁（１９６１年）、
［シンセシス（Ｓｙｎ−ｔｈｅｓｉｓ　）　Ｊ　１９７
４年第５４９頁参照〕。

後処理においても回様にイソシアネートの形成およびさ
らに反応して尿素を生ずるこの副反応が観察された（実
施例４．１および４．２参照）。

副生物（尿素誘導体）は相当するペプチドからの分離が
非常に困難であってＨＰＬＣの助けによってのみ検出さ
れうる。この副反応の程度は１５Ｓまで達しうる（実施
例４．２参照）。

アジド合成の収率は理論量の７０〜８０％より高くなる
ことはめったにない。その原因は前記した副反応にある
。

アジド法は製造規模の見地から利用し得ない。

操作期間中に出現するヒドラゾ酸またはその塩はある量
をこえると工業的に克服困難な安全上の危険性を表わす
。従って例えば約２５Ｋｆのトリペプチドアジドを反応
させた場合後処理例えに酸抽出の経過において強烈な爆
発を来しうるヒドラゾ酸少くともＩ　ＫＦが生成される
〔［レムブス・ケミ−・レキシコン（ｐｏｍｐｐｓ　Ｃ
ｈｅｍｉｅＬｅＸｉｋＯｎ　）　Ｊ第７版、７ランクシ
エ（Ｆｒａｎｋｈ’５ｃｈｅ　）発行所、シュトットガ
ルト、１９７５年第３３４８頁参照〕。

この危険を制御するためには、多数の費用のかかる測定
技術上の製造過程的検査が開発されそして備えつけられ
ねばならない。その他に母液および水性抽出溶液はそれ
らを捨てる前にヒドラゾ酸およびその塩を除去せねばな
らず、この仁とｔｉｌｉ１様に比較的大きな分析上の出
費な必要とする。

ヒト２ゾ酸はその他に作業上の健康の点でも危険と見な
される。このことは非常に低いＭＡＣ−値から明らかで
ある。ＨＮ、のＭＡＣ−値は０．１ｄ／ｍ３ｔ　タａ　
Ｏ，２７Ｗ／ｍ’である〔「インダストリアル・ハザダ
ス・マテリアルズ・レギュレーションズ（工ｎｄｕｓｔ
ｒｉａｌ　Ｈａｚａｒｄｏｕｓ　ＭａｔｅｒｉａｌｓＨ
ｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ　Ｊ第９００頁１９８２年参照〕
とれら前記した理由によりアジド法が実験室的規模をこ
えて拡大されない。

今、ラセミ化の低い方法で調製された式■の保護された
トリペプチドから出発し５種類の下記に示すカップリン
グ法によシ驚くべきことに実際上ラセミ化合物を含まな
い式■の生成物が得られることが見出された。

例えばｎ−プロピルホスホン酸無水物法を用いる本発明
方法にはアジド法と反対に何ら安全技術上の制限の入る
余地はない。その上この方法は実際上の化学的見地から
同様に問題がないことが証明された。工業的規模への移
行は実験室規模に比較して収量の損失も生成物の純度低
下も来さない（実施例６．１参照）。

式■のトリペプチドと遊離のアミノ基および保護された
カルボキシル基を有する式ｍの相当するペプチドとの反
応は好ましくれペプチド化学に慣用の溶媒あるいは水／
溶媒混合物中で例えば下記のような適当な縮合剤の存在
下に実施される、すなわち （１）　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下ＨＯ
Ｂｔと略記する）を添加したジシクロへキシルカルボジ
イミド（以下ＤＣＣＩと略記する）　（ＤＣＣ工／ＨＯ
Ｂ１：法、文献＝［へミツシエ・ペリヒテ（Ｃｂｅｍ。

Ｂｅ、）Ｊ第１０３巻第７８８頁（１９７０年）〕、（
２）３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−
１，２，３−ベンゾトリアジン（以下ＨＯＯＢｔと略記
する）を添加したジシクロへキシルカルボジイミド〔Ｄ
ＣＣ工／　ＨＯＯＢｔ法、文献＝「ヘミツシエ・ペリヒ
テ」第１０５巻第２０３４頁（１９７０年）〕、 （３）Ｎ−ヒドロキシスクシンイきド（以下ＨＯＮＳｕ
と略記する）を添加したジシクロへキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ工／ＨＯＮ８ｕ済、文献：［ゼット・ナチュ
アフオルシュ（Ｚ、１ａｔｕｒｆｏｒｓｏｈ、　）Ｊ第
２１１）巻第４２６Ｂ（１９６６年）〕、（４）ｎ−プ
ロピルホスホン酸無水物（以下ＰＰＡと略記する）のよ
うなアルカンホスホ／酸無水物（ＰＰＡ法、文献二　「
アングブ・ヘミ−（Ａｎｇｅｌ。

Ｃｈｅｌｍｉｏ　）　Ｊ　、インド”ニド（Ｉｎｔｌｄ
）、第１９巻第１３３頁（１９８０年）〕、 （５）　メチルエチルホスホン酸無水物（以下ＭＩＣＰ
Ａと略記する）のようなジアルキルホスフイン酸無水物
（ＭＢＰＡ法、文献：米国特許第４，４２６．！１２５
号）。

合成すべきゴナドレリン類似体において６−位のアミノ
酸が酸に不安定なアミノ酸誘導体（例えはＤ−８ｅｒ（
Ｂｕ）、Ｄ　−Ｇｔｕ　（ＯＢｕ″）、Ｌ−Ｌ７１！ｌ
　（Ｂｏｃ　）等）であるべき場合は、式Ｉ（式中Ｘは
ＯＢｕである）を有する中間体は使用でき々い。従って
合成経路は式■（式中ＸはＯＢｕではない）を有する中
間体を介して進行せねばならない。

本発明方法における適当な溶媒としては溶解度の理由か
ら例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、燐酸トリ（ジメチルアミド）
、Ｎ−メチルピロリドン、水またはこれら溶媒と水との
混合物のような大抵の極性溶媒が使用される。後者はな
かんず（ＭＥＰＡ法に適合する。しかしながらまたクロ
ロホルム、メチレンクロライドまたは酢酸エステルも使
用される。合成は一１０’Ｃないし室温で実施されうる
。好ましくは約ｏ℃で開始しそして後程室温まで上昇さ
せる。

好ましい方法は、Ａ１がＴｒｐであり、Ａ２がＳｅｒで
あシ、ｉがＴｙｒであシ、Ａ′がＧｔｙ、　Ｄ−Ａｔａ
。

Ｄ−Ｌｅｕ、　Ｄ−Ｂｏｒ（Ｂｕ　）、Ｄ−Ｔｒｐ、　
Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｄ　−Ｇｔｎ　（シクロヘキシル）、Ｄ
−ナフチルアラニン、Ｄ−ペンジルヒスチリン、Ｄ　−
Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ）、Ｄ　−Ｃｙｓ　（Ｂｕ”　）、Ｄ
　−Ａｓｐ　（ＯＢｕ”　）、Ｄ　−Ｇｔｕ　（ＯＢｕ
”　）、Ｄ　−Ｏｒｎ　（Ｂｏｃ　）またはＤ−Ｌｙｓ
（Ｂｏａ）であシ、Ａｌ１がｌｅｕであシそしてＸがＯ
Ｂｕ”、Ａｒｇ　Ｐｒｏ　ＮＨＣｊＨ６、Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ　−Ｇｔ７−ＮＨＩまたはＡｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｎ
Ｈ−Ｃｏ−’ＭＥ。

であることからなる。

特に好ましいのはＵ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ
−Ｌｓｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＭＨｚおよびＵ−
Ｔｒｐ−Ｂｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−８ｅｒ騎 （Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ＋４Ｈ５（
式中。は前記定義　１のとおルである）の製法である。

ベンジルオキシカルボニル（以下２と略記する）、Ｚ（
Ｎｏ２）、Ｐｙｏｃ＝　Ｚ（Ｈａｔｎ）、Ｄｏｂｇまた
はＭＯＣ特に２のような水素添加分解的に除去されうる
ウレタン保護基が好ましい〔［コンタクチ・メルク（Ｋ
ｏｎｔａｋｔｅＭｅｒｃｋ　）　Ｊ　３７’　７９巻第
１４および１６頁参照〕。

本発明による方法を用いる際の鴬くべき低いラセミ化度
は式Ｉ（式中Ｕは水素である）の保護されてないペプチ
ドの高圧液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと略記
する）によシ証明された。Ａ３−位にＴｙｒの代シにＤ
　−Ｔｙｒがとシ込まれた前記したような式Ｉの相当す
るヘプタペプチドまたはオクタペプチドを調製する場合
、Ａ３＝Ｔｙ７である化合物のラセミ化の場合にカップ
リング期間中に生ずるような生成物が必然的に得られた
。ＨＰＬＣによシこれら両リアステレオマーは保護され
てないペプチドとして分離されうるので、個々のカップ
リング法におけるラセミ化の程度は測定可能であった。

第１表　ラセミ化度 例示化合物：　Ｚ−Ｔｒｐ−ｓ８ｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−８ｅ
ｒ（Ｂｕ″）−１ｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ　−ＮＨＦｉｔ
　：示された化合物の合成は種棒の方法に従い実施され
、反応生成物はそれぞれ中間精製することなく水素添加
にかけそしてＨＰＬＣによシトＴｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ
−Ｄ−８ｅｒ（Ｂｕ”　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−
ＮＨＥｔとして特性化される。

ＨＰＬＣ法 カラム：ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓ：Ｈ（約）　５
５Ａ（４×５００Ｊ＋）、−溶離剤：緩衝液４［１１／
アセトニトリル６０チ（緩衝液は…５．８の１係　ＫＨ
２ＰＯ，である）、流量二毎分１ｗＬ１．、検出：Ｕｖ
２２０　ｎｍ　０ ＤＣＣ工／ＨＯＢｔ　５−　５ ＤＣＣ工／）１００Ｂｔ　１．５−２．５ＤＣＣ工／Ｈ
ＯＮＳｕ　ｔ　５−２．５ＰＰＡ　１　−　２ ＭＢＰＡ　１．５−２．５ ＋）Ｄ−異性体Ｈ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−
８ｏｒ（Ｂ’ｕ”　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＥ
Ｗｔの保持時間はその化合物の調製達成後ＰＰＡ法によ
り測定された。

ＰＰＡ法を用いる場合ラセミ化の程度が低いことと並ん
で生成物の収率および純度が特に高いととは注目に値す
る。

第■表　比較：純度／収率 例示化合物：　Ｚ−Ｔｒｐ−Ｂｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−日ｏ
ｒ（Ｂｕ　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＰｒＯ＝１４ＨＢｔ　
！反応生成物は単離後秤量し、それから収率を計算しそ
してＨＰＬＣによシ相対的な純度指標を導き出す。

ＨＰＬＣ法 カラム：ヌクレオ７　＃　（Ｂｌｕｃｌｅｏｓｉｌ（Ｒ
））　５ＢＡ（４Ｘ３００ｍ）、溶離剤：緩衝液４０係
／アセトニトリル６０チ（緩衝液はｐＨ５，８の１チＫ
Ｍ、ＰＯ，である）、流量：毎分１ＷＬｌ、検出：ＵＶ
２２０　ｎｍ　０ Ｄｃｃｘ／ａｏＢｔ、　６９　７３ ＤＣＧ工／ａｏｏＢｔ　７２　７５ ＤＣＣ工／ａｏＮｓｕ　７５　７７ ＰＰＡ　８５−８８　８　ＣＩ ＭＫＰＡ　６３　７６ アジド　７０−８０　５５ ＋）　ＨＰＬＣによる相対的な純度指標：反応生成物ク
ロマトグラムのすべてのＵＶ吸収性物質のピーク面積の
合計（２２０ｎｍで）を１００と設定する。面積×チが
所望の物質にあてはめられる。（１００チ法）。

本発明はさらに式■ υ−Ａ’−Ａ　−Ａ　−ＯＨ（Ｕ） （式中Ｕ、Ａ”、Ａ２およびＡ５は前記した意味を有す
る）を有するトリペプチド特に ｚ−’Ｉ’ｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＨならびに縮合式
（１−２）＋３寸たは１＋（２−３）に従いペプチド断
片のペプチド化学に慣用の断片縮合によるものでその際
他の官能基は場合によジアルカリ性または弱酸性媒体中
で除去されうる保護基により場合によシ中間で保瞳され
ることからなる前記トリペプチドの製法にも関する。

式■のトリペプチドの合成は好ましくはラセミ化の少な
い方法、すなわち例えば下記スキームに記載されるＺ−
Ｔｒｐ−８ｓｒ−Ｔｙｒ−ＯＨの合成のように加水分解
反応を包含する合成段階を避けて遂行される。

スキーム 化合物■、ＶＩ／２およびＶｌ／３に文献に記載されて
いない。化合物Ｖｌ　７１はシールズ（５ｈｉｅｌｄｓ
　）、マクグレゴル（ＭｃＧｒｅｇｏｒ　）　およびカ
ーはンク−（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ　）氏によるＩジー［
−一・オＮｆ　・ケム（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ＠ｍ、　
）　Ｊ第２６巻第１４９１頁（１９６１年）の記載によ
シそして化合物Ｖｌ／４ハイ−・ビュンシュ（Ｂ、　ｗ
ｆｆｉｎｓｃｈ　）およびケー・エッチ・ダイマー　（
Ｋ、Ｈ，Ｄｅｉｍａｒ　）氏の［ホツペーザイラーズ・
ゼット・フィシオル・ケム（Ｈｏｐｐｅ−８ｅ７１ｅｒ
１．Ｓ　ｚ、　ＰｈｙｓｉＯｌ、　Ｃｈｅｍ、　）　Ｊ
第３５３巻第１２４６頁（１９７２年）の記載によ＃）
ｖＪ４製された。

製造経路（■／１−→Ｗ／４を経由）は異常に迅速にそ
して簡単に目的物に達することが示された、何故ならそ
れぞれの中間体は結晶状にて良好方収率および高純度で
得られるからである。：）−′１！プチドから保護基を
除去する水素添加工程は著しく簡単に実施される（実施
例５．２）。

以下の実施例によυ本発明を説明するが本発明はそこに
代表として記載されたベゾチドに限定されるものではな
い。一部の実施例は従来法との比較実験について記載す
る。

実施例　１．１ ＤＣＣ工／ｎｏ：ｓｔを用いるＺ−Ｔｒｐ−Ｆ３ｅｒ−
Ｔ７ｒ−Ｄ−８ｅｒ（Ｂｕ　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ　−ＮＨ］ｌＣｔ　−Ｔｏ　ｓ　−ＯＨの調製（ここ
でＴｏｅ−ＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を指−ｔ−＞
ｚ−Ｔｒｐ−ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ２９，４ｆｔ　（０
，０５モル）、Ｈ−Ｄ−８ｅｒ（Ｂｕ”）−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ、２　Ｔｏｅ−０Ｈ４４，７？
（０，０５モル）および１−ヒドロキシペンツトリアゾ
ール６、７５　ｆをジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ
と略記する）　２５０ｄ中に溶解させそしてこの溶液を
＋５℃に冷却する。この溶液にＮ−エチルモルホリン（
以下ＮＥＭと略記する）６．４１およびＤＣＣＩ　１１
．３　ｆを加えそして添加終了後温度を約２０℃に上昇
させる。一度攪拌後沈澱したりシクロヘキシル尿素を吸
引濾過しそしてＦ液を蒸発させて残留物を得る。これを
ブタノール６００１中にとシそして５チ炭酸ナトリウム
溶液２Ｘ１５０ＷＬｌ、１３％塩化ナトリウム溶液１５
０ｄ、１０チＫＨ８Ｏ，溶液１５゛０−および５チ塩化
ナトリウム溶液１５０ｍＡ’で抽出する。　；有機相を
濃縮し、沈澱した塩化ナトリウムをＰ去しそして濃縮し
た溶液（２００ｍ／Ｙ）をジイソプロピルエーテル１．
５を中にがきまぜ入れる。濾過しそしてジインゾロビル
エーテル２００ｄで洗浄したのちこの物質を真窒下にＰ
２Ｏ３で乾燥させる。収号：４４．８グ（理論量の６９
係）、〔α〕１　。

−３１，／）’（Ｃ＝　１、ジメチルアセトアミド）。

実施例　１．２ ＤＣＣ工／ａｏｏＢｔを用いるＺ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔ
ｙｒ　−Ｄ　＝Ｓｅｒ（Ｂｕ　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨＥｔ、Ｔｏｓ−０）（の調製実施例１．１に
おけると同様に操作するが１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールの代りに８１５２の６−ヒドロキシ−４−オキソ
−６，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアリン（
ＨｏｏＢｔ）ヲ使用する。収量：４６．７Ｖ（理論量の
７２チ）、〔α邦２ニー３１°（ｃ＝１、ジメチルアセ
トアミド）。

実施例　１゜３ ＤＣＣＩ　／　ＨＯＮＳｕを用いるＺ−Ｔｒｐ−Ｈｅｒ
−Ｔｙｒ−Ｄ−８ｏｒ（Ｂｕ”　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−
Ｐｒｏ−ＢＩＨ］１ｔ−Ｔｏｓ−ＯＨの調製実施例１．
１におけると同様にして操作するが１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの代りに５、７５　ｒのＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド（ＨＯＮＳｕ　）を使用する。収−９：
　４８．７　ｆ　（理論量の７５ｑ６）、〔α９階２ニ
ー３２°（Ｃ＝１、ジメチルアセトアミド）。

実施例　１，４ ＰＰＡを用いるＺ−’ｒｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−８
ｅｒ（Ｂｕ”）−Ｌｅｕ、−Ａｒｇ−ｐｒ　０−ＮＨＥ
ｔ　−Ｔｏ　５−ＯＨの調製ＤＭ７６５　ｍｌ中にＺ−
Ｔｒｐ−ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−ＯＨ６，’８　？（１１，
５ミリモル）およびＨ−Ｄ−８ｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ
−ｈｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＫｔ・２　Ｔｏｓ　−ＯＨ１０
，３ｔ　（１１，５ミリモル）を室温で溶解させそして
この溶液を＋５℃に冷却する。２個の滴下ロートからＮ
−エチルモルホリン１１．１−およびｎ−プロピルホス
ホン酸無水物（メチレンクロライド中５０重員係）１１
、１　ａｌｌを２０分以内で同時に滴下する。反応溶液
を一夜楕拌しく室温）、真空下に約２０１となるまで濃
縮しそして残留物をｎ−ブタノール１５０ｍ／中にとる
。ブタノール溶液を５係炭酸ナトリウム溶液２×各５０
罰、１３チ塩化ナトリウム溶液３０−１１０チＫＨ８Ｏ
，溶液１５〇−および５チ堪化す）　ＩＪウム溶液１５
０ＷＬｌで抽出し、真空下に濃縮し、沈澱した増化ナト
リウムをＰ去しそして濃縮した溶液をジインプロピルエ
ーテル約２５０　ｔｒｔｌ中に滴下する。濾過しそして
ジインプロピルエーテル３０〜４０罰で洗浄したのちこ
の物質を真空下にＰ２Ｏ５で乾燥させる。

収量：　１３．１　ｒ　（理論量の８８係）、〔α］１
Ｎ。

−３３，７°（Ｃ−１、ジメチルアセトアミド）。

実施例　１．５ ＭＥＰＡを用いるＺ−Ｔｒｐ−Ｅｌｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−
８ｅｒ（Ｂｕ　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥ　
ｔ　−ＴＯｓ−ＯＨの調製下記の点で相異する以外は実
質上実施例１．４におけると同様にして操作する。

カップリングすべきペプチドをＤＭＦおよび水各３０−
ずつの中に溶解させる。ＭＦｉＰｌ　２．３９を：ｏＭ
Ｆ　５１Ｌｌ中に希釈しそして滴下する。約３−のＮ−
エチルモルホリンを用いてｐＨ７，５に調整する。収量
：９．４ｒ（理論量０６３％）、〔α〕ホ２ニー３０．
４”（Ｑ　＝　１、ジメチルアセトアミド）。

実施例　１．６ アジド法によるＺ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−８ｏ
ｒ（Ｂｕ　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｔ−Ｈ
ＣＬ　の調製ｚ−’ｒｒｐ　５ｅｒ−Ｔｙｒ　Ｎ２Ｈ３
５０り（８３ミリモル）をＤＭＦ　３５０　ｔｄ中に溶
解させ、この溶液を一３０℃に冷却し、ジオキサン中の
８ｂＨＣ４４５ｍＪを２０分間で流し込ましめ、亜硝酸
第三ブチル１２．５ｄ（ジオキサン１００ｄ中に溶解）
を２０分以内で少くとも一２０℃で量シ入れ、次に一２
０℃で２０分間攪拌し、−３０℃に冷却しそしてＮ−エ
チルモルホリン４５．７ｄを加える。かくして調製され
たこのアジド溶液中にＤＭＦ　１５０１１４’に溶解Ｌ
Ｌ−Ｌ、てＮ−エチルモルホリン１５．２−を加えたＨ
−Ｄ−ｓｅｒ（Ｂｕ”）−Ｌｅｕ＝Ａｒｇ−ｐｒｏ−Ｎ
Ｈ］Ｉ！ｔ・２　Ｔｏｓ−ＯＨ５５ｆ（６１ミＩＪモル
）を加える。反応温度を＋５℃に高めそしてこの混合物
をさらに２０時間攪拌する。

次にこの反応溶液をｎ−ブタノール４００ｍ１および２
５チ塩化ナトリウム溶液４ｔの間に分配する。水相を各
２００　ｍｇずつのｎ−ブタノールでさらに３回抽出し
そして合一した有機相を各２００ＷＬｌずつの６．７　
％　Ｋ１１Ｓ０４７３．３　％　ＫｍＳＯ４溶液で３回
抽出する。２５チ塩化ナトリウム溶液２００１で抽出後
５ｃＩ）重炭酸塩溶液２００−で抽出する。シタノール
相を真空下に蒸発させそしてまだ液状の濃縮物をはげし
く攪拌しながら酢酸エチルエステル１を中に加える。析
出した沈澱を濾過し、酢酸エチルエステル２００ＷｔＩ
！で洗いそして真空下に乾燥する。収量：５１．７１（
理論量の７３係）、〔α）ｊ２　ニー３１．８°（Ｃ＝
１、メタノール）。

実施例　２．１ ＰＰＡを用いるＺ−Ｔｒｐ−８ｅ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｇｔｙ
−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇ９−ＮＨ，・’［’０８
−ＯＨの調製ｚ−Ｔｒｐ−ｅθｒ−Ｔｙｒ−ｏＨ２９，
４ｆ　（０，０５モル）およびＨ−Ｇｔ７−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｔ７−ＮＨ２・２　ＴＯｓ−ＯＲ４２
，０８ｆ（０，（１５モル）を腑Ｆ’２ＯＤｄ中に溶解
させ、この溶液を約＋５℃に冷却しそしてＮＥＭ　４８
．６−をこれに加える。次に２０〜３０分以内でＰＰＡ
（メチレンクロライド中５０％）４７．３−を滴下し、
反応混合物の温度を室温となしそして一夜攪拌する。反
応はブタノール／氷酢酸／水（３：１：１）を溶媒とし
て薄層クロマトグラフィーによシ検査する。溶液を約１
００ｄまで濃縮したのちこれをブタノール６００１１Ｌ
ｌ中にとりそして５チ炭酸ナトリウム溶液２Ｘ１５０ｍ
ｅ。

１３チ塩化ナトリウム溶液１５０ｄ、１０チＫＨＢＯ。

溶液１５０ｄおよび５チ塩化ナトリウム溶液１５０ｍ／
で抽出する。有機相を濃縮し、沈澱した塩化す）　ＩＪ
ウムを沢去しそして濃縮した溶液（２００ｄ）をジイソ
プロピルエーテル１．５を中にかきオぜ入れる。濾過し
そしてジイソプロピルエーテル２００−で洗浄したのち
この物質を真空下にＰ２Ｏ５で乾燥させる。収量：５５
．２ｆ（理論量の８９ｑＩ））、〔α）、：２：　−５
０，１°（Ｃ＝１、メタノール）。

実施例　２，２ アジド法によるＺ−Ｔｒｐ−８ｅ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｇｔｙ
−Ｌｅ　ｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｔｙ−ＮＵ２−　’ｒ
０８−ＯＨの調製Ｚ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｎ２Ｈ
３５７，７ｔ　（９５，８ミリそル）をＤＭＦ　４００
　ｔｄ中に溶解させ、との溶液を一３０℃に冷却し、ジ
オキサン中の８　Ｎ　ＨＣｌ、　４３．５　ｍｌを２０
分間で流し込ましめ、亜硝酸第三ブチル１３．９ｄ（ジ
オキサン１２５ｄ中に溶′Ｍ）を２０分以内で少くとも
一２０℃で量り入れ、次に一２０℃で２０分間攪拌し、
−３０℃に冷却しそしてＮ−エチルモルホリン５０ｄを
加える。

このアジド溶液中にＤＭＦ　４００　ｔｎｌ中に溶解し
そしてＮ−エチルモルホリン３０ｍ／を加えたＨ−Ｇｔ
７−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｔ７−ＮＵ、　、　２
　Ｔｏｓ−ＯＨ７０ｒ（８３ミリモル）を加える。反応
湯度を５℃に上昇させそしてこの混合物をさらに２０時
間橿拌する。

次にこの反応溶液をｎ−ブタノール４００ｍ／および２
５チ塩化ナトリウム溶液５ｔの間に分配する。水相を各
２００ｄずつのｎ−ブタノールでさらに２回抽出しそし
て合一した有機相を　１各２５０−ずつの８１重炭酸塩
溶液で２回そして各１５０ＷＬｅずつの１６係塩化ナト
リウム溶液で４回抽出する。ブタノール相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥しそして濾過する。次にブタノール溶液を酢
酸エチルエステル６を中にかきまぜ入れ、析出した沈澱
を１過し、酢酸エチルエステル５００ｄで洗いそして真
空下に乾燥する。収量：７３２（理論量の７１係）、〔
α〕七２；−６１．８°（Ｃ＝１、メタノール）。

実施例　３ ＰＰＡを用いるＺ　−Ｔｒｐ−Ｂｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｚ７
−Ｌｅｕ−ＯＢｕ　の調製 ｚ−Ｔｒｐ−ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ５８，９ｔ　（０，
１モル）およびＨ−Ｇｔｙ−Ｌｅｕ−ＯＢｕ”　、　Ｔ
ｏｅ−ＯＨ４１，７ｆ　（０，１モル）をＣｕ２ｃＡ２
４０　Ｏｍｌ中に溶解させそしてこの溶液を０°Ｃ〜＋
５℃に冷却する。２個の滴下ロートからＮ−エチルモル
ホリン９６．５ｒｔｔｌおよびｎ　−フロビルホスホン
酔無水物（メチレンクロ２４１９５０重量％）９６．５
ｗｌ！を冷却下に２０〜３０分間で同時に滴下する。次
に室温まで加温しそして反応溶液を３〜２０時間稜５％
炭酸す）　ＩＪウム溶液２Ｘ１５０−１１３％塩化ナト
リウム溶液１５０１．１０係ＫＨ８Ｏ，溶液１５０荒ｔ
および５チ塩化ナトリウム溶液で抽出する。メチレンク
ロライド相を真空下に蒸発させそして残る残留物を酢酸
エチルエステル／リグロインから結晶化させる。ｆ過し
そしてリグロイン１［ＩＣ１ｌＩ７！で洗浄したのちこ
の物質を真空下に乾燥させる。

収量：　７０？（理論量の８６係）、〔α〕、　、−２
５，８゜（Ｃ＝１、メタノール）。

実施例　４．１ Ｚ−’［’ｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｎ３の調製Ｚ−Ｔｒ
ｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｎ２Ｈ３６”ｔ　（１０ミリモル
）をＤＭＦ４０ｄ中に溶解させ、この溶液を一３０℃に
冷却し、８ＮＨＣ／！、／ジオキサン５２．５ｍｊ（４
２ミリモル）を２０分間で流し込み、亜硝酸第三ブチル
１．４尻ｌ（ジオキサン１２ｄ中に溶解）を２０分以内
で一２０℃で量シ入れ、次に一２０℃で２０分間攪拌し
、−３０℃に冷却しそしてＮ−エチルモルホリン５．３
−を加える。この冷溶液を冷ジエチルエーテル６５０　
ｗｔｌ中に加えそしてデカンテーションによシ沈澱から
上澄み液を除去し、新たに冷エーテルと掛拌しそしてデ
カンテーションする。残留物をメチレンクロライド４０
１中にとり、約２５ｆの氷水で３回抽出１７そしてこの
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥する。

ＩＰ−スペクトルをとるまでかくして得られた溶液を冷
蔵庫で保存する。新鮮な溶液はＩＲにおいて４．７μｍ
に鋭い吸収帯を示し、約１時間後には４．５μｍで新た
なシグナルが生じこれは２４時間後には４．７μｍにお
けるシグナルよりも大きくなる。シュバイツアー（５ｅ
ｈＷ７ｉｅｒ　）氏他の［ヘルプ・キム・アクタ（Ｈｅ
１ｖ、ｅｈｉｍ、　Ａｏｔａ　）　Ｊ　第４４巻第１９
９１頁（１９６１年）の記載によればこの観察は酸アジ
ドの和尚するインシアネートへのクルチウス転位を意味
する。

実施例　４．２ Ｈ−Ｄ−８ｅｒ（Ｂｕ　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−
ＮＨＢｔ−２Ｔｏｅ−ＯＨと熟成したアジド溶液との反
応 実施例４．１で調製された溶液を冷蔵温度で１日保存し
そしてＤＭＦ　１５　ｔＪ中のＨ−Ｄ−５＋ｒ（Ｂｕ”
）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−１１ＨＦｉｔ−２Ｔｏｓ
　−ＯＨ５ｆ　（５，６ミリモル）の溶液をＮ−エチル
モルホリン１　ｍＡ！と一緒に加えそして新たに＋５℃
で一夜保存する。生成物を実施例１．６記載の後処理法
に従い単離しそしてメタノール性溶液中活性炭上の７を
ラジウムの存在下に水素添加する。水素添加後に得られ
る反応生成物をＨＰＬＣによシ検査する〔カラム：ヌク
レオシｋ　（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（ね）　５　ＳＡ　（
４Ｘ３ｏｏＷｕｎ）、溶離剤：緩衝液４０係／アセトニ
トリル６０％（緩衝液はｐｉ４５．８の１チＫＭ、ＰＯ
，である）、流量：毎分１ｄ、検出：ｕｖ２２ｏｎｍ：
）。

その際保持時間約２５分を有する主生成物Ｈ−Ｔｒｐ−
８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−６ｅｒ（Ｂｕ　）７Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｔと並んで保持時間約３０分を有す
るもう一つの強い副生物ピークが現われる。実施例１．
１〜１．６の記載によシ調製された対応する生成物の比
較調査では、実施例１．６による生成物のみが面積約１
５チまでの約３０分の保持時間を有する副生物を含有し
、−力木発明による新規方法の生成物はこのもう一つの
成分を示さない。

明らかに、ＨＰＬＣにおいて保持時間的３０＋を有する
副生物は尿素誘導体であり、これは実施例４．１で観察
されるアジドのインシアネートへのクルチウス転位の二
次生成物と見なされうる。

実施例　５．１ Ｚ−Ｈｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＮｂの調製 ４ｔの４−ケイフラスコ中でチロシン−ｐ　−二トロペ
ンジルエステルトルエンスルホン酸塩２４４、Ｏｆおよ
びベンジルオキシカルボニル−セリン１１９．６ｆをジ
メチルホルムアミド１．８を中に室温で溶解させそして
この溶液を０〜＋５℃に冷却する。約５℃でＮ−エチル
モルホリン３００．０ｍ７および２０分間でメチレンク
ロライド中のプロパンホスホン酸無水物の溶液２７５．
０ｄを滴下する。

次に温度を３０分間で室温１で上昇させる。

４時間後真空下にＤＭＦの蒸留を開始する（回転蒸発器
）。蒸留終了後直ちに残留物を酢酸エチルエステル中に
溶解させそして透明な溶液が得られるまで水と攪拌する
。水相の囲値は約６であらねばならない。酢酸エチルエ
ステル相を分液ロート中で分け、水相を新たに酢酸エチ
ルエステルで捜、拌抽出し、二つの有機相を合しそして
残る水相を薄層クロマトグラフィーによる検査の後捨て
る。有機相をＫＨ８Ｏ，溶液、Ｎ　ａ）Ｉ　Ｃ０３溶液
および水でそれぞれ欅拌抽出しそして分離する。酢酸エ
チルエステル溶液を真空下に蒸発乾固させ、油状の残留
物をジエチルエーテルと攪拌すると油状物が完全に結晶
化する。この生成物を吸引濾過しそして真空下に乾燥す
る。収ｆ１′：　１７４．８５’　（理論量の６５’％
）、融点２０２〜２０８°Ｃ（分解）、〔α）店２：　
−１３，２°（ｃ−１、ジメチルアセトアミド）。

実施例　５．２ セリル−チロシン（）］−］８ｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ）の
調製４ｔの４ケイフラスコ中室温でメタノール２．Ｏｔ
およびジメチルホルムアミド１．Ｏ４中にベンジルオキ
シカルボニル−セリル−テロシン−ｐ−ニトロベンジル
エステル（Ｚ−８ｅｒ−’ｒｙｒ−ＯＮｂ　）１７７、
（ｌを溶解させる。この溶液に水で湿した触媒（ｐａ／
活性炭）１（１，ｏｆを加えそして攪拌下に室温で２時
間水素添加する。

とｔＬｔ濾過し、ｌ　タ、／−ル／ＤＭＦ（２：　１　
）を用いて２回洗う。ｆ液を真空下に蒸発乾固させる。

残留物をジインプロピルエーテル中にかきまぜ入れると
生成物が綿状の、速かに沈降する沈澱として得られそし
て吸引濾過されうる。

この生成物を真空下に乾燥する。収量：１００．３？（
理論量の８７チ）、〔αヰ”：＋３３．２°（ｃ＝１、
メタノール）。

実施例　５．３ Ｚ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＲの調製ＤＭＦ　５０
０　ｔｒｔｌ中にセリル−チロシン（純度７７係）１０
０．３ｆを懸濁させる。この＠濁液にＤＭＦ鼻 中のＺ−Ｔｒｐ−ＯＮＳｕの５０ｑ６溶液２４９ｖおよ
び　ＩＮ−エチルモルホリン３５ｄを加える。約２時間
の攪拌後との懸濁液は室温で溶解する。溶媒を真空下に
除去しそして残留物を酢酸エチルエステル５００ｄ中に
とる。酢酸エステル相を８５係重炭酸ナトリウム溶液１
ｔで攪拌抽出し、有機相を薄層クロマトグラフィーによ
り検査した後捨て、新たに酢酸エステル１ｔを積層させ
そして１０チＫＩ（Ｓｏ、溶液１．４ｔを用いて注意深
く酸性に調整する。有機相を分離し、水１ｔで洗いそし
て真空下に約３００ｄとなるまで濃縮すると生成物はす
てに晶出開始している。ジインプロピルエーテル１．５
ｔの添加によシ結晶化を完結させる。沈澱を１消しそし
て真空下に４０℃で乾燥させる。収量１２６．７ｆ（Ｐ
Ｉ！論量の７５係）、融点１６５〜１７２℃、〔α）ｆ
ｉ２：　＋　６．２°（Ｃ＝＝１、メタノール）。

実施例　６．１ Ｚ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−８ｅｒ（Ｂｕ　）−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ｐｒｏ−ＮＨＢｔ。

Ｔｏｓ−ＯＨの調製 １００ｔの攪拌容器中にＤＭＦ　６０　ｘ９　（６３ｔ
）を加え、その中にＨ−Ｄ−８ｅｒ（Ｂｕ　）−Ｌｅｕ
−Ａｒｇ−ｐｒｏ　−ｎＨＢｔ　−２Ｔｏｓ　−ｏｎ　
１０．３４Ｋｒ　（１１，５モル）およびＺ　−Ｔｒｐ
−Ｂｏｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ６，７７に９　（１１，５モル
）を順次溶解させそし７てこの溶液を＋５℃に冷却する
。供給容器中にＮ−エチルモルホリン１０．１３Ｋｇ（
１１，１２ｔ）を充填しそしてはじめにその１．５ｔを
反応溶液中に清し込む。

約１時間の間で、ｎ−プロピルホスホン酸無水物１５．
３にり（１１，１ｔ）（メチレンクロライド中５０係）
をＮ−エチルモルホリンの残Ｊ［−−，１１１に＋５℃
〜＋１０℃でポンプで加える。添加終了後反応温度を約
２５℃に上昇させそして反応混合物を５時間攪拌する。

次にこの反応溶液を真空下に蒸留することによシ残存量
約２５１となるまで濃縮する。濃縮された残留物をｎ−
ブタノール１５０ｔを用いて同じ大きさの分離容器を有
する２５０ｔの攪拌容器中に移１７、次にブタノール相
を下記水溶液、すなわち１）炭酸ナトリウム水溶液、２
）塩化ナトリウム溶液、３）炭酸ナトリウム溶液、４）
水、５）　ＫＨ８０４溶液および６）塩化ナトリウム溶
液、で抽出する。

有機相を約５０１となるまで濃縮し、濃縮物を攪拌容器
の供給容器中に移し、攪拌容器にリインプロピルエーテ
ル１６５Ｋｐ（２３０ｔ）を充填しそしてこの攪拌して
いる液体中に１時間でブタノール濃縮物２５ｔをｔｂ入
れる。生成した沈澱をさらに１時間攪拌しそして終りに
遠心分離する。ブタノール濃縮物の残り半分も同様に操
作する。生成物を真空下に３５〜４０℃で乾燥する。収
ｐ　：　１３．ｓＫｇＣＷ論量ｏｑ　ｏ　％　）　、［
α）、　。

−３３，７°（Ｃ＝１、ジメチルアセトアミド）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式！ Ｕ−Ａ１−１−Ａ３−Ａ’−Ａ５−Ｘ　（１）（式中Ｕ
   はウレタン保膜基であシ、Ａ１はＴｒｐまたはＤ　−Ｔ
   ｒｐであシ、Ａ２はＢｅｒ　、　Ａｔａ　ｉたはＴｈｒ
   であり、ＡｒＳけＴｙｒまたはＰｈｅであシ、Ａ４はＧ
   ｔｙであるが、Ｄ−アミノ酸残基であるかまたはＤ−ア
   ミノ酸誘導体の残基であシ、Ａ’ＩｆｉＬｅｕ、ｎ−メ
   チル−’ｌ、＠ｕ％Ｎ　−エチル−Ｌｅｕ、　Ｂａｒ　
   （Ｂｕ”　）、Ｃｙｓ　（Ｂｕ？′）、Ａｓｐ　（０１
   ３ｕ”　）、Ｇｔｕ　（ＯＢｕ　）、Ｏｒｎ　（Ｂｏａ
   　）　ｉたｔｉＬｙｓ　（：ａｏｃ　）であシそしてＸ
   ｔｉｏＢｕｔまたはＡ’−Ｐｒｏ−Ｙであシ、ここでＡ
   ６はムｒｇ、　Ｏｒｎ、　Ｌｙθまたはホモアルギニン
   であシそしてＹはＧｔｙ−ＮＨ，ｌ、ＮＨ−薦−ｃｏ−
   ｍ、、（０１〜Ｃ３）−アルキルアミノ、シクセプロピ
   ルアミノ、ヒドロキシによってまたは弗素によって置換
   された（ｃｘ−ａｓ）−アルキルアミノまたはヒドロキ
   シによってまたは弗素によって置換されたシフ四アルキ
   ルアミノを表わすものとする）を有するペプチドを調製
   するに当シ、式■ Ｕ−ム１−Ａ＊−人ＩＳ−ＯＲ（ＴＩ）（式中Ｕ、Ａ１
   、におよびＡＢ　Ｂ前記した意味を有する）を有するト
   リペプチドを弐■ Ｈ−Ａ’−Ａ’−Ｘ　（ｍ） （式中Ａ４、Ａ６およびＸは前記した意味を有する）を
   有するペプチドまたはその誘導体と反応させることから
   なる方法。 ２）Ｕがベンジルオキシカルボニル（２）であることか
   らなる前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）Ａ１が’ｒｒｐであシ、Ａｌｌがｓｅｒであシ、Ａ
   ３がＴｙｒであシ、Ａ４がａｎｙ％Ｄ−ｈｔａ、　Ｄ−
   Ｌｅｕ、　Ｄ−ｓｅｒ（Ｂｕ）、Ｄ−ＴｒｐＳＤ−Ｐｂ
   ０、Ｄ−Ｇｔｎ（シクロヘキシル）、Ｄ−ナフチルアラ
   ニン、Ｄ−ヘｙジルヒスチジン、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｂｕ）、
   Ｄ−Ｃｙｓ（Ｂｕ）、Ｄ−Ａｆｌｐ（ＯＢｕ　）、Ｄ　
   −Ｇｔｕ　（ＯＢｕ　）、Ｄ−Ｏｒｎ（Ｂｏａ）または
   Ｄ−Ｌｙｅ　（Ｂｏｃ　）であシ、Ａ６がｌｅｕであり
   そしてＸが０Ｂｕ１′、Ａｒｇ　−Ｐｒｏ　−ＮＨＣ２
   Ｈ５。 Ａｒｇ　−ｐｒｏ　−Ｇｔ７　ＮＨ２ｔたはＡｒｇ−Ｐ
   ｒｏ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ０−ＮＨ，であることからなる前
   記特許請求の範囲第１項または第２項記載の方法。 ４）　ｕ−Ｔｒｐ−ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ａｔｙ−Ｌｅｕ−
   Ａｒｇ−ｐｒｏ−ａｔｙ−ＮＵ。 を調製するための前記特許請求の範囲第１〜３項のいず
   れか１項記載の方法。 ５）　Ｕ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−８ｅｒ（Ｂｕ
   ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣ，Ｈ，を調製す
   るための前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項
   記載の方法。 ６）ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に１−ヒ
   ドロキシベンゾトリアゾールまたは３−ヒドロキシ−４
   −オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリ
   アジンまたはＮ−ヒドセキシスクシンイミドを添加して
   実施されるととからなる前記特許請求の範囲第１〜５項
   のいずれか１項記載の方法。 ７）アルカンホスホン酸のまたはジアルキルホスホン酸
   の無水物の存在下に実施されることからなる前記特許請
   求の範囲第１〜５項のいずれか１項記載の方法。 ８）　ｎ−プロピルホスホン酸無水物またはメチルエチ
   ルホスフィン酸無水物の存在下に実施されることからな
   る前記特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９）式π Ｕ−Ａ１−Ａ２−Ａ’−ＯＨ（ＩＩ） （式中Ｕ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は前記特許請求の範囲
   第１頓に定義されたとおりである）を有するトリペプチ
   ド。 和）　Ｚ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ１１）縮合式
   （１−２）＋３またけ１＋（２−４）に従いペプチド断
   片のペプチド化学に慣用の断片縮合によシｖ８製され、
   その際他の官能基は場合によりアルカリ性または弱酸性
   媒体中で除去されうる保護基により場合によシ中間で保
   饅されることからなる前記特許請求の範囲第９または第
   １０項記載のトリペプチドの製法。