JPS60204783A - １‐（４‐キノリル）‐２‐又は‐３‐（４‐ピペリジル）‐エタナミン及び‐プロパナミン誘導体、その製法及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１−（４−キノリル）−２−又は−３−（４
−ピペリジル）−エタナミン及ヒフロパナミン誘導体、
その製造法及びその使用法に関する。

本発明は、式 〔式中、ｎは１又は２であり、Ｒは水素、炭素数１〜４
のアルキル又はフェニルを示し、Ｒ１は水素、炭素数１
〜４のアルキル又は炭素数２〜４のアルケニルでアシ、
そしてＸ及びＹは同一でも異なってもよく各はキノリン
環系に５．６．７又は８位で結合し且つ水素又は炭素数
１〜３のアルコキシを示す〕 の、そのジアステレオアイソマー、ラセミ体及び対掌体
の形の、新規な１−（４−キノリル）−２−（４−ピペ
リジル）エタナミン及び１−（４−キノリル）−３−（
４−ピペリジル）−プロパナミン誘導体及びそれらの酸
付加塩を提供する。これらの化合物は心臓の不整脈（Ｃ
αγｄｉαｃ　ａｒｒｈｙ−ｔｈｍｉα８）の処理−及
び防出に有用である。

好適な化合物は、Ｙが水素であり、Ｘが水素又はメトキ
シであシ、Ｒが水素、ｔｅｒｔ−ブチル基又はフェニル
であり、そしてＲ１が水素、エチニル又はエチルである
、ものである。

Ｒ１が水素のとき、式（Ｉ）の化合物の分子は、１つの
不斉炭素原子（アミン基を有する炭素原子）を含み、従
ってＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ１及びｎの乃えられた意味に対して
１つのラセミ体及び２つの対常体が存在する。

Ｒ１が水素原子を示さない時、式（Ｉ）の化合物の分子
は３つの不斉炭素原子を含み、従ってＸ、　Ｙ。

Ｒ，Ｒ，及びｎの与えられた意味に対して８つの立体異
性体が存在し、それらの各の式は谷不斉中心の右（Ｒ）
又は左（Ｓ）−文体配置の６対６０組合せに相当する。

これらの種々の異性体は、式（Ｉ）の化合物の、無機又
は有機酸との酸伺加塩と同様に本発明の一部を４イ４成
する。

〔式中、ｎＸＸ、Ｙ、Ｒ及びＲ１は前述と同義である〕 のケトンから、とのケトンを例えばＣ，Ａ、　Ｂｕｅ−
ｈｌｅｒ及びり、　Ｅ、　ｐｅａｒｓｏｎ、　Ｓｕｒυ
ｅｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａ−ｒｂｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
、　Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第１巻、
１９７０年、４２３及び４２７負に記述されている如く
１級アミンに転化する方法によって製造することができ
る。

有利な方法は、式（ＴＩ）のケトンを例えは１５０〜２
００°（つの滓度においてぎ酸アンモニウムで処理し、
この生成物を例えば酸性水性媒体中において還流下に加
水分解することがらガる。

他の方法は式（０）のケトンを、エタノールのような溶
媒中において室温から溶媒の沸点マテノτ１゛傷度下に
ヒドロキシルアミンで処理し、例えば利られたオキシム
を例えばＥｏｗｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　、　Ａｉｅｔｈｏｄ
、ｅｎｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｉｔ、ｅｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｅ、　Ｑ　１　ｙ　（１）　４９５頁（Ｇｅｏｒｇ、
　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ−５ｔｓｔｔｇａｒｔ、
　１９５７）に記述されている方法によって還元する。

オキシムを還元する特に有利な方法は、叱鉛粉末を水性
アルコール性アンモニア性媒体中で用いることからなる
。

Ｒ１が水素原子のとき、式（■」）のケトンは式（Ｉ）
のラセミ体化合物を与える。

Ｒ１が水素原子でないとき、式（２）のケトンは出発物
質がラセミ体又は光学活性であるかどうかに依存して、
ラセミ体又は光学活性ジアステレオアインマー化合物の
混合物を与える。

Ｒ１が炭素ａ２〜４のアルキル基ｒ示す式（Ｉ）の化合
物は、Ｒ１が炭紮数２〜４のアルケニル基を示す式（Ｄ
の対応する化合物を接触水素化することによっても製造
することもできる。この水素化は例えば不活性な溶媒例
えばアルコール、例えばメタノールヌはエタノール中、
）ぐラジウム、ニッケル、ロジウム、ルテニウム又はノ
ぐラジウムのような触媒の存在下に、大気圧に等しい水
素圧において室温で行々うことかできる。

純粋なジアステレオマーは、常法例えばクロマトグラフ
ィー、分別結晶、塩生成及び塩基の再生によって混合物
から分離することができる。

式（ロ）のケトンは仏画特許第２，４９５，４７０号に
記述の方法によって製造することができる。

以下の実施例は本発明を例示する。

実施例１：３−［３（７？）−エチニル−４（Ｒ）−ピ
ペリジル）−１−（６−メドキシ ー４−キノリル）−１（Ｒ，ｓ）−プロパナミン エタノール（２６０ｔｔｒｌ　）中キニジン（’２１　
ｆり、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５，５ｇ）及び無水
酢酸ナトリウム（６，４ｆ）の混合物７２４時間還流下
に沸とうさせた。エタノールを蒸発させ、残渣を水中に
入れ、水溶液を水性アンモニアでアルカリ性にし、そし
て不溶性の物質を酢酸エチルで抽出した。

有様、層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した。生成物（２１ｆ）を得、これをエ
タノール（１２５ｗｄ２）、水（１２５ｍｌ　）及び製
水性アンモニア（１９ｍｌ）の混合物中に入れ、これに
酢酸アンモニウム（５ｆ）を添加した。この混合物を室
温で昂拌し、亜鉛粉末（１９ｙ）を一部ずつ添加した。

最後に混合物を６時間１′ｔｈ流させた。

冷却後、混合物を珪藻土を通して濾過し、エタノールを
減圧下に除云した。こ、の混合物を水中に入れ、水性層
を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、分離した油をク
ロロホルムで抽出した。有機相を水洗し、乾外し、減圧
下に蒸発乾固した。生成物（２０ｆ）を得、これをエタ
ノール／ジエチルアミン（９９：１）混合物を流出剤と
して用いるシリカグルでのクロマトグラフィーに供した
。

生成物（１６ｆ゛）を得、これをエタノール中ぎ酸（２
，８１ｆ）で処理した。同一の溶媒から再結晶した後、
５−（３（１−エチニル−４（Ｒ）−ピペリジル］−１
−（６−メドキシー４−キノリル）−１（Ｒ，５）−プ
ロパナミン（５，２ｆ）を融点２２０℃のセスキフマレ
ートとして得た。

実施例２：１−［２−（１，１−ジメチルエチル）−４
−キノリル：］−３−（４−ピペリジル）−１−グロノ
ぐナミン １−（２−（１，１−ジメチルエチル）−４−キノリル
）−３−（４−ピペリジル）−１−グロノノン（６１）
に、ぎ酸アンモニウム（１５ｒ）を添加し、混合物を１
６０℃に８時間加熱した。

冷却した後、混合物を塩化メチレン及び水中に入れた。

有機層を水洗し、乾燥し、そして減圧下に蒸発乾固した
。残渣を６Ｎ塩酸（６ｏｙ）中に入れ、混合物を２２時
間還流させた。

次いで混合物を水で希釈した。この溶液を濃苛性ソーダ
溶液でアルカリ性にし、茶液性物質を塩化メチレンで抽
出した。有機相を水洗し、無水楡酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。

生成物（４，１Ｆ）を得、これをエタノール中二塩酸塩
に転化した。９５％エタノールからのｈ結晶蕾、１−（
２１（１，１−ジメチルエチル）−４−キノリル）−３
−（４−ピペリジル）−１−ブロイぞナミンニ塩酸塩（
１，５ｓ　ｙ　）を得た。融点２６５℃以上。クロロホ
ルム中における４基のプロトンＮＭＲスペクトルは下記
のピークを示した：Ｈ，（キノリに’）　８．０５ｐｐ
ｔｎＨ６（キノリル）　Ｚ９５ｐｐｍ Ｈｓ　（キ／す＃）　７．６０　ｐ７）ｆｎｉ、（キノ
リル）　７．６０２ｐ毒 Ｈ，（キノリル）　７．４０ｐｐ惧 ＣＨ（ＮＨ，）　４．６５　’Ｉ）ｐｍＨＥ２及び６（
ピペリジル）　２．９５ｐｐ慨１１Ａ２及び６（ピペリ
ジル）　２．５０ｐｐｆｒＬＣＥ３　（ｔａｒｔ−ブチ
ル基の）　１．４５ｐｐｍ（１ｓ　１−　ｋｈｘチル＝
　ｔ　ｅｒｔ　−）−ｙ−ｈ　）１−１１２−　（１，
１−ジメチルエチル）−４−キノリル〕−３−（４−ピ
ペリジル）−１−グロＡナミン塩酸塩は仏画特許第２．
４９５．４７０号に記述されているように製造できた。

実施例３：１−（２−フェニル−４−キノリル）−２−
（４−ピペリジル）エタナミン １−（２−フェニル−４−キノリル）−２−（４−ピペ
リジル）エタノン（１１？）及びぎ酸アンモニウム（２
７，３ｔ　）の混合物を１９０℃に１８時間加熱した。

冷却した後、反応媒体をクロロホルム及び水中に入れた
。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に蒸発乾固した。

残渣全クロロホルム／ジエチルアミン（９：　１　）混
合物を流出剤とするシリカグルでのクロマトグラフィー
に供した。必要な両分の濃縮後、生成物（１１，６ｆ）
を得、これを６Ｎ塩酸（７０ｙ＝Ｊ）中に入れ、１８時
時間表うさせた。

冷却後、水性相をエチルエーテルで洗浄し、濃アンモニ
ア溶液でアルカリ性にした。不溶性物質をクロロホルム
で油出しだ。このクロロホルム溶液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。生成物（８
２）を得、これをクロロホルム／メタノール／ジエチル
アミン（８：１：１）混合物を流出剤として用いるシリ
カグルでのクロマトグラフィーに供した。必要な画分を
濃縮して生成物（４ｙ）を得、これをエタノール性塩化
水素で処理した。１−（２−フェニル−４−キノリル）
−２−（４−ピペリジル）エタナミン（１，１９）を融
点２２６℃の二塩酸塩として得た。

１−（２−フェニル−４−キノリル）−２−（４−ピペ
リジル）エタノンは仏画特許第２，４７１．９８１号に
記述されているように製造することができた。

実施例４：３−４３（Ｒ）−エチル−４（Ｊ？）−ビに
リジル］−１−（６−メドキシー ４−キノリル）−１（７？Ｓ）−プロ・ぞナミン 無水エタノール（２５ｍ１）に溶解した（　Ｉ　Ｒ５）
−５−Ｃ（３Ｒ，４Ｒ）−５−エチニル−４−ピペリジ
ル）’−１−（６−メドキシー４−キノリル）−１−プ
ロパナミン（１，２ｆ）を・ぐラジウム（１０％活性炭
担持、ｏ、ｚｓｙ）の存在下に大気圧及び室温において
水素化した。水素の吸収は２時間で完了した。触媒を炉
別し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をイソプロノぐノ
ーンレから再結晶させた。このようにして（１７？Ｓ）
　−３−［（３Ｒ。

４Ｒ）−３−エチル−４−ピペリジル〕−１＝（６−メ
ドキシー４−キノリル）　−１−７’ロノクナミンを融
点２００℃の二塩酸塩として得た。重りロロホ、シム中
における塩基のプロトンＮＭＲスペクトルは次の特性値
を有した： ＣＨ３０−δ：　３．９　ｐｐｍ、、Ｅ２δ：　８．７
　ｐ７）ｍ。

Ｈ３δ”、７．５ｐｐ情、Ｒ５δニア、３ｐｐ音イＢ、
　ａ　：　８．　Ｏｐｐｍ０ ＮＨ。

−ＣＨ，−Ｃ１１３δ：［ｌ、８７ｚｐｍ０式■の化合
物の抗不整脈（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ　）活性
をアコニチン試験によって示す： この技術の本質は、アコニチンをラットにゆつ＜＃）還
流した時の心室不整脈を誘発する時間を測定することか
らなる。抗不整脈物質は不整脈の出現を遅らし、この遅
延が該物質の活性に比例する。

５匹の雄のラット群を用いた。名に麻酔をかけ（１０％
ウレタン＝１Ｐ／に９／ｉｐ）、ペニスの静脈にカテテ
ールを通した。そして心電図を記録した。時間Ｔ＝０に
おいて、検討すべき物質を水溶液として、溶液２．５ｍ
ｌ　／　ｋｌｌの割合で３０秒間に亘って注射した。時
間Ｔ＝６０秒、即ち注射の終つてから６０秒において、
上室性の期外収縮が現われるまでアコニチンを２０μｉ
／分の速度で還流した。アコニチンの注入時間を記録す
る。結果をＥＤ、ｏ１即ち対照印ｊ物に対してアコニチ
ンＭ　ｉｆｆ。

時間を５０にだけ増大させる試験物質の投薬量（ｔｑ　
／　ｋｇ）として表わす。

従って式（Ｉ）の化合物は際だつだ抗不整脈性を示し、
キニジンよりも活性がある。

本発明の化合物の急性毒性を、雄のＣＤ１マウス（ｃｈ
αｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ種）に静脈内投薬することに！
ツー’ｌ：定Ｌ７’Ｃ０Ｊ、　Ｊ、　Ｒｅｅｄ及びＨ，
ＭｌＬｎｃｈ（Ａｒｎ、ｅｒ、、Ｊ、　Ｈｔｔｙ、、２
７　、４９５　、１９５８　）の累積法による６日間の
観察後に計算した。式（Ｉ）の化合物のＬＤ、。値は、
１５　ｔｎｇ　／　ｋＩ？ｉ、ｖ、　Ｊ：りも太きかっ
た。

式■の化合物及びその製蓄学的に許容しうる酸付加塩は
、心臓のリズムの変調を処僅及び／又は防止するために
人間の治療に使用することができる。この目的のために
、それは式■のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許
容しうる酸付加塩を活性成分として含んでなる製薬学的
組成物の形で使用することができる。これらの組成物に
おいて、活性成分は適合しうる製薬学的に許容しうる希
釈剤、助剤又はコーティング、即ち甘味剤、風味斉］、
増粘剤、着色剤、安定剤及び／又は湿潤剤を含む固体、
半固体、液体、成いは無菌の注射しうる液体、と−緒に
存在しうる。そのような組成物は通常には活性成分を１
〜９５重湖゛％で含有する。

本発明の組成物は経口（舌下を含む）的、非経口的膜力
又は直腸的投与によって投粱しうる。

経口投与のだめの固体組成物は、錠剤、丸剤、粉剤（特
にゼラチンカプセル又は服用カプセル中）又は顆粒剤で
あってよい。これらの組成物において、本発明の活性化
合物は１種又はそれ以上の不活性な希釈剤例えば殿粉、
セルロース、スクロース、ラクトース又はシリカと混合
することができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質
、例えば１！Ａ又はそれ以上の潤滑剤例えばステアリン
酸マグネシウム又はタルク、対色剤、コーディング（被
虐錠剤）、又はフェスを含有していてもよい。

経口投与のだめの液体組成物は、溶液、懸濁液、乳化液
、シロップ及び不活性な希釈剤例えば水、エタノール、
グリセロール、植物油又はノやラフイン油を含む製薬学
的に許容しうるエリキサ−剤であってよい。これらの組
成物は痛釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、増粘
剤、風味剤、着色剤又は安定剤を含有しうる。

非経口膜島のだめの無菌組成物は、好ましくは水性又は
非水性溶液、＠濁液又は乳化液である。

溶媒又は賦形剤は例えば水、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、ｄｌｔ物油特にオリーブ油、注
射しうる宿根エステル、例えばオレイン酸エチル、又は
他の適当な有様溶媒である。これらの組成物は補助剤、
特に湿潤剤、鶴、張化剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も
含有しうる。殺菌は種種の方法で、例えば無菌濾過によ
シ、殺菌剤の組成物中への導入によシ、照射により或い
は加熱により行ガうことができる。組成物は使用時に注
射しうる無菌媒体に溶解しうる無印の固体組成物に製造
してもよい。

直腸的投与のための組成物は、活性生成物の他に半固体
賦形剤例えはココアバター、半合成ダリセリド又はポリ
エチレングリコールを含有する生栗又は直腸用カプセル
であってよい。

投薬量は、期待する効果、患者の状ＩＦ及び用いる噌与
法に依存する。例えば約７０１４の成人に経口投与する
場合、それは２４時間当り活ぜ１物質５０〜ｓ　ｏ　ｏ
　ｍｙであってよく、各単位艮奈量は活性成分１０〜１
００■を特徴する

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中、ｎは１又は２であり、Ｒは水素、炭素数１〜４
   のアルキル又はフェニルを示し、Ｒ１は水素、炭素数１
   〜４のアルキルヌは炭素数２〜４のアルケニルであり、
   そしてＸ及びＹは同一でも異なってもよく谷はキノリン
   環系に５．６．７又は８位で結合し且つ水素又は炭素数
   １〜３のアルコキシを示す〕 の、そのジアステレオアイソマー、ラセミ体及び対掌体
   、及びその酸付加塩の形の、化合物。 ２、　１が水素を示し、Ｘが水素又はメトキシを示し、
   Ｒが水素１．ｔｅｒｔ−ブチル又はフェニルを示し、そ
   してＲ８が水素、エチニル又はエチルを示す特許請求の
   範囲第１項記載の化合物及びその酸旬加塩。 ３、　３−［：３（７？）−エチニル−４（Ｒ）−一ペ
   リジル：］−１＝（６−メドキシー４−キノリル）−１
   （７？Ｓ）−プロパナミン及びその酸付加塩。 ４、　１−［２−（１，１−ジメチルエチル）−４−キ
   ノリル）−３−（４−ピペリジル）−１−プロパナミン
   及びその酸付加塩。 ５．１−（２−フェニル−４−キノリル）−２−（４−
   ピペリジル）エタナミン及びその酸伺加塩。 ６、　３−［３（／？）−エチル−４（Ｒ）−ピペリジ
   ル］−１−（６−メドキシー４−キノリル）−１（、／
   ？、５）−プロパナミン及びその板付加塩。 ７式 〔式中、ｎ、ＲｌＲ，、Ｘ及びＹは’Ｆ”Ｊ’　Ｗ　請
   求の範囲第１項記載と同義である〕 のケトンをぎ酸アンモニウムで処理し、そして得られた
   生成物を加水分解する、ことを含、んでなる特許請求の
   範囲第１項記載の化合物の製造法。 ８式 〔式中、ｎＸＸＸＹ、Ｒ及びＲｏは特許請求の畢ｉ７．
   囲第１項記載と間伐である〕のケトンケヒドロキシルア
   ミンで処理し、そして得られたオキシムを還元する特ｒ
   詞求の範力１柁１項記載の化合物の製造法。 ９．１６が炭素数２〜４のアルケニルを示す化合物ケ接
   触水素化することを営んでなるＲ１が炭素数２〜４のア
   ルキルを示す対応する％許請求の洋囲第１項記載の化合
   物の製造法。 １０、％許請求の範囲第１〜６項記載のいずれか１つの
   化合物或いはその装架学的に許容しうる酸付加塩を活性
   成分として含んでなる製薬学的組成物。 １１、活性成分が１−（２−フェニル−４−キノリル）
   −２−（４−ピペリジル）−エタナミンである特許請求
   の範囲第１０項記載の組成物。