HU193257B

HU193257B - Process for preparing 1-/4-quinolyl/-2-/4-piperidyl/-ethane-amine and 1-/4-quinolyl/-3-/4-piperidyl/-propane-amine derivatives

Info

Publication number: HU193257B
Application number: HU85877A
Authority: HU
Inventors: Michel Mestre; Christian Renault
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1984-03-09
Filing date: 1985-03-08
Publication date: 1987-08-28
Also published as: ES8602757A1; US4670446A; ES541108A0; DK109385D0; IL74532A0; CA1223595A; AU574137B2; MA20368A1; FR2560877A1; JPS60204783A; ZA851699B; AU3955685A; EP0155888A1; IL74532A; DK109385A; HUT37610A; FR2560877B1

Description

A találmány tárgya eljárás új l-(4-kino111)-2- (4-piperidil) -etán-amin- és 1 - (4-kínolil) -3- (4-piperidil) - propán-amin-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerint előállított származékok az (1) általános képlettel szemléltethetők; a képletben n értéke 1 vagy 2;

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport;

X és Y a kinolingyűrű 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetében vannak és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelentenek.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében Y hidrogénatom, X hidrogénatom vagy metoxicsoport, R hidrogénatom, terc-butil- vagy fenilcsoport és R, hidrogénatom, etenil- vagy etilcsoport.

Ha R, hidrogénatomot jelent, az (I) általános képletü vegyületek molekulája egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaz (az aminocsoportot tartalmazó szénatom) és a megadott eljárásoknak megfelelően racém elegy.

Ha R, hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az (I) általános képletü vegyületek molekulája 3 aszimmetrikus szénatomot tartalmaz és X, Y, R, R, és n jelentésére megadottak alapján 8 sztereoizomer lehet, amelynek térbeli helyzete mindegyik aszimmetria-centrumnak megfelelően 3-3 R- vagy S-konfigurációjú lehet.

A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletü vegyületeknek ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóinak az előállítása is.

Az (1) általános képletü vegyüieteket előállíthatjuk a (11) általános képletü ketonokból - a képletben η, X, Y, R és R, az (I) általános képletre megadott jelentésüek - minden olyan módszerrel, amely alkalmas ketonnak primer aminná való átalakítására, például a

C. A. Buehler és D. E. Pearson: Survey of Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1. kötet, 1970. 423-427. szakirodalmi közleményben leírt módszerekkel.

Az egyik előnyös módszer szerint egy (II) általános képletü ketont ammónium-formiáttal 150-200°C-on reagáltatunk, majd vizes savas közegben visszafolyatás közben hidrolizálunk.

Egy másik módszer szerint egy (11) általános kepletű ketont hidroxil-aminnal oldószerben, például etanolban szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd a kapott oximot például Houben-WeykMethoden dér Organischen Chemie, 11 (1) 495. (Georg Thieme Verlag - Stuttgart, 1957) szakkönyvben leírt módszerrel redukáljuk.

Az oxim redukálásának különösen előnyös módszere szerint cinkport használunk vizes, alkoholos, ammóniás közegben.

Ha R, hidrogénatom, a (11) általános képletü ketonból racém (I) általános képletü vegyület képződik.

Ha R, hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a 5 (Π) általános képletü ketonból racém vagy optikailag aktív diasztereoizomer vegyületek elegye képződik attól függően, hogy a kiindulási keton racém vagy optikailag aktív.

Az (I) általános képletü vegyületek, ame10 lyek képletében R, 2-4 szénatomos alkilcsoport, előállíthatok katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletü vegyületekből, amelyek képletében R, 2-4 szénatomos alkenilcsoport. A hidrogénezést például megvalósíthatjuk szobahőmérsékleten, a légköri nyomással megegyező nyomású hidrogéngázzal közömbös oldószerben, így alkoholban, például metanolban vagy etanolban, katalizátor, például palládium, nikkel, ródium, ruté20 nium vagy platina jelenlétében.

A diasztereoizomerek elegyükből szokásos módszerekkel, például kromatografáiással, frakcionált kristályosítással, sóképzéssel és a bázis felszabadításával különíthetők el.

A (II) általános képletü ketonok a 2 495 470 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárás megvalósításának bemutatására - korlátozás nélkül - szol30 gálnak a következő példák.

1. példa

3- [3(R)-Etenil-4(R)-piperidil] -l-(6 - metoxi-4-kinolil) -1 (RS)-propán-amin

21 g kinicin, 5,5 g hidroxil-amin-hidroklorid és 6,4 g vízmentes nátrium-acetát elegyét 260 ml etanolban 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot vízben felvesszük, a vi40 zes oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és az oldatlan anyagot etil-acetáttal extraháljuk.

A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A kapott 21 g terméket 125 ml etanol, 125 ml víz és 19 ml tömény ammónia 5, g ammónium-acetátot tartalmazó elegyében felvesszük. Ezután

5θ szobahőmérsékleten keverjük és 19 g porított cinket adunk hozzá részletekben. Ezután az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk.

Lehűtés után az elegyet metil-cellulózon szűrjük és az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben felveszszük, a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és az olajat kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist félretesszük, a szerves fázist θθ vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. 20 g terméket kapunk, amelyet kovasavgélen 99:1 arányú etanol és dietil-amin eleggyel kromatografálunk. 16 g terméket kapunk, amelyet etanolban 2,81 g fumársavval kezelünk. Etanolból átkr istályosítva 5,2 g cím szerinti vegyületet ka-2193257 púnk szeszkvifumarát alakjában, amely 220°C-on olvad.

2. példa

-{4- [2-( 1,1 -D imetil-eti I )-kinolil ] }-3-(4-piperidil) -1 -propán-amin g l-{4- [2- (1,1-Dimetil-etil) - kinolil] }-3- (4-piperidil)-l-propanonhoz 15 g ammónium-formiátot adunk és a reakcióelegyet 8 óra hosszat 160°C-on melegítjük. Lehűlés után az elegyet metilén-klorid és víz elegyével felveszszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 60 ml 6 n sósavban felvesszük és 22 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk.

Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, az oldatot tömény nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és az oldatlan anyagot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 4,1 g terméket kapunk, amelyet etanolban dihidrokloriddá alakítunk. 95%-os etanolból átkristályosítva 1,55 g cím szerinti vegyületet kapunk dihidroklorid alakjában, amely 265°C fölött olvad.

A bázis proton magmágneses rezonancia spektruma deuteriált kloroformban a következő jellemzőket szolgáltatja:

_-Sf Ha ;,N 0:2,95 ppm _ZN ó:2,4 ppm <H, ^H_e

C(CH₃)₃ 6:1,4 ppm NH₂ — 06:4,6 ppm

I

H

Aromás protonok: H₂ 6:7,6 ppm

H₅ 6:8,05 ppm

H₈ 6:7,95 ppm

H₆ és H₇ 6:7,3-7,7ppm

Alifás protonok: 6:0,8-2 ppm

Az 1 -{4- [2-(1,1-dimetil-etil)-kinolil] }-3- (4 - piperidil) - 1 - propánon - hidrokloridot a 2 495 470 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.

3. példa

1- ]4-(2-Fenil-kinolil) ] -2-(4-piperidil)-etánamin g 1 - (2-feni!-4-kinő li 1)-2-(-4-piper idi 1)-etanon és 27,3 g ammóniumformiát elegyét 18 óra hosszat 190°C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet kloroform és víz elegyében felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 9:1 arányú klorofqrm és dietil-amin eleggyel eluálva kromatografáljuk. A kívánt frakciók bepárlása után 11,6 g terméket kapunk, amelyet 70 ml 6 n só4 savban felveszünk és 18 óra hosszat forraljuk.

Lehűlés után a vizes fázist etiléterrel mossuk, tömény ammónium-hidroxid oldattal meglúgositjuk és az oldatlan anyagot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. 8 g terméket kapunk, amelyet kovasavgélen kloroform, metanol és dietil-amin 8:1:1 arányú elegyével eluálva kromatografálunk. A kívánt frakciók bepárlása után 4 g terméke: kapunk, amelyet etanolos sósavval kezelünk. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk dihidroklorid alakjában, amely 226°C-on olvad.

Az 1- [4-(2-fenil-kinolil) ] -2- (4-piperidi 1) etancnt a 2 471 981 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.

4. példa

3- [3-( R)-Etil-4(R)-piperidi!-l -(6-metoxi-4-kinol il) -1 (RS)-propán-amin g 3-[3(R)-etenil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kínolil)-1 (RS)-propánamint 25 ml vízmentes etanolban 0,25 g 10%-os palládium-szér jelenlétében légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel 2 óra alatt befejeződik, ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot izopropanclból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet trihidroklorid alakjában kapjuk, ame'y 200°C-on olvad.

A bázis proton magmágneses rezonancia spektruma deuterizált kloroformban a következő jellemzőket szolgáltatja:

(,H₃O - 6:3,9 ppm, H₂ 6:8,7 ppm,

H₃ 6:7,5 ppm, H₅ 6:7,3 ppm, H₈ 6:8,0 — C— 6:4,6 ppm,-CH₂-CH₃6:0,8 ppm.

NH₂

Farmakológiai tulajdonságok

Antiarritmiás hatás

Az (I) általános képletű vegyületek antiarritmiás hatását akonitin vizsgálattal mutattuk ki.

Λ módszer a ventrikuláris arritmiának patkányokon akonitin lassú átáramoltatásával való kiváltási idején alapszik. Egy antiarritmiás hatású anyag késlelteti az arritmia megjelenését és ez a késleltetés arányos az anyag hatékonyságával.

Öt hím patkányból álló csoportokat alkalmaztunk. Az állatokat egyedileg elaltattuk (10%-os ureíán 1 g/kg i.p.), hogy a bímveszsző vénájába katétert vezessünk. Az elektrokardiogrammot feljegyeztük. A T=0 időpontban a vizsgálandó anyagot vizes oldat alakjában fecskendeztük be 2,5 ml/kg adagban 30 másodperc alatt. A T=60 másodperc időpontban azaz az injekció beadása után 30 másodperccel az akonitint 20 μg/perc sebességgel aatuk be a szupraventrikuláris extraszisztole 3

-3193257 jelentkezéséig. Az akonitin beadás időtartamát feljegyeztük.

Az eredményeket ED₅₀-ként adjuk meg mg/kg-ban, amely a kontroll állatokhoz képest az akonitin beadás idejét 50%-kal növeli.

A kapott eredményeket a következő táblázatban ismertetjük.

Vegyület	ED₅₀, mg/kg i.v.
1. példa	5
2. példa	1,2
3. példa	0,38
kinidin (ismert)	7,5
Az (I) általános	képletű vegyületeknek

jelentős antiarritmiás hatásuk van és hatásosabbak, mint az ismert kinidin.

Toxikológiai tulajdonságok

A találmány szerinti vegyületek akut toxicitását hím CD, egereken (Charles River) határoztuk meg intravénás úton. Az LD₅₀ értéket 3 napos megfigyelés után J. J. Reed és H. Muench kumulatív módszere (Amer. J. Hyg. 1937, 27, 493) alapján számítottuk ki.

Az (I) általános képletű vegyületek LD₅₀értéké 15 mg/kg i.v. fölött van.

A találmány szerint előállított vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat a humán gyógyászatban szívritmus zavarok kezelésére és/vagy megelőzésére használhatjuk. A vegyületek beadhatók tetszőleges gyógyszerkészítmény alakjában, például tablettaként, kapszulaként, drazséként, kúpként, perorális vagy injekciós oldatként.

Az adagolás a kívánt hatástól és a beadás módjától függ. Például a perorális adag 24 óra alatt 50-800 mg hatóanyag lehet 10-100 mg-os egységes részadagokra felosztva.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 1 vagy 2;

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport;

X és Y az 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben vannak a kinolingyürün és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelentenek-, dmsztereoizomerjeik és racemátjaik, valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott addí5 cíós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű ketont - n, R, R,, X és Y a fenti jelentésnek - ammónium-íormiáttal kezelünk, majd a kapott vegyületet hidrolizáljuk, vagy

10 b) egy (II) általános képletű ketont - n, R, R_p X és Y a fenti jelentésűek - hidroxil-aminnal kezelünk, majd a kapott oximot redukáljuk, kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott vegyületet savaddíciós sójává átalakítjuk.

15 (Elsőbbsége: 1984. 03. 09.)
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 1 vagy 2;

P jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos

20 alkilcsoport vagy fenilcsoport;

R, 2-4 szénatomos alkilcsoport;

X és Y az 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben vannak a kinolingyürün és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénato25 mos alkoxicsoportot jelentenek-, ríiasztereoizomerjeik és racemátjaik, valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletnek megfelelő olyan

30 vegyületet, amelyben R, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, n, R, X és Y a fenti jelentésű, katalitikusán redukálunk, kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sójává átalakítjuk (Elsőbbsége: 1985. 03. 08.)

35 3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet- n, R, R,, X és Y az 1. igénypontban meghatározottak-, diasztereoizomerjét, vagy racemátját vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógy⁴⁰ szerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított egy vagy több hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgoztuk. (Elsőbbsége: 1984. 03. 09.)

45 4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet- n, R, R,, X és Y a 2. igénypontban meghatározottak-, diasztereoizomerjét, vagy racemátját vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógy⁰ készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti bármely eljárással előállított egy vagy több hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgoztuk. (Elsőbbsége: 1985. 03. 08.)