JPS60193921A - 哺乳類の免疫応答性を高める組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は人間および動物の免疫系を調節するたうの、次
式ｌで示さｎるセフェム化合物を有効量１有する組成物
に関する。

ｌ 〔式中　Ｒ１は水素、場合によジ置換されていることも
あるアルキル、カルボキシメチル（ここで、該カルボキ
シル基は生理学的に受容できる塩または生理学的に受容
できるエステルの形をしていてもよい）、アルコキシカ
ルボニルメチル、アミノカルボニルメチルまたはシアノ
メチルであシ、マた、これらの基中のメチレン基は場合
によジ置換されていてもよい； Ｒ２は水素、生理学的に受容できるカチオンまたは生理
学的に受容できるエステル基である；Ｒ３はヒドロキシ
ル、場合によジ置換されていることもあるアルコキシ、
場合によジ置換されていることもあるアルケンオキシ、
アルキンオキシ。

シクロアルコキシ、場合によりｍ換されていることもめ
るアリールオキシ、場合によジ置換されていることもあ
るアラルコキシ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ（ここで、この二個のアルキル基は閉環して４〜
７員環を形成することもでき、該環はまた場合によシ別
のチッ素または酸素原子を含有していてもよい）、アル
ケニルアミン、または場合によジ置換されていることも
あるアリールアミノ若しくはアリール−ＣＨ２−アミノ
である； ＲＩＯ基はシン位置に配置している。〕置換基Ｈ：　、
　Ｒ２およびＲ３について更に詳細に説明する。

Ｒ１が−”場合によジ置換されていることもあるアルキ
ル”を示す場合、特に好適なアルキルは炭素原子を１個
〜４個有するもの１例えば、メチル、エチル％ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−メチルおよびインブチルなど
である。特に好ましいものはメチルである。これらのア
ルキル基は１個以上（好ましくは１個）の置換基、特に
ノ・ロゲン（好ましくは塩素または臭素）、ヒドロキシ
ルまたはスルホによジ置換することができる。好ましい
置換アルキル基は例えば２−クロロエチルおよび２−ブ
ロモエテルである。

Ｒ１が゛場合によジ置換されていることもあるアルコキ
シカルボニルメチル”を示す場合、この場合もまた好ま
しい基は炭素原子′ｆ：１〜４個有するアルキル部分を
含有している。特に好ましいものはメトキシカルボニル
メチルおよびエトキシカルボニルメチルである。

Ｒ１がカルボキシメチル（該カルボキシル基は捷だ生理
学的に受容できる塩または生理学的に受容できるエステ
ルの形であることもできる）、アルコキシカルボニルメ
チル、アミノカルボニルメチルおよびシアンメチルであ
る場合、これらの基もその基中のメチレン基が例えば炭
素原子を１〜４個有するアルキル（好ましくはメチル）
によって１回または２回置換されていてもよい。２回置
換されている場合、２個のアルキル置換基が閉環して、
特に３〜６員（好ましくは５〜６員）の炭素環式基を形
成することもできる。このような内容にそくした好まし
い基は例えは、カルボキシメチル、１−カルボキシエチ
ル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシイソプロピ
）Ｌ／、メトキシカルボニルメチＡ／、エトキシカルボ
ニルメチル、アミノカルボニルメチルおよびシアンメチ
ルなどがあげられる。

Ｒ１が水素を示す化合物も本発明にとって好ましい化合
物である。

Ｒ２が生理学的に受容できるエステル基を示す場合、好
適例は１−アシルオキシアルキルであシ、゛アシルおよ
びアルキル部分の両方とも炭素原子を１〜６個、好まし
くは１〜４個有する。例えば。

アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−アセト
キシプロピル、■−アセトキシイソプロピル、１−アセ
トキシヘキシル、フロピオニルオキシメチ／ｌ／、１−
フロピオニルオキシエチル、１−プロピオニルオキシプ
ロビル％　１−プロピオニルオキシヘキシ／ｌ／％　ニ
ーピバロイルオキシメチル、および１−ピバロイルオキ
シエチルなどである。

特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル。

１−プロピオニルオキシエチルおよびピバロイルオキシ
メチルである。

特に好ましいＲ２は生理学的条件下で除去するなどであ
る。

Ｒ２として使用しつる生理学的に受容できるカチオンは
例えは、アルカリ金属イオン（特にナトリウムおよびカ
リウムイオン）、アルカリ土類金属イオン（特に、カル
シウムおよびマグネシウムイオン）、およびアンモニウ
ムイオンなどである。

好ましいカチオンはナトリウムイオンおよび場合によジ
置換されていることもあるアルキル化アンモニウムイオ
ン（ここで、該アルキル基１個は炭素原子を１〜４個有
することができる）５例えは。

トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ジメ
チルアンモニウムまたはモルホリニウムならびにプロト
ン化された形の、リジンまたはアルギニンのような塩基
性アミノ醒などである。

前記の生理学的に受容できるカチオンおよびエステルは
Ｒ１がカルボキシアルキル基の塩またはエステルの形を
した基である場合についても好適である。

Ｒ３は例えば次の（ａ）〜（１）の基である。

（ａ）　ヒドロキシル： （ｂ）アルコキシ（炭素原子を１〜６個、好ましくは、
１〜４個有する。）該アルコキシは１個または数個（好
ｔＬ＜は１個）の置換基で置換することもできる。置換
基は例えば、ヒドロキシル、ハロゲン（好ましくは塩素
および臭素）、カルボキシル、アミノカルボニル、アル
コキシ（炭素原子を１〜４個有する）、アルコキシアル
コキシ（各アルキル部分は炭素原子を１〜４個有する）
、アルコキシアルコキシアルコキシ（各アルキル部分は
炭素原子を１〜４個有する）、アリールまたはアリール
オキシ（特にフェニルマタハフエニルオキシ。ここで、
該アリ−〃は場合により、ヒト９０キシル、Ｃ〜Ｃアル
キル、０１〜０４フルコキ４ シ、ハロゲン（特に塩素および臭素）、カルボキシル、
アルコキシカルボニル（該アルキル部分り炭素原子を１
〜４個有する）またはアミノカルボニルによ９１回また
は数回（好ましくは１回）置換されていることもある）
などである；（Ｃ）　アルケンオキシ（炭素原子を２〜
６個、好ましくは２〜３個有する。）該アルケンオキシ
はフェニルで１回または数回（好ましくは１回）置換す
ることができる。また置換基のフェニルもヒトゝロキシ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、００〜０４アルコキシ、ハロ
ゲン（好ましくは塩素および臭素）。

カルボキシル、アルコキシカルボニル（該アルキル部分
は炭素原子を１〜４個有する）またはアミノカルボニル
によ９１回または数回（好ましくは１回）置換されてい
てもよい； （ｄ）アルキンオキシ（炭素原子を２〜６個、好ましく
は２〜３個有する。）； （ｅｌ　シクロアルコキシ（炭素原子を３〜６個。

好ましくは５〜６個有する。）； （ｆ）　アリールオキシ（好ましくけ、フェニルオキシ
。ン該アリールオキシは場合によ９１個または数個（好
ましくは１個または２個）の置換基で置換することもで
きる。置換基はハロゲン（特に塩素および臭素）、０１
〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜０４アルコキシ
、ニトロ、アミノ。

Ｃ□〜Ｃ４アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アル
キル部分は炭素原子を１〜４個有する）、スルホ、アミ
ノカルボニル、カルボキシルまたはアルコキシカルボニ
ル（該アルキル部分は炭素原子を１〜４個有する）であ
る； （ｇ）　アラルコキシ（好ましくはフェニルアルコキシ
、ここで、該アルキル部分は炭素原子を１〜６個、好ま
しくは１〜２個有する。）該アラルコキシ基のアリール
部分は場合によ９１個または数個、好ましくは、１個ま
たは２個の置換基で置換することもできる。該置換基は
ノ・ロゲン（好ましくは塩素および臭素）、Ｃ□〜Ｃ４
アルキル、ヒドロキシル、Ｃ□〜Ｃ４アルコキシ、ニト
ロ、アミノ。

Ｃ□〜Ｃ４アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アル
キル部分は炭素原子を１〜４個有する）、スルホ、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル（該アルキル部分は炭
素原子を１〜４個有する）またはアミノカルボニルであ
る； （ｈ）　アミノ； （１）　アルキルアミノ（該アルキル部分は炭素原子を
１〜４個有する）； ｆｊ）　ジアルキルアミノ（各アルキル部分は炭素原子
を１〜４個有する。また、該アルキル部分は閉環して４
〜７員、好ましくは、５〜６員埠を形成することもでき
、また、該環は場合によシ別のチッ素原子または酸素原
子を含有することもできる）； （ｋ）　アルケニルアミノ（該アルケニル部分は炭素原
子全２〜４個、好ましくは、２〜３個有する）；（１）
　アリールアミノまたはアリールメチルアミノ（特に、
フェニルアミノまたはベンジルアミノ）該アリール部分
は場合によ９１個または数個（好ましくは１個）の置換
基で置換されていてもよい。

該置換基はハロゲン（特に塩素または臭素）、Ｃ□〜Ｃ
４アルキル、ヒトゞロキシ、Ｃ□〜Ｑ４７　ｔｙコキシ
、ニトロ、アミノ、Ｃ□〜Ｃ４アルキルアミノ。

ジアルキルアミノ（各アルキル部分は炭素原子を１〜４
個有する）、またはアミノカルボニルである； などである。

本発明にとって特に好ましいＲ３の基を下記にあげる。

Ｒ３が炭素原子を１〜６個有する場合によジ置換されて
いることもあるアルコキシ基を示す場合、具体例として
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、
ブトキシ、インブトキシ、１−ブトキシ、メトキシエト
キシ、エトキシエトキシ。

メトキシエトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ
エトキシ、エトキシエトキシエトキシエトキシ、フェノ
キシエトキン、４−クロロフェノキシエトキシ、４−メ
チ）Ｖフェノキンエトキンおよび４−メトキンフェノキ
シエトキシなどがあけられる。メトキン、エトキシ、イ
ソプロポキン、インブトキシ、ｔ−ノドキシ、メトキシ
エトキシ。

メトキンエトキシエトキン、フェノキシエートキシおよ
び４−クロロフェノキンが特に好ましい。

Ｒ３が場合により置換されていることもあるアルケンオ
キシを示す場合、具体例としてはアリルオキシおよびシ
ンナミルオキシが特に好ましい基としてあげられる。

Ｒ３がアルキンオキシである場合、竹に好ましいものは
ゾロパルギルオキシである。

Ｒ３がシクロアルコキシである場合、これは例えば、シ
クロプロポキシ、シクロズ【キシ、シクロジンチルオキ
シまたはシクロヘキシルオキシなどである。シクロにン
チルオキシおよびシクロヘキシルオキシが特に好ましい
。

Ｒ３がアリールオキシを示す場合　Ｒ３はフェノキシ、
４−トリルオキシ、２−クロロおよび４−クロロフェノ
キシ、３．４−）クロロフェノキシ。

２−ヒトゝロキシおよび４−ヒトゝロキ７フエノキシ。

３．４−ジヒドロキシフェノキシ％　４−メトキシフェ
ノキシｍ　３，４−ジメトキンフエノキン、４−ニトロ
フェノキシ、２−ニトロフェノキン、４−アミノフェノ
キシ％４−ジメチルアミノフェノキシ。

４−ジエチルアミノフェノキ７．４−スルホフェノキシ
、４−カルボキンフェノキン、２−カルボキンフェノキ
シ、４−エトキシカルボニルフェノキシおよび４−アミ
ノカルボニルフェノキシナトチアル。フェノキシ、４−
クロロフェノキシ、４４−ジクロロフェノキシ、４−メ
トキシフェノキ７．４４−ジメトキシフェノキシ、およ
び４−ジメチルアミノフェノキンが特に好ましい。

Ｒ３がアラルコキシを示す場合、例えば、ベンジルオキ
シ、４−メチルばンジルオキシ、４−クロロベンジルオ
キシ、４−メトキシベンジルオキシ、３４−：）メトキ
シばンジルオキシ、４−ヒト９０キシはンジルオキシ、
４−ニトロベンジルオキシ、４−カルボキシベンジルオ
キシ、２−カルポキンベンジルオキシ％４−エトキンカ
ルボニルベンジルオキシ、４−アミノカルボニルベンジ
ルオキシ、４−：）メチルアミノベンジルオキシおよび
フエネトキシなどがあげられる。好ましい基はベンジル
オキシ、４−クロロベンジルオキシ、４４−ジクロロベ
ンジルオキシ、４−メトキンベンジルオキシ、４４−ジ
メトキシ（ンジルオキシ、４−カルボキシインジルオキ
シ％４−アミノベンジルオキシおよび４−ジメチルアミ
ノはンジルオキシである。

Ｒ３がアルキルアミノである場合、これは例えば、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチル
アミノを示すことができる。好ましくはメチルアミノお
よびエチルアミノを示す。

Ｒ３がジアルキルアミノを示す場合、これは例えば、ジ
メチルアミノ、：）エチルアミン、ジプロピルアミノ、
ジイソプロピルアミノ、１−ビイリジル、ｌ−ピロリジ
ニル、１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピにラジニ
ル、および４−モルホリニルなどである。好ましくは、
ジメチルアミノ。

ジエチルアミノ、１−ビイリジル、ｌ−ピロリジニルお
よび４−モルホリニルである。

Ｒ３がアルケニルアミノを示す場合、具体例として、ア
リルアミノがあげられる。

Ｒ３がアリールアミノである場合、具体的には、ｙ＝＋
）／、４−トリルアミノ、４−クロロフェニルアミン＆
４−ヒＰロキシフェニルアミノ、４−メトキクフェニル
アミノ、２−メトキシフェニルアミノ、４−ニトロフェ
ニルアミノ、４−アミノフェニルアミノ、４−メチルア
ミノフェニルアミノ、４−：）メチルアミノフェニルア
ミノ、４−スルホフェニルアミノ、４−カルボキシフェ
ニルアミノ、２−カルボキシフェニルアミノ、４−エト
キシカルボニルフェニルアミノ、および４−アミノカル
ボニルフェニルアミノなどがあげられる。

好ましい基はアニリノ、４−クロロフェニルアミノ、４
−メトキシフェニルアミノ、４−カルボキシフェニルア
ミノ、および４−アミノカルボニルフェニルアミノであ
る。対応する置換基はアリール−ＣＨ２−アミノ基にも
好適である。

本発明において使用するのに特に好ましい化合物はセフ
オニ）ジム（ｃｅｆｏｄｉｇｉｍ）である。これは式中
のＲ□がメチルであり、Ｒ２がＮａを示し、そしてＲ３
がＯＮａを示す一般式ｌの化合物に相当する。

一般式ｌの化合物およびその製造方法は例えば。

西独特許公開公報第２．７１へ７０７号、同第３１１７
．４３８号および同第３，１４３，５３７号に開示され
ている。

生物が体液および細胞免疫防御機構を有することは公知
である。この免疫防御機構は５体内に浸入し、そして発
病変化を起こすことのある異物を中和および除去する。

免疫系の障害にともなうか、または、例えば微生物また
は癌細胞のような病原体を扱う免疫機能の不全に起因す
る様々な疾患がある。このため、我々は生体の防御機構
を支援するのに広範に使用できる高効率で高許容性の免
疫調整物質を長年にわたりさがしめてきた。

本発明の目的は、免疫薬理学的活性を有し、化学的に画
定され、低毒性で、しかも１局所および全身性細菌感染
の治療用の現用抗生物質である新しいタイプの物質を提
供することである。例えば。

クロラムフェニコールまたはテトラサイクリンのような
すぐれた抗菌作用を有する多くの化合物は生体の防御機
構に対して副作用を有することが知られている。従って
１本発明による化合物が低濃度で免疫応答に対して有益
な効果を有する。即ち。

このような化合物は有害な副作用なしに免疫応答性を高
めることができる。ということはおどろくべきことであ
った。

従って１本発明の新規化合物は広範囲スはクトルの抗生
物質として好適であるばかりでなく、その免疫刺激作用
による第２の重要な機能も発揮する。このことは生まれ
つき、または先天的に低耐性の患者を首尾よ（回復させ
るのに極めて重要である。更に１本発明の新規化合物は
感染症の予防または微生物の除去あるいは生体から細胞
を変性させるためにも使用できる。例えば、動物試験に
おいて、セフオ′）シムを予防投与することによってマ
ウスの致死性のカンジダ感染症に対し、観察期間の最終
日（１４日０）で６５％以上の生存率が得られるという
画期的効果が確認された。同じ観察期間について行なわ
れた対照群では唯の一匹のマウスも生存しなかった。

本発明によれば、活性成分は非経口および経口のいずれ
の経路によっても投与できる。

免疫調節作用を有する投与量は、非経口投与の場合、体
’ｍ１ｋｇあたり１〜２００ｍｇ、好ましくは１０〜５
０■の範囲内である。活性成分は単独で投与することも
できるし、あるいは、感染症および癌腫症に対して有望
な効果を有するその他の薬剤と併用して投与することも
できる。水溶液の製剤の場合、活性成分は好ましくは１
例えば前記のＲ２の定義から明らかなように、水溶性で
、しかも、生理学的に受容される塩の形で使用する。処
方には常用の助剤およびビヒクルを配合できる。

このような助剤およびビヒクルとして好適なものは例え
ば増が剤、乳化剤、滑沢剤、および緩衝化剤である。活
性成分は遊離酸または塩として製剤用助剤と混合される
。遊離酸の形で混合する場合。

適当な塩基を％量だけ助剤に添加すべきであろう。

活性成分が懸濁液の形で使用される場合％製剤用に使用
できる好適なビヒクルは例えば植物油のようなヒト９０
キシル基を含有しない溶剤である。

下記に示される笑験結果は一般式ｌの化合物の免疫調節
作用を例証するものである。免疫調節作用を評価するの
に好適であることが知られている様々な試験方法を使用
した。

実施例１ マウスの腹膜マクロファージの刺激 マクロファージは感染症に対する抵抗および免疫応答に
おいて中心的役割を演する。一方では、マクロファージ
自体が病原体を排除し、他方では。

マクロファージは体１（Ｂ−細胞依存性）免疫応答およ
び細胞（Ｔ７細胞依存性）免疫応答の調節におけるコン
トロール機能を有する。

セフオシジムをｚ５〜６０■／ｋｇ（マウス）の間の様
々な濃度でＮＭＲＩマウスに静注（１回）した。薬剤を
投与してから７２時間後、腹膜マクロファージを単離し
、そして、各機能について試験した。対照群から単離し
たマクロファージと比較すると、セフオニ）′、）ム（
１５〜６０■／ｋｇ（マウス））で処理したマウスから
単離したマクロファージの化学ルミネッセンス反応は投
与量の増加につれて著しく増大した（表１）。

セフオシジム（式ｌ、式中Ｒ’ＣＨｓ　、　Ｒ＝Ｎａ、
Ｒ３＝ＯＮａ　）　で処理したマウスから単離したマク
ロファージはリゾソーム酵素の含量が増大することによ
っても区別された。

セフオシジムで処理されたマウスから卆離したマクロフ
ァージによるコロイド状金（１９８Ａｕ）の飲作用は非
処理マウスから単離したマクロファージに比べて、顕著
に増大した（対照群では０．２０７ＸＩ　Ｑ３ｃｐｍな
のに対してセフオニ）シムで処理したマウスから単離し
たマクロファージでは０．４３Ｘ１０”）。

表１ セフオニ）′）ム投与ルニ （ｒｅ注）（■／ｋｇ （マウス））試験の　化学ルミネッセンス　リソソーム
酵素の０　（文・狙議）　１．６３Ｘ１０５　０．９Ｘ
１０３７．５　２．７３Ｘ１０５　１゜２Ｘ１０３１５
　４．１３Ｘ１０５　１．６Ｘ１０３３０　５．９２Ｘ
１０５　１．８Ｘ１０３６０　７．８０Ｘ１０５　２．
０Ｘ１０３実施例２ 遅延型の免疫学的応答（遅延型過敏症、ＤＴＨ）の増強
作用 この試験は免疫系のＴ、−細胞依存成分の機能化を調べ
るものである。ＮＭＲＩマウスに様々な濃度のセフオニ
、＞シムを数回腹腔内投与することにより事前処理した
。最後の日に生成物を投与し、ヒツジの血液から採取し
た赤血球を静注することにより全てのマウスを免疫化し
た。更に５日間経過した後、ヒツジの血液から採取した
赤血球を足底内に投与した際のＤＴＨ応答を測定した。

セフオニ）ジムで事前処理されたマウスは対応する対照
群のマウスの応答よりもはるかに顕著なりＴＨ応答を示
すには明らかである（表２診照）。

表２ セフオシジム投与量（腹腔投　マウスの足の腫脹を増大
させる与、；η／に９）１日２回投与、　ヒツジの血／
Ｕ−ら採取した赤４日間継続　血球に対するＤＴＨ応答
（％）０（対照）　２１．６ ３０　２６．９ ４０　３０．５ この結果はセフオシジムの予防投与がマウスのＴ−細胞
系に対し刺激効果を有することを示している。

実施例３ ＢａＩｂ／Ｃマウスの鵞ロ癒カンジダ菌感染に対する抵
抗性の増大 ＢａＩｂ／Ｃマウスにセフオシジムを２×３０ｍｇ／ｋ
ｇ７日の投与量で４日間腹腔内投与した。セフオ′）ジ
ムの最後の投与から２４時間経過後に、セフオシジム投
与マウスおよび対照群マウス（これらには同じ量の生理
良塩水を同じ投与回数および投与期間にわたって投与し
た）に鵞ロ厘カンジダ菌（５ＸＩ　０６ＣＦＵ／マウス
）を静注し、感染させた。対照群のマウスは平均３．５
日間経過後に死亡し、そして、長くてもせいぜい６日間
経過後には全ての対照マウスが死亡した。セフオシジム
で処理されたマウスは観察期間の１４日経過後も６５％
以上が生存していた。この感染試駁の結果はセフオ）０
ムの予防投与によりＢａＩｂ／Ｃマウスの鵞ロ厘カンジ
ダ菌による感染に対する抵抗性が増大したことを示して
いる。

実施例４ セフオニ）：）ムの様々な誘導体によるＤＴＨ応答およ
びマクロファージ活性の刺激 実施例１および２に既に述べたように、ＮＭＲＩマウス
に様々な濃度（１０〜２００■／ｍ）のセフオシジムを
非経口投与することにより処理した。

比較のために、下記の置換基を有する一般式ｌの化合物
を別のマウスに投与した。

マクロファージ作用（化学ルミ、ネツセンスおよび酵素
活性）およびＤＴＨ応答を免侵刺激検出試験法により評
価した。

下記の表３はセフオシジムに対する各化合物の相対効力
を示す。１００％の数値は表１および表２に示されるよ
うなセフオシジムによる最大活性（対照値と刺激値との
差）に相当する。

表３ マクロファージ活性 化合物　ＤＴＨ応答 セフオシジム　１００％　１００％　１００％Ａ　１２
１％　１１３％　１１６％ Ｂ　１３７％　６２％　８４％ ０　５０％　８４％　８７％ Ｄ　１７８％　１４９％　１１２％ Ｅ　４３％　６８％　０％ この表から明らかなように、非処理マウスから得られた
マクロファージに比べて、既にセフオシジムについて示
されたように、前記の全ての誘導体により、処理マクロ
ファージの化学ルミネッセンス反応は著しく刺激され、
しかも、そのリソソ−ム酵素の含量は飛躍的に増大した
。更に、セフオニ）シム誘導体で事前処理されたマウス
のＤＴ）１応答は対応する対照群のマウスよりもはるか
に明確であった。

特許出願人　ヘキスト・アクテエンゲゼルシャフト第１
頁の続き ０発　明　者　ゲルノ１ルト・デイツクナイテ ドイツ連邦共和国デー−６５５０マルブルク、ツム・ノ
イエン拳ヒープ　３１

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式ｌで示されるセフェム化合物を有効量含有す
   ることを特徴とする哺乳類の免疫応答性を高める組成物
   。 ■ 〔式中、Ｒ１は水素、場合によ多置換されていることも
   あるアルキル、カルボキシメチル（ここで、該カルボキ
   シル基は生理学的に受容できる塩または生理学的に受容
   できるエステルの形をしていてもよい）、アルコキシカ
   ルボニルメチル、アミノカルボニルメチルまたはシアノ
   メチルであシ、また、これらの基中のメチレン基は　１
   場合によ多置換されていてもよい； Ｒ２は水素、生理学的に受容できるカチオンまたは生理
   学的に受容できるエステル基である；Ｒ３はヒドロキシ
   ル、場合によ多置換されていることもあるアルコキシ、
   場合によ多置換されていることもあるアルケンオキシ、
   アルキンオキシ、シクロアルコキシ、場合によ多置換さ
   れていることもある了り−ルオキシ、場合によ多置換さ
   れていることもあるアラルコキシ、アミン、アルキルア
   ミノ、ジアルキルアミノ（ここで、この二個のアルキル
   基は閉環して４〜７員環を形成することもでき、該環は
   また場合によシ別のチッ素または酸素原子を含有してい
   てもよい）％アルケニルアミノ、または場合によ多置換
   されていることもあるアリールアミノ若しくはアリール
   −ＣＨ２−アミノである；Ｒ２Ｏ基はシン位置に配置し
   ている。〕