JPS60214748A - 多糖のヘテロ芳香族誘導体より成る分離剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は分離剤、特に多糖のへテロ芳香族誘導体を有効
成分とする分離剤に関する。

〔産業上の利用分野〕

本発明の分離剤はあらゆる化学物質の分離、特に光学分
割に用いることができる。

よく知られているように、化学的には同じ化合物であっ
てもその光学異性体は通常生体に対する作用を異にする
。従って医、農薬、生化学関連産業等の分野において、
単位当シの薬効の向上や、副作用、薬害の防止等の目的
のために、光学的に純粋な化合物を調製することが極め
て重要な課題となっている。光学異性の混合物を分離、
即ち光学分割するためには従来優先晶出法やジアステレ
オマー法が用いられているが、これらの方法では光学分
割される化合物の種類は限られておシ、また長い時間と
多大な労力を要する場合が多い。従ってクロマトグラフ
ィー法によって簡便に光学分割を行なうための技術が強
く望まれている。

〔従来技術〕

クロマトグラフィー法による光学分割の研究は以前から
行なわれている。しかし従来開発された分離剤は、分離
効率が良くないこと、分割の対象とする化合物が特殊な
官能基を必要とすること、あるいは分離剤の安定性が良
くないことなど、いろいろな問題があシ、すべての化合
物に対して満足すべき光学分割を行なうことは難かしか
った。

〔発明の目的〕

従って既存の分離剤とは異なった化学構造を持ち、その
ことＫよってそれらとは異なった分離特性を有し、ある
いはよシ高度な光学異性体識別能力を有する分離剤を提
供することが本発明の目的である。特にヘテロ芳香族環
の有するペテロ原子（窒素、酸素、イオウ等）の有する
物理的、化学的特性を新規な分離特性に結びつけようと
するものである。

〔発明の構成〕

本発明は多糖のへテロ芳香族誘導体を有効成分とする分
離剤によって上記目的を達成するものである。

本発明の分離剤は好ましくは何らかの化合物の光学異性
体に対して異なった吸着力を示すものである。

（多糖） 本発明における多糖とは、合成多糖、天然多糖、天然物
変成多糖のいずれかを問わず、光学活性であればいかな
るものでも良いが、好ましくは結合様式の規則性の高い
ものである０例示スレハβ−１．４−／ルカン（セルロ
ース）、α−１，４−グルカン（アミロース、アミロペ
クチン）・α−１，６−グルカン（テキストラン）、β
−１，６−グルカン（プスツラン）、β−１，３−グル
カン（例えばカードラン、シゾフイラン等）、α−１，
３−グルカン、β−１，２−グルカフ　（Ｇｒｏｗｎ　
Ｇａ１ｌ多糖）、β−１，４−ガラクタン、β−１，４
−マンナン、α−１，６−マンナン、β−１，２−７ラ
クタン（イヌリン）、β−２，６−フラクタン（レバン
）、β−１，４−キシラン、β−１，３−キシラン、β
−１，４−キトサン、β−１，４−Ｈ−アセチルキトサ
ン（キチン）、プルラン、アガロース、アルギン酸等で
あシ、更に好ましくは高純度の多糖を容易に得ることの
できるセルロース、アミロース、β−１，４−キトサン
、キチン、β−１，４−マンナン、β−１゜４−キシラ
ン、イヌリ／、カードラン等である０これら多糖の数平
均重合度（−分子中に含まれるビシノースあるいはフラ
ノース環の平均数）は５以上、好ましくは１０以上であ
り、特に上限はないが５００以下であることが取り扱い
の容易さにおいて好ましい。

本発明のへテロ芳香族誘導体とは炭素数３〜２０のへテ
ロ芳香族基または置換へテロ芳香族基を有するカルボン
酸もしくはカルバミン酸と多糖とのエステルであるが、
好ましくは下記の式に表わしたアシル基、カルバモイル
基あるいはへテロ芳香族置換アルキル基でアシ、更に好
ましくはアシル基、カルバモイル基である。

いは−〇ｎＨ２ｎ−であシ、ｎは０から５の整数であυ
、好ましくは０か１である。更に上式のへテロ芳香族環
にアルキル基、ニトロ基、ハロゲン、アミノ基、アルキ
ル置換アミノ基、シアノ基。

ヒドロキシル基又はカルボキシル基が置換したものでも
良い。

該誘導体は対応する多糖の有する水酸基の平均して３０
〜１００％、好ましくは８５〜１００％が前記のエステ
ルとなっているものである。これに該当しない水酸基は
遊離水酸基として存在しても良いが、本分離剤の分離能
力を失わせない範囲でエステル化、エーテル化、カルバ
メート化されていても良い。

（合成法） 本発明に用いる多糖誘導体を得るためのエステル化法は
、セルロースやアミロースなどで行なわれている従来公
知の方法に準拠して行なうことができる（例えば朝食書
店［大有機化学１９゜天然高分子化学Ｉ　Ｊ　Ｐ　１２
４参照）。エステル化剤として一般的なものは対応する
カルボン酸の酸ハライドであシ、中でも最も一般的なも
のは酸クロリドである。反応溶剤としてはエステル化反
応を阻害しないものであればいかなるものでも良いが１
例えばピリジンまたはキノリン等である。しばしば４−
　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのような触媒が
反応を促進する上で有効でおる。

また対応するカルボン酸の無水物や、カルボン酸と適当
な脱水剤を多糖に作用させて得ることもできる。

反応の原料として用いる多糖はしばしば反応性に乏しく
、このような場合溶解再沈澱、溶解凍結乾燥等の処理に
よって活性化するか、あるいは反応の溶媒として該多糖
を溶解するものを選択すると良い。

（使用方法） 本発明の分離剤を化合物やその光学異性体を分離する目
的に使用するには、ガスクロマトグラフィー、液体クロ
マトグラフィー、薄層クロマトグラフィー法などのクロ
マトグラフィー法を用いるのが一般的であるが、膜分離
を行なうこともできる。

本発明の分離剤を液体クロマトグラフィー法に応用する
には、粉体としてカラムに充填する方法、キャピラリー
カラムにコーティングする方法、該分離剤によってキャ
ピラリーを形成し、その内壁を利用する方法、紡糸し、
これを束ねてカラムとする方法などの方法がとられるが
、粉体とすることが一般的である。

該分離剤を粉体とするにはこれを破砕するかビーズ状に
することが好ましい。粒子の大きさは使用するカラムや
プレートの大きさによって異なるが、１μｍ〜１０闘で
あり、好ましくは１μｍ〜３００μｍで２粒子は多孔質
であることが好ましい。

更に分離剤の耐圧能力の向上、溶媒置換による膨潤、収
縮の防止、理論段数の向上のために、該分離剤を担体に
保持させることが好ましい。

適当な担体の大きさは使用するカラムやプレートの大き
さによシ変るが、一般に１μｍ〜１０１１ｍであシ、好
ましくは１μｍ〜３００μｍである。担体は多孔質であ
ることが好ましく、平均孔径は１０Ｘ〜１００μｍであ
シ、好ｔｔ、＜ハ、５０Ｘ〜５００００　Ａである。該
分離剤を保持させる量は担体に対して１〜１００重量％
、好ましくは５〜５０重量％である。

該分離剤を担体に保持させる方法は化学的方法でも物理
的方法でも良い。物理的方法としては、該分離剤を可溶
性の溶剤に溶解させ、担体と良く混合し、減圧又は加温
下、気流によシ溶剤を留去させる方法や、該分離剤を可
溶性の溶剤に溶解させ、担体と良く混合した後該溶剤と
相容性の無い液体中に攪拌、分散せしめ、該溶剤を拡散
させる方法もある。このようにして担体に保持した該分
離剤を結晶化する場合には熱処理などの処理を行なうこ
とができる。また、少量の溶剤を加えて該分離剤を一旦
膨潤あるいは溶解せしめ、再び溶剤を留去することによ
シ、その保持状態、ひいては分離能を変化せしめること
が可能である。

担体としては多孔質有機担体又は多孔質無機担体がアシ
、好ましくは多孔質無機担体である。

多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポ
リアクリルアミド、ポリアクリレート等から成る高分子
物質が挙げられる。多孔質無機担体として適当なものは
シリカ、アルミナ、マグネシア、酸化チタン、ガラス、
ケイ酸塩、カオリンの如き合成若しくは天然の物質が挙
げられ、該分離剤との親和性を良くするために表面処理
を行なっても良い。表面処理の方法としては有機シラン
化合物を用いたシラン化処理やプラズマ重合による表面
処理法等がある。

液体クロマトグラフィーあるいは薄層クロマトグラフィ
ーを行なう場合の展開溶媒としては、該分離剤を溶解ま
たはこれと反応する液体を除いて特に制約はない。該分
離剤を化学的方法で担体に結合したシ、架橋によシネ溶
化した場合には反応性液体を除いては制約はない。いう
までもなく、展開溶媒によって化学物または光学異性体
の分離特性は変化するので、各種の展開溶媒を検討する
ことが望ましい。

一方薄層クロマトグラフィーを行なう場合には０・１μ
ｍ〜０．１１１１１程度の粒子から成る該分離剤と、必
要であれば少量の結合剤よシ成る厚さ０．１〜１００闘
の層を支持板上に形成すればよい。

膜分離を行なう場合には中空系あるいはフィルムとして
用いる。

（発明の効果） 本発明の多糖のへテロ芳香族誘導体を有効成分とする分
離剤は各種化合物の分離に有効であシ、特に従来分離が
非常に困難であった光学異性体の分離に極めて有効であ
る。分離の対象となる光学異性体は本分離剤によってそ
のどちらか一方がよシ強く吸着されるものである。

以下本発明を実施例によって詳述するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない０ 合成例１ シリカビーズ（Ｍｅｒｃｋ社製Ｌｉ０ｈｒＯｓｐｈｅｒ
　Ｂ工１ｏｏｏ　）　１ｏ　ｔを２００−枝付丸底フラ
スコに入れ、オイルバスで１２０℃、３時間真空乾燥し
た後Ｎ２を入れた。０ａＨ２を入れて蒸留したトルエン
をシリカビーズに１００ｄ加えた。次にジフェニルジメ
トキシシラン（信越化学ＫＢＭ　２０２　）を３−加え
て攪拌後、１２０℃で１時間反応させ通史に３〜５１１
！＃のトルエンを留去後１２０　’Ｃで２時間反応させ
た。グラスフィルターで濾過し、トルエン５０−で３回
、メタノール５０ｄで３回洗浄し、４０℃で１時間真空
乾燥を行なった。

次に該シリカビーズ約１０２を２００　ｄ枝付丸底フラ
スコに入れ、１００℃で３時間真空乾燥した後、常圧に
戻し室温になってからＮ２を入れた。

蒸留したトルエン１００−を乾燥したシリカビーズに加
えた。次にトリメチルシリル化剤Ｎ、０−Ｂｉｇ　−（
）リメチルシリル）アセトアミド１１を加えて攪拌し、
１１５℃で３時間反応させた。

次にグラスフィルターで濾過後、トルエンで洗浄をし、
約４時間真空乾燥した。

合成例２ 数平均重合度１１０、置換度２．９７のセルローストリ
アセテート（ダイセル化学工業製）を１！の酢酸（関東
化学制）に溶解し、５．２ｍの水と５−の濃硫酸を加え
、８０℃、３時間反応させた。反応液を冷却し、過剰の
酢酸マグネシウム水溶液で硫酸を中和した。該溶液を３
！の水中に入れて、低分子量化したセルローストリアセ
テートを沈澱させた。グラスフィルター（Ｇ３）によっ
て炉別、更に１Ｊの水に分散後Ｐ別し、真空乾燥した。

生成物を塩化メチレンに溶解させ、２−グロパノールに
再沈澱する操作を２回縁シ返して精製した後乾燥した。

生成物は、ＩＲスヘ／　）　ｋ及（ｊ　ＮＭＲスベクト
ルよシセルローストリアセテートでアシ、蒸気圧浸透圧
法よ請求めた数平均分子量＄−１，７９００で、数平均
重合度に換算すると２７であった。蒸気圧浸透圧法は、
ペーパープレッシャーオスモメーター〇０ＲＯＮＡ１１
７を用いて溶媒にクロロホルム−１％エタノールの混合
溶媒を使用して測定した。

こうして得られたセルローストリアセテートＡ　ｎ　ｔ
　＋　９−プロパノ−ｙｖ　９　ｎ　Ｏｄ　Ｋ　４４Ｍ
ｔ　＋　、、ゐるやかに攪拌しながら６０１ｄの１００
％ヒドラジンヒトラード（牛丼化学製）をゆつくシ滴下
した。該懸濁液を６０℃に３時間保った後、グラスフィ
ルターで生成したセルロースを口側し、これをアセト／
により繰シ返し洗滌した後６０℃で真空乾燥した。生成
物の工Ｒスペクトルには１７２０ａｒｂ−’付近のカル
ボニル基に基づく吸収は全く検出されず、セルロースの
それと一致した。

合成例３ 合成例２で得たセルロース１．５ｆに脱水したピリジン
７０−１脱水したトリエチルアミン７．７−．４−ジメ
チルアミノピリジン５０町を加え、攪拌しながら、チオ
フェン−２−カルボニルクロリド１２．２ｆを添加し、
１００℃で５時間攪拌反応した。冷却後エタノール４０
０　ｄに生成物を攪拌しながら加えて沈澱させ、グラス
フィルターでろ過後エタノールで良く洗浄した。真空乾
燥した後、塩化メチレン５０−に溶解し、不溶物を除い
た後４００ｄのエタノールに再沈澱した。

沈澱をろ過後、エタノールで洗浄し、脱液、乾燥した。

３．９ｔのセル四−スチオフェンー２−力＆ボキシレー
トが得られた。

塩化メチレンに溶解後、食塩に塗布し、乾燥した後、得
られた赤外吸収スペクトルの特徴的な吸収帯は次の通シ
である。

３１００ｍ　芳香族０−Ｈ伸縮振動 １７２００％　カルボン酸エステルのｃ＝ｏ伸縮振動 １３６０．１４２０．１５２０−　チオフェン環環伸縮
振動 １２６０薗　エステルのＯ−Ｑ伸縮振動１ １０６０〜１１６０−　セルロースのＯ−０−０の伸縮
振動 ８６０ｏｍ　２置換チオフエンのＯ−Ｅ　ｉｉｌ外変角 セルロースのＯＨに基づ（５４５０ｃｍ−’付近の吸収
ははとんど認められず、＃１は三置換体である。

−ｉ７’ｃｃＤＯ７，中で測定したプロトンＮＭＲスペ
クトルの特徴的な吸収は次の通シである。

６．８〜７．８ｐｐｍ　チオフェン環プロトン２．８〜
５．４ｐｐｍ　セルロースの環及び６位のメチレンのプ
ロトン チオフェン環プロトンとセルロースのプロトンの比はほ
ぼ９ニアであシ、三置換体と一致する０ また硫黄の元素分析を行なったところ硫黄含量は１９．
４０％であシはぼ三置換体であることを示す。

実施例１ 合成例３で得たセルローストリスチオフェン−２−カル
ボキシレート１．２ｆを７．５１のジクロロメタンに溶
解、口過した。該溶液７．５１を合成例１で得たシリカ
ゲル粒子に吸収させ、減圧下に溶媒を留去し粉状の担持
物を得た。

応用例１ 実施例１で得られたセルローストリスチオフェン−２−
カルボキシレートを担持したシリカビーズを長さ２５―
内径０．４６３のステンレスカラムにスラリー法で充填
した。高速液体クロマトグラフ機は日本分光工業＠）製
のＴＲ１ＯＴＡＲ−８Ｒを用い、旋光計検知機は、日本
分光工業■製のＤ工Ｐ−１８１を用いた。トランススチ
ルベンオキサイドを分割した結果を表１に示した。

高速液体クロマトグラフの検知機に旋光計を用いた場合
の用語の定義線以下の通シである。

デッドタイム 表　１ 溶媒：ヘキサン−２−プロパツール（９：１）手続補正
書（自船 １、事件の表示 特願昭５９−６８０８８号 ２、発明の名称 多糖のへテロ芳香族誘導体より成る分 離剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 （２９０）ダイセル化学工業株式会社 ４、代理人 東京都中央区日本橋横山町１の３中井ビル明細書の発明
の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１１明細書１４頁９行「合成例３」の次に「（セルロ
ーストリスチオフェン−２−カルボキシレートの合成）
を加入」 （１）　同１７頁下から２行目の次に改行して以下の記
載を加入 ［合成例４（セルローストリイソニコチネートの合成） 合成例２で得たセルロース１．５ｇをピリジン７抛１．
　）リエチルアミン１９．２ｎｌ、　４−ジメチルアミ
ノピリジン５０ｍｇの混合液に分散させ、塩酸イソニコ
チン酸クロリド１４．８ｇを添加した後、１０５℃で５
時間反応した。

冷却後、反応物をエタノールに加え沈澱させ、エタノー
ル洗浄後真空乾燥した。乾燥物を塩化メチレンに溶解し
、Ｇ−３のグラスフィルターで濾過した後、溶液をエタ
ノールに加えて沈澱させ、エタノールでよく洗浄し乾燥
した。

生成したセルロース−ｐ−シアノベンゾエートを塩化メ
チレンに溶解し、Ｇ−３のグラスフィルターで濾過した
後、溶液をエタノールに加えて沈澱させ、エタノールで
よく洗浄し乾燥した。

生成したセルロースイソニコチネートを塩化メチレンに
溶解し、岩塩のセルに塗布した後、乾燥して測定した赤
外吸収スペクトルにはセルロースのＯＨに基づ（吸収は
殆ど認められなかった。

実施例２ 合成例４で得たセルローストリイソニコチネート１．２
ｇをジクロロメタン７．５ｍｌに溶解し、Ｇ−３グラス
フイルターにより濾過した後、合成例１で得たシリカビ
ーズ３．５ｇとよく混和し、減圧下にジクロロメタンを
留去することにより粉末状の担持物を得た。

応用例２ 実施例２で得た担持物を応用例１と同じ方法によりカラ
ムに充填し、同じクロマトグラフィー装置を用いて幾つ
かの化合物が光学分割されたが、このうちｔ−スチルベ
ンオキシドはヘキサン−２−プロパツール（９：　１）
を溶離液として用い、２０℃で分析した結果では分離係
数（α）として１．２３を示した。

なお、αは以下のように定義される。

合成例５（セルローストリニコチネートの合成） 合成例２で得たセルロース１．５ｇをピリジン７０ｍＬ
　）リエチルアミン１９．２＋＊１．　４−ジメチルア
ミノピリジン５０−ｇの混合液に分散させ、塩酸ニコチ
ン酸クロリド１４．８ｇを添加した後、１０５℃で５時
間反応した。

冷却後、反応物をエタノールに加えて沈澱させ、エタノ
ール洗浄後真空乾燥した。乾燥物を塩化メチレンに溶解
し、Ｇ−３のグラスフィルターで濾過した後、溶液をエ
タノールに加えて沈澱させ、エタノールでよく洗浄し乾
燥した。

生成したセルロースニコチネートを塩化メチレンに溶解
し、Ｇ−３のグラスフィルターで濾過した後、溶液をエ
タノールに加えて沈澱させ、エタノールでよく洗浄し乾
燥した。

生成したセルロースニコチネートを塩化メチレンに溶解
し、岩塩のセルに塗布した後、乾燥して測定した赤外吸
収スペクトルにはセルロースのＯＨに基づく吸収は殆ど
認められなかった。

実施例３ 合成例５で得られたセルローストリニコチネート１．２
ｇをジクロロメタン７．５ｍｌに溶解し、Ｇ−３グラス
フイルターにより濾過した後、合成例１で得たシリカビ
ーズ３．５ｇとよく混和し、減圧下にジクロロメタンを
留去することにより粉末状の担持物を得た。

応用例３ 実施例３で得た担持物を用い、応用例２と同じ方法、条
件により幾つかの化合物を光学分割したが、この中でベ
ンゾインは分離係数１．２５を、次式のα−（４−（４
’−フルオロフエノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メ
チルは１．２１を示した。

■ Ｈｓ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 多糖のへテロ芳香族誘導体を有効成分とする分離剤。