JPS60190763A - ピリジルカルボジイミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一連の新規なるグアニジン誘導体の合成中間体
として有用なピリジルカルボジイミド誘導体に関するも
のである。新規なるグアニジン誘導体は、一般式■て表
される化合物又はその互変異性体である。 式中、Ｉｔ’なる置換基をもったンアノグアニジル基が
ピリノン環の２−１３−又は４−位に置換されており、
Ｒ’は、直鎖状又は分岐した、飽和又は不飽和の、炭素
数１〜８の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜８の７クロア
ルキル、アリール晧あるいはアラルキル基を意味ずろ。 Ｒ２は水素原子、ハロケン原Ｔ、低級のアルギル又はア
ルコキンル基を意味する。さらに具体的に説明すると、
Ｒ’はメヂル暴、エチル浩、プロピル基、イソプロピル
法、イソブヂル基、ブヂル基、第２ブヂル基、第３ブヂ
ル基、又は第３ペンデル、ネオペンデルのようなペンチ
ル基、ｌ−メヂル用−エデルプロピルのよ°うなヘキシ
ル基、１．１−ジエチルプロピルのようなペンチル基、
あるいはそれらに対応するアルケニル基を表す。Ｒ菫は
またシクロプロピル基、ツクロブデル基、ンクロペンヂ
ル基、ノメヂルシクロブヂル承、メヂルシクロペンチル
７ｉ１；、ンクロヘギソル基、シクロヘプヂル基、フェ
ニル基又は置換基を有４゛るフェニル基、ヘンシル基、
フェニルエヂル基を表す。 上記化合物１が１つあるいはそれ以トの不斉炭素を含む
場合には、核化合物は立体異性体であってもよい。 上記新規化合物ｌは、かかる立体異性体およびそのラセ
ミ混合物をも含んでいる。 本発明はさらに式Ｉの化合物の無毒性で薬学的に認めら
れた、酸との塩をも含んでいる。 上記新規化合物１は驚くべきことに、顕著な血圧降下作
用を有する非常にすぐれた降圧剤であるこ七が明らかと
なった。該化合物Ｉは低毒性であり、従って高い治療比
を有している。 その効果は文献からは予想されないところであり、文献
（ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー、第
１１巻、８１１ページ（１９６８年）１．１　、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｖｏｌ、ＩＬ　ｐ、８１１（１９６
８））には、 −ＣＮ １ １−１２　Ｎ　−Ｃ−Ｎ　Ｉ−Ｉ　Ｒて表されるノアノ
グアニジン類は降圧作用を何しているが、その効果は本
発明の化合物よりもはるかに低いこと、さらにその置換
基をもたないアミノ暴に置換基が入ると降圧作用は完全
に消失することが記載されている。これらの記述を鑑み
るに、本発明の化合物が、例えば、上記文献に述べられ
たうちで最も効果のある“グアンノノン″（Ｇ　ｕａｎ
ｃｙｄ　ｉ　ｎｅ）、ずなわちＮ−ノアノーＮ゛−第３
ペンヂルグアニジノの効能Ｊ−りち卓越した効能を有し
ていることを見出したことは、非常に注目ずへきことで
ある。 上記新規化合物Ｉは、種々の動物種において経口あるい
は非経口的に投与された場合強力でかつ持続的な抗高血
圧効果を示すことが明らかとなっている。抗高血圧剤と
しての投与量の範囲においてはもちろんのこと、より多
い投与量においても、これらの化合物は中枢神経系に対
し何ら作用をおよぼさない。観察された唯一の副作用は
、代償性の頻脈症である。これらの化合物は、末梢血管
に対４−る作用によってその抗高血圧作用をあられすも
のと信しられている。 かくして、注目ずへきことに、」１記化合物ｌは、高血
圧の症状をやわらげ、しかし予備的な実験においては何
ら悪い作用を示さない」ユ、耐容性の良好な化合物であ
り、経り的投与によっても、非経口的投与によっても好
ましい治療係数を有していることが明らかとなった。 」１記化合物Ｉは以下に示す方法により製造されろ。オ
なわら、 第１の合成法においては、式１１て表されろ２．３−１
又は４−ピリジルカルボンイミド（式中Ｒ１、Ｒ２は先
に定義したとおりである。）をノアナミ１−と反応さＵ
゛る。反応は室温又は、その付近で行うことができ、通
常の溶媒は用いても用いなくてもよい。多くの場合、第
３アミンのような塩基性触媒を添加することによって反
応を促進するのが望ましい。 第２の合成法においては、式ｎ＋　＊表される化合物 Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−ＣＮ　Ｉｎ （式中、Ｒｏは先に定義したＲ１、あるいにｉ：　Ｒ２
なる置換基を有４−る２＝、３−又は、４−ピリノル基
を意味する。）をアミンＮ　Ｉ−１２Ｒ”と反応させる
。Ｎ１−１，１ζ′°において、Ｒ”は、もしＲｏがＲ
１である場合にはＩ＜２なる置換基を有する２−１３−
又は４−ピリノル基を、１ｚ°かＲ２なる置換基を有す
る２−１３−又は４−ビリノル浩である場合には、Ｒ’
島ヲ意味する。 反応は、もし必要ならば、適当な溶媒中で、約０℃から
使用された溶媒の沸点（−ｊ近までの温度て行うことが
てきる。 反応剤は等モル量使用して行うことかてきろか、アミン
ｔ（、Ｎ　Ｒ”は過剰に用いることが好ましい。 適当な溶媒としては、ジエチルエーテル、クロロホルム
、アセトン、ピリジン、アセトニトリルおよびエタノー
ルが挙げられる。ある場合には、アミンＲ”−Ｎ　Ｈ、
を反応媒として用いるごともできよう。 第３の合成法においては、式ＩＶで表される化合物 −６Ｎ Ｉ Ｒ’−ＮＨ−Ｃ−Ｘ　ＩＶ （式中Ｒ″は先に定義したとおりであり、Ｘはハロゲン
好ましくは塩素原子、低級のアルキルチオ基あるいは低
級アルコキシ基を意味する。）をアミンＮＨ，−Ｒ”（
Ｒ”は先に定義したとおりである。）と反応させる。本
反応は、不活性な有機溶媒中で行うのが望ましく、Ｘが
ハロゲン原子である場合には、過剰の例えば、第３アミ
ンのようなアミン又は他の脱酸剤を使用するのが好まし
い。 第４の合成法においては、式■で表される化合物 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは先に定義したとおりであ
る。）を前述したと同様の条件下にシアナミドと反応さ
せる。本反応の出発物質は公知化合物又は、公知化合物
と同様の方法で調製できる類縁化合物である。 さらにもう１つの具体的方法においては、式Ｖｌで表さ
れるヂオ尿素 （式中、Ｒ１およびＲ″は前述した意味を有する。）を
シアナミドの塩、好ましくは鉛塩のような金属塩で処理
することにより、式Ｉで表される化合物に対応する化合
物を合成する。 式Ｈ′？：表される化合物は、新規な化合物であり、対
応する尿素類あるいはチオ尿素類を、従来から用いられ
ている方法例えば、無水塩化メチレン中で、トリフェニ
ルホスフィン、四塩化炭素およびトリエチルアミンで処
理する方法、あるいは、好ましくは低温で、テトラヒド
ロフランのような不活性溶媒中で、ホスゲンで処理する
方法により合成することができる。生成したイミドクロ
リド（塩化イミド）に第３級アミンを加えることにより
目的化合物を合成することができる。 式■で表される出発物質は同様の方法により、対応する
Ｎ−シアノ置換尿素又はＮ−シアノ置換ヂオ尿素から合
成することができる。 式１ｖで表される出発物質（式中Ｘは低級アルコキシ又
はアルキルチオ基を意味する。）は、シアナミドを第３
級アミンの存在下にピリジルイソシアナートあるいはピ
リジルイソチオンアナートと反応させたのち、低級ヨウ
化アルキルで処理することにより合成することができる
。式■で表される出発物質（式中Ｘは低級アルキルチオ
基を意味する。）のいくつかのものは、別法として、Ｓ
−ジ低級アルキルシアノジヂオイミドカーポネートを適
当なアミンと反応させることにより合成することができ
る、この別法も又、文献上よく知られた方法である。 式■で表される化合物においてＸが塩素原子を意味する
場合には、これらのイミドクロリド（塩化イミド）は上
述したようにＮ−シアノ置換尿素類又はＮ−シアノ置換
チオ尿素類から得ることができる。 式Ｖの化合物においてＸが塩素原子を意味する場合には
、かかるイミドクロリド（塩化イミド）は前述したよう
に対応する尿素類又はチオ尿素類から得ることができる
。 上述せる各方法において、目的とする立体異性体は、出
発物質として、対応する異性体を用いることにより得る
ことができる。 一方、ラセミ体を出発物質に用い、生成した混合物をラ
セミ分割にイ」することにより、例えばよく知られた方
法で、光学活性の強酸との適当な塩を結晶化させること
により、立体異性体を合成することもできる。 本発明の目的は、さらに、高血圧症の治療に有用な医薬
組成物を提供することにある。この目的を達するために
、その組成物は活性成分として式■で表される化合物群
および、その無毒性で、薬学的に許容される酸との塩類
のうち少なくとも１種を含み、合わせて固体および液状
の医薬用担体（賦形剤）および／または他の補助的な薬
剤（補薬）を含有している。 該組成物は、治療」−活性な化合物を少なくとも０１％
含何し、各種の剤形にして投与される。 ずなイつち、式Ｉの化合物又はその無毒性の塩を担体お
よび／または補助的な薬剤と混合して、錠剤、丸薬、糖
衣丸薬、カプセル、持続放出型錠剤、懸濁液、座薬、注
射薬とする。 経口投与に適した医薬用のを機又は無機、固体又は液体
の担体および／あるいは補助的な薬剤を用いて、本発明
にかかる化合物を含んだ組成物を調製することができる
。ゼラチン、乳糖、でん粉、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、動植物油脂、ガム、ポリアルキレングリコー
ル、緩衝剤あるいは他のよく知られた担体および／ある
いは医薬用補助薬剤は、すべて適切なものであ名。 組成物には、さらに、よく知られた補助薬剤の他に、高
血圧症の治療に用いられる他の治療薬を含有せしめても
よい。 かかる化合物としては、例えばベータ・アドレナリン・
ブロッカ−１利尿薬、レセルピンおよびアルファ・メチ
ルドーパが挙げられる。中でも、ベータ・アドレナリン
・ブロッカ−を併用することは、化合物■の降圧作用に
対し副作用として、補償的に発現する頻脈が回避される
ため、特に有効である。 人の治療において該化合物■およびその塩は、成人に対
しては、式■の化合物で０．０１〜Ｉ　、０００１ｇ、
好ましくは０．０２〜２００即を投与単位量として投与
するのがよい。 ここで、投与単位量という言葉は、単位となる投与量す
なわち患者に与えることのできる１回の投与量を意味す
る。該単位量は、取扱いが容易で包装しやすい上、活性
成分をそのまま、あるいはそれと固体又は液体の医薬用
希釈剤又は担体を含んだ物質的に安定な量である。 該化合物■は、投与単位量を含有する形態で、臨床医の
指示に従って、患者の状態により、１日１回又はそれ以
上の回数、適当な間隔をおいて投与される。 高血圧症患者の継続的な治療の場合は、薬剤の経口投与
により持続効果が得られるよう錠剤又はカプセルの形で
投与するのが良く、特に持続放出型錠剤が好ましい。。 高血圧症の治療に用いるかかる錠剤には、前述したよう
に他の活性成分が含まれていてもよい。 出発物質として用いられる尿素まノこはチオ尿素のある
ものは、文献により公知であり、今まで知られていない
ものは、公知の方法に類似しノこ方法に従って合成する
ことができる。次に掲げられた表Ａにおいて、多くの尿
素類およびチオ尿素類が、その融点によって特性を記述
されている。それらは、例えばｌ−１，５当量の、アミ
ンと１当量の、ピリジルイソシアナ−１・、ピリジルイ
ソヂオシアナート、あるいはＳ−メヂルピリジルチオカ
ーバメートとを適当な不活性溶媒例えば、ジエチル、エ
ーテル、エタノール、クロロホルム、アセトン、ピリジ
ン、アセトニトリル中で、約０°Ｃから用いる溶媒の沸
点付近までの温度、好ましくは室温で、反応させて合成
することができる。 表へ Ｚ−０ ＊水和物　、＊＊塩酸塩 有機性基に関して、前述および後述の記載において“低
級”という表現が用いられている場合、それは１〜Ｇの
炭素原子を含んでいるごとを意味する。 本発明は、次に示す実施例によりさらに詳しく説明され
るか、それらは本発明を制限するものではない。 Ｎ−第３ブヂルーＮ″−３−ピリジルカルボジイミド（
５２５９）を、かきまＵ゛ながら室温でノアナミド（１
，３６ｇ）と混合した。触媒量のＮ、Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンを添加し、そのまま２０時間放置すると
、その間結晶化が徐々に進み、完結した。結晶を粉砕し
、石油エーテル、続いて水とかきまぜると粗生成物か得
られた。粗生成物をわずかに過剰量の０．５規定塩酸に
溶かし、活性炭で処理した後、セライトを通して濾過し
、濾液に過剰量の炭酸アンモニウムの飽和水溶液を加え
て再結晶を行った。融点：２０５．０〜２０６．５°Ｃ
１赤外吸収スペクトルＣＫＢｒ法）：２１７９ｃｍ　’
（−Ｃ：Ｎ）に強い吸収を示した。 出発物質のカルボジイミドは次のにうにして合成された
。４″なわち、Ｎ−第３ブヂルーＮ’　３　ピリジルヂ
オ尿素（１２，６ｇ）を、０℃で、無水テトラヒドロフ
ラン（１２５靜）に懸濁させた。これにホスゲンの１．
２Ｍのトルエン溶液（６９１１ρ）をはげしくかきまぜ
ながら加えた。混合物を、０°Ｃて５時間放置した後、
減圧下に蒸発した。残渣に少量のテトラヒドロフランを
添加して、蒸発操作を繰返した。残渣を０°Ｃでテトラ
ヒドロフラン（１００ｉ（）に＠濁セしめ、これにＮ、
Ｎ−ノイソプロピルエチルアミン（２０，４ｆｆｌＣ）
を添加しノこ。スラリーを減圧下に蒸発乾固したのち、
残渣を石油エーテル（２００ｍＱ）で抽出し、抽出液を
活性炭で脱色後濾過した。濾液を蒸発乾固すると目的と
するカルボジイミドが定量的な収率で得られた。赤外吸
収スペクトル（クロロホルム溶液）：２１２０〜２１４
０ｃｆｆｉ−’（−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−）に特徴的な強い吸収
を示した。 害ｌ舛り遂−シブ一本−Ｎ　−（ｌ二と千に」−メチル
実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂル−Ｎ
ｏ−３−ピリジルカルボジイミドのかわりにＮ−（１−
エチル−１−メチルプロピル）−Ｎ’−３−ピリジルカ
ルボジイミドを用いることにより融点１８４５〜１８６
．０℃のＮ“−シアノ　Ｎ−（１−エチル−１−メチル
プロピル）　Ｎ’−３−ピリジルグアニジンが得られた
。 実施例■の操作法に従い、たたし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
’−３−ピリジルカルボンイミドのかわりにＮ−（１，
１−ジメチルブチル）Ｎ’３−ピリジルカルボジイミド
を用いることにより、融点１８８０〜ｌ’８８．５℃の
Ｎ−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）−Ｎ’−
３−ピリジルグアニジンが得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
ｏ−３−ピリジルカルボジイミドのかわりにＮ−（１，
１−ノエチルプロビル）−Ｎ’−３−ピリノルカルボジ
イミドを用いることにより、融点１９２．５〜１９３５
℃のＮ−ノアノーＮ−（１，１−ンエヂルプロピル）−
Ｎ’　３−ピリジルグアニジンが得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂルーＮ
′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりにＮ−第３ペ
ンチル−Ｎｏ−３−ピリジルカルボジイミドを用いるこ
とにより、融点１８７０〜１８７５℃のＮ”−シアノ−
Ｎ−第３ペンチル−Ｎｏ−ピリジルグアニジンが得られ
た。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
ｏ−３−ピリノルカルボジイミドのかわりに、Ｎ〜ネオ
ペンチル−Ｎｏ−３−ピリジルカルボジイミ・ドを用い
ることにより、融点２１４０〜２１５０℃のＮ”−シア
ノ−Ｎ−ネオペンデル−Ｎｏ−３−ピリジルグアニジン
が得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂル−Ｎ
’−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−イソ
プロピル−Ｎｏ−３−ピリジルカルボジイミドを用いる
ことにより、融点１５４５〜１５５０℃のＮ”−ノアノ
ーＮ−イソプロピル−Ｎ′−３−ピリジルグアニジンが
得られた。注意・反応は激しい発熱反応であった。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂルーＮ
′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ司−エ
チルプロピル−Ｎｏ−３−ピリジルカルボジイミドを用
いることにより融点１０９．５〜１１０．５℃のＮ”−
シアノ−Ｎ−１エチルプロピルーＮ’−３−ピリジルグ
アニジノが得られた。 実施例９．Ｎ−正ブチルーＮ−シアノーＮ′−３−ピリ
ジルグアニジン 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
ｏ−３−ピリジルカルボジイミドのかわりにＮ−正ブデ
ルーＮ′−３−ピリノルカルボジイミドを用いることに
より、融点９６０〜９７０℃の目的化合物が得られた。 注意発熱反応。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂル−Ｎ
ｏ−３−ピリノルカルボジイミドのがわりにＮ−第２ブ
ヂルーＮ’−３−ピリジルカルボジイミドを用いること
により、融点！３３５〜１３５０℃の目的化合物が得ら
れた。 実施例

【の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
ｏ−３〜ピリジル力ルポジイミトのかわりにＮ−正ペン
チル−Ｎ“−３−ピリジルカルボジイミドを用いること
により、融点１３０．４〜１３１．６℃の目的化合物が
得られた。 害事桝基−Ｎ−ス乙スニ叱り一フチルシクもズ天実施例
１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂル−Ｎｏ３　
ピリジルカルボジイミドのかわりにＮ−１−メヂルシク
ロブチル＝Ｎ′−３−ピリジルカルボジイミトを用いる
ことにより、融点２１０５〜２１１５℃の目的化合物が
得られた。 実施例１の操作法に従い、た／ｇＬ、Ｎ−第３ブヂル−
Ｎｏ−３ピリノルカルボジイミドのかイつりに、Ｎ　３
　ピリジル−Ｎ’　１．１．２−トリメチルプロピルカ
ルボッイミドを用いることにより、融点１９４．０〜１
９５．０℃の目的化合物が得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブ。 デルーＮ′−ａ−ピリジル力ルポジイミトのかわりに、
Ｎ−３−ピリジル−Ｎ’−１，２，２−トリメチルプロ
ピルカルボッイミドを用いることにより、融点１６７．
５〜１６８．５℃の目的化合物が得られた。 実施例Ｉの操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂル−Ｎ
ｏ−３−ピリジルカルボジイミドのかイつりに、Ｎ−３
−ピリツルーＮ’−１，１，３−トリメチルブチルカル
ポジイミトを用いることにより、融点１８０５〜１８１
．５℃の目的化合物が得られた。 実施例１の操作法に従い、たたし、Ｎ−第３フヂルーＮ
゛−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−３−
ピリジル−Ｎ’−１，１，３，３−テトラメチルブヂル
カルボジイミドを用いることにより、融点１８０．５〜
１８１．５℃の目的化合物が得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂルーＮ
′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−３−
（５−ブロモピリジル）−Ｎｏ−第３ブチルカルボジイ
ミドを用いることにより、融点１５３．０〜１５３．５
℃の目的化合物が得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂルーＮ
°−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−第３
ブヂル−Ｎ’−５−（２−メトキノピリジル）カルボジ
イミドを用いることにより、融点１５６０〜１５７．０
℃の目的化合物が得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
’−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−第３
ブヂル−Ｎ’−３−（２−クロロピリジル）カルボジイ
ミドを用いることにより、融点２０２０〜２０３．０℃
の目的化合物が得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
ｏ−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−第３
ブチル−Ｎｏ−２−ピリジルカルボジイミドを用いるこ
とにより、目的化合物か得られた。赤外吸収スペクトル
（ＫＢｒ法）は、２１６Ｃ１−７０ｃｍ　’（−Ｃ＝Ｎ
）に強い吸収を示した。融点：１６８、θ〜ｌ’６８．
５°Ｃ（分解） 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂルーＮ
′−３−ピリジルガルボジイミドのかわりにＮ−ンクロ
ブチルーＮ°−３−ピリジルガルボジイミドを用いるこ
とにより、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は、２＋６０−７０ｃ
ｍ’に強い吸収を示した。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂルーＮ
′−３−ピリジルガルボジイミドのかわりにＮ−１，３
−ジメチルブチル−Ｎｏ−３−ピリジルガルボジイミド
を用いることにより、目的化合物が得られた。赤外吸収
スペクトル（ＫＢｒ法）は、２１６０−７０Ｃ１１″−
１に強い吸収を示した。 寥躊準υ】−−＼ｌ−’ｉ１−ひ一フエモ火−Ｎ°−３
−ビ力ジルグアニジノ 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
”−３−ピリジルガルボジイミドのかわりに、Ｎ−フェ
ニル−Ｎｏ−３−ピリジルガルポンイミドを用いること
により、目的化合物が得られた。融点・１９４〜１９５
℃。 実施例１の操作法に従い、たたし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
ｏ−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−ンク
［ノペンヂルＮ’−５（２−メトキノピリノル）カルボ
ジイミドを用いることにより、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は、２１６０−７０ｃ
ｍ’に強い吸収を示した。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂル−Ｎ
ｏ−３ピリジルガルボジイミドのかわりに、Ｎ−ンクロ
ペンヂルーＮ°−２−ピリジルガルボジイミドを用いる
ことにより、目的化合物が得られた。 χ廊−移り二々漫−ゴサ正ブーチル−Ｎ−ンフ−２４〜
二Ｊ８で一ジニよンとノルクアニジン ンアナミト（０９５りのエタノール（１０ｚＱ）溶液に
、０℃で攪拌しなから、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（３，４順）続いて３−ピリジルイソチオンアナ
ート（２，２５ｙ）を加えた。混合物を０°Ｃで１晩放
置したのら、減圧下に蒸発乾固した。 残渣をエーテル（ｌｏｏｌｌｉｌりとともに攪拌して、
ＮノアノーＮｏ−３−ピリノルヂオ尿素のＮ、Ｎ　ジイ
ソプロピルエチルアミン塩を結晶化さ且たのら、これを
濾取し、エーテルで洗滌した。〔Ｍ離のヂオ尿素は、塩
を水に懸濁させ塩酸を用いて１）Ｈ３〜４の酸性にする
ことにより、分離することかできた。融点１８４５〜１
８５．０°Ｃ１赤外吸収スペクトルＣＫＢｒ法）：２１
４５ｃｍ　’（−Ｃ＝Ｎ）に吸収を示した。〕アミン塩
（６，２５ｇ）を０°Ｃでかきまぜながら無水のジメチ
ルホルムアミド（１５ｆｆｆｆ）に懸濁させた。ヨウ化
メチル（１，６５順）を滴々加えると液は次第に透明に
なるが、これを１時間かきまぜたのら、０℃で１晩放置
した。溶液を室温まであたためたのち、減圧下に蒸発せ
しめ、最後に２５℃で高真空下に蒸発乾固した。残渣に
氷水（１５１１ｃ）と炭酸水素ナトリウムＮ　ａ　Ｉ−
Ｉ　ＣＯ３の飽和水溶液（２，５ｍ（りを加え、Ｓ−メ
チル−Ｎ’−ノアノーＮ−３−ピリジルイソヂオ尿素を
結晶化せしめ、これを濾取したのち、水で洗滌した。融
点・１５３５〜＋５５．ＯｏＣ赤外吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ法）２１６０−２１８０ｃｍ−’（−ＣＥＮ）に吸
収を示した。 上記イソチオ尿素（２，２８ｇ）をピリジン（２５ｍの
に溶かし、これに正ブチルアミン（１０ｍＫりを加えた
。混合物を室温で７２時間放置したのち、減圧下で蒸発
乾固した。残渣を水（３０酎）とともに攪拌して結晶化
せしめた。生成物を濾取し、水洗を行って粗生成物を得
た。粗生成物をアセトン−石油エーテルから再結晶させ
てさらに精製した。融点：９６０〜９７．０℃、赤外吸
収スペクトル（ＫＢｒ法）：２１６５ｃａ−’（−ＣＥ
Ｎ）に基づく強い吸収および１６００〜１５５０ｃ跪−
１にブロードな（中広い）吸収が観察された。この赤外
吸収スペクトルは実施例９において合成された正ブヂル
置換化合物のスペクトルに全く一致した。 実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチルアミンの
かイつりに正プロピルアミンを用いることにより、融点
１６４０〜１６５．０℃の目的化合物が得られた。 実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチルアミンの
かわりにシクロプロピルアミンを用いることにより、融
点１７１．０〜１７２．０℃の目的化合物が得られた。 実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチルアミンの
かわりにイソブチルアミンを用いることにより、融点１
４８．０〜１４９．０℃の目的化合物か得られた。 実施例２６の操作法に従い、たノ己し、正ブチルアミン
のかわりにネオペンチルアミンを用いることにより、融
点２１４０〜２１５．０°Ｃ（これは実施例６において
合成された化合物の融点に一致する。）の目的化合物が
得られた。 実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチルアミンの
かわりにイソペンデルアミンを用いることにより、融点
１３５．５〜１３６５°Ｃの目的化合物が得られた。 実施例２６の操作法に従い、たた化、正ブチルアミンの
かわりにシクロペンチルアミンを用いることにより、融
点１５５．０〜１５６．０℃の目的化合物が得られた。 実施例２６の操作法に従い、た／ａし、正ブチルアミン
のかわりにノクロヘキシルアミンを用いるごとにより、
融点１８５．０〜１８６．０°Ｃの目的化合物が得られ
た。 実施例２６の操作法に従い、たたし、ＩＦ、ブチルアミ
ンのかわりに正ブチルアミンを用いろことにより、融点
９００〜９１０℃の目的化合物が得られた。 実施例２６の操作法に従い、ただし、ｉＥブヂルアミン
のかわりに２−エチルヘキシルアミンを用いることによ
り、融点８４．０〜８５．０℃の目的化合物が得られた
。 求廊廻ＬＮ”−ンアへＮ−２−メヂルア■ルーＮ’一実
施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチルアミンのか
わりに２−メチルアリルアミンを用いるごとにより、融
点１４００〜１４１０℃の目的化合物が得られた。 ：１ｌＬＩａ７．　Ｎ−ヘンンノν」−＝ンアノー＼−
立」基ジルグアニジン 実施例２６の操作法に従い、たノ２し、正ブチルアミン
のかわりにペンノルアミンを用いるごとにより、融点１
８９０〜１９０．０℃の目的化合物が得られた。 実施例２６の操作法に従い、たたし、正ブチルアミンの
かわりに２−メチルアリルアミンを用いることにより、
目的化合物か得ら！ｔた。赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ
法）は２＋６Ｏ−７０ｃｉ’に強い吸収を示した。 実施例３９．Ｎ”−シアノＮ−β−フェニルエチル−Ｎ
’−３−ピリジルグアニジン 実施例２６の操作法に従い、たたし、正ブチルアミンの
かわりにβ−フェニルエエチアミンを用いることにより
、目的化合物か得られた。融点１６２〜１６３℃。 スプラーグ・ダウリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄｏｗｌｅｙ
）株の雄の内置をベントバルヒタールて麻酔し、固定板
にあお向けに固定した。左頚動脈を引き出し、これにポ
リエチレン製のカニユーレを差し込み、これをスタット
ハム（Ｓ　ｔａｔｈａｍ）圧力変換器を通して多元記録
計（Ｇｒａｓｓ　Ｐｏｌｙｇｒａｐｈ　Ｉｔｅｃｏｒｄ
ｅｒ）に接続した。左大腿部の静脈にも、Ｐ　ｌ　０６
０を投与するためのカニユーレを差し込んだ。ＰＩ０６
０は稀塩酸に溶解した。投与した体積は０．２靜をこえ
なかった。表１に、薬効が頂点に達した時点での平均血
圧に対する効果をまとめた。 表１ 笈ｔ％Ｉａｔ、麻酔をほどこさない先天性高血圧症の訓 先天性高血圧症の開本（Ｏｋａｍｏｔｏ）ｌの雄の内置
を、実験前１６１１４ｊ間絶食させ、使用した。意識の
ある鼠をプラスデック製の籠に入れ、尾のまわりに血圧
測定用の帯をまいて固定した。その帯を電子血圧記録計
に接続し、投薬後２．４．６および２４時間目の心臓収
縮期の血圧および６博度数を測定した。各化合物は、カ
ルボキシメチルセルロースの０．５％溶液に懸濁または
溶解什しめた。 投与した体積はラット１匹当たり０．５ａＱ以下であっ
た。表２に結果をまとめた。なお比較のため、いくつか
の抗高血圧剤に関し同し実験条件下に得られた結果をも
挙げた。又、マウスを用いた経口投与のＬ　Ｄ　ｓ　ｏ
の概略値も合わせ掲載〔た。 実施例４２．−奪１１久多−ケ月放狐星舎育１６木本＝
ｕする降圧活性 雄、雌の雑種の犬を、実験前１６時間絶食さＵ、使用し
た。面圧は超音波を用いた測定器（アルテリオゾンデＲ
Ｉ　０１０、ロツンエ・医療電子部門、ΔｒＬｅｒｉｏ
ｓｏｎｄｃ”　ｌ　０１０、Ｒ’ｏｃｂｅ　Ｍｅｄｉｃ
ａｌＥ　１ｅｃＬｒｏｎｉｃ　Ｉ）　１ｖｉｓｉｏｎ）
により、Ｉ）　Ｉ　Ｏ６０またはＰＩ’０７５の投与前
および投与後ｌ、２．３および４時間目に間接的に記録
した。各化合物は、ゼラチン製のカプセルに入れ経［」
投ちし）こ。表３には、上記２つの化合物を用いて得ら
れた結果を示す。 表３ ＰＩ０６０　０．ｌｍｆｔ／Ｋｇ　投与Ｐ　Ｉ　０７５
　０．　ｌａｇ／Ｋｙ　投与ＢＰ：平均動脈血圧（ｍｍ
ｌ−１ｆ？）ＨＲ：心傅度　数（回／分） ＵＶ：尿　量（Ｒρ） 求鹿例郵−購−←−す律圧作用な気偽りゃ辿りｉ服□雄
、ＤＩｌｔ＋の猫を、ベンドパルビクールの４０＊ｇ腹
腔内／：Ｉモ射により麻酔して使用した。２Ｔ：頚動脈
を引き出し、ポリエチレン製のカニユーレを差し込み、
これをスタットハム（Ｓ　Ｌａｔｈａｍ）圧力変換器を
通して多元記録計（Ｇｒａｓｓ　Ｐｏｌｙｇｒａｐｈ　
Ｒｅｃｏｒｄｅｒ）に接続した。右大腿部静脈にも、ｐ
１０６０を投与するためカニユーレを差し込んだ。Ｐ４
Ｏ１０は稀塩酸に溶解して、０．４靜を投与した。測定
は、ｊ１０６０の静脈内投与ｉｑ後の、ノルエピネフィ
リン塩酸塩（ｌ　ｍｃｇ／　Ｋｇ）（Ｎ　Ｅ）の静脈内
段りおよび通常の頚動脈閉塞（４５秒）、（ＣＯ）に対
４−る血管収縮反応について行なわれた。２つの操作は
、ともに昇圧効果をもたらすことか知られている。さら
に、神経節前の刺激（３Ｖ、Ｉ　ｍ５ｅｃ、　４　ＦＩ
Ｈｚ、５秒間）および神経節後の刺激（３Ｖ、Ｉ　ｍ　
ｓ　ｅ　ｃ　、、。 ４（ＨＩｚ、５秒間）によって誘起される群成収縮を、
ＰＩ０６０の静脈内投与前後について測定した。 表４に、得られた結果を詳細に示す。 表４ 火胤履４４−ニーＱ−ｇ；、−孕−：／プ邊二社−クー
アノ二斗°二４二〈実施例１の操作法に従い、ただし、
Ｎ−第３ブヂル−Ｎｏ−３−ピリジルカルボジイミドの
かイつりにＮ−第３ブヂルＮ’−４−ピリジルカルボジ
イミドを用いることにより、融点２０３．０〜２０４０
℃の目的化合物が得られた。赤外吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ法）は２１７５　ｃｍ”−’Ｃ−Ｃ＝Ｎ）に強い吸収
を示した。 実施例１の操作法に従い、Ｎ−第３ブチル−Ｎ’−３−
ピリジルカルボジイミドのかわりにＮ−第３ペンチル−
Ｎｏ−４−ピリジルカルボジイミドを用いるごとにより
、融点１６１．０〜１６２０℃の目的化合物か得られた
。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
’−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに５Ｎ−１−
エチルプロピルーＮ’−４−ピリジルカルボジイミドを
用いることにより、融点１９６．０〜１９７．０℃の目
的化合物が得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
ｏ−３−ピリジルカルボッイミドのかわりに、Ｎ−４−
ピリジル−Ｎ’−１，２，２トリメチルブチルカルボジ
イミドを用いることにより、融点１６４０〜１６５．０
℃の目的化合物（ｌ水塩）が得られノこ。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
ｏ−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−４−
ピリジル−Ｎ’−１、１，３−トリメチルブチルカルボ
ジイミドを用いることにより、融点１５５゜０〜１５６
０℃の目的化合物が得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂル−Ｎ
ｏ−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−１、
ｌ−ジエチルプロピルーＮ°−４−ピリジルカルボジイ
ミドを用いることにより、融点２２０　、Ｑ〜２２１．
０℃の目的化合物が得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂルーＮ
′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−４−
ピリジル−Ｎ゛〜Ｉ　、　ｌ　、３．３−テトラメチル
ブヂルカルボジイミドを用いることにより、融点１９７
．０〜１９８．０℃の目的化合物が得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブヂルーＮ
゛−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−１，
５−ジメチルへキシル−Ｎｏ−４−ピリジルカルボジイ
ミドを用いることにより、融点１３６．０〜１３７．０
℃の目的化合物が得られた。 実施例５２．Ｎ−シアノ−Ｎ−シクロオクヂルーＮ’一
実施例１の操作法に従い、たたし、Ｎ−第３ブヂルーＮ
′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−シク
ロオクチル−Ｎ’−４−ピリジルカルボジイミドを用い
ることにより、融点１９８．０〜１９９．０℃の目的化
合物が得られた。 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ〜第３ブチル−Ｎ
ｏ−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−ネオ
ペンチル−Ｎｏ−４−ピリジルカルボジイミドを用いる
ことにより、目的化合物が得られた。 融点：１９１〜１９３°ｃ０ 実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ
ｏ−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−４−
ピリジル−Ｎ’−１，１，２−トリメデルプロピルカル
ボジイミドを用いることにより、目的化合物が得られた
。赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は２＋１３０−７０
ｃｕ’に強い吸収を示した。 実施例５５．Ｎ−ベンノルＮ”−ノアノーＮｏ−４−ピ
リノルグアニジン 実施例１の操作法に従い、たたし、Ｎ第３ブヂルＮ′−
３−ピリジルカルボジイミドのかイつりに、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎｏ−４−ピリジルカルボッイミドを用いることに
より、目的化合物が得られた。融点１７５〜１７７℃。 実施例５６．　Ｎ−第３ブヂル−Ｎ″ノアノーＮ’　３
　（２、−−４、表−一九−ツメブー少−（刀−ン四−
２クーアら一ノー乞３　アミノ−２、４，６−１，ジメ
チルピリジン（１３６ｇ）とＳ−メチル−Ｎ−第３ブヂ
ルーＮ゛−ンアノイソヂオ尿素（１，７１ｇ）をピリジ
ン（１０杼）中で４８時間還流した。ピリジンを減圧下
に留去し、残渣を水−エタノールより再結晶すると目的
化合物が得られた。融点・１８７．０〜１８８０°Ｃジ
ン 実施例５６の操作法に従い、たノ３し、Ｓ−メチル−Ｎ
−第３ブヂルーＮ゛−シアノイソヂオ尿素のかイつりに
、Ｓ−メヂル＝Ｎ−第３ベンチルーＮ゛−ンアノイソヂ
オ尿素を用いることにより、融点１６３．０〜１６４．
０℃の表記化合物が得られた。 実施例１の操作法に従い、たたし、Ｎ−第３ブヂル−Ｎ
ｏ−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−第３
ブヂル−Ｎｏ−３−キノリルカルボッイミドを用いるこ
とにより、融点２２８５〜２２９０’Ｃの目的化合物が
得られた。 実施例５９．　Ｎ−第３ブヂル−Ｎ”−ノアノーＮｏ−
３−ピリノルグアニジン Ｎ−第３ブチル−Ｎｏ−３−ピリノルヂオ尿素（２，１
ｇ）と鉛ンアナミド（３，７ｇ）をエタノール（２０ｚ
ｉり中で１８時間還流した。、ａ合液を濾ａＬ、濾液を
減圧下に蒸発させると粗生成物が得られた。それを、水
−アセトンより再結晶すると目的化合物が得られた。融
点：２０５．０〜２０６５℃。 手続補正書（帥） 昭和６０年　３月　２３日 昭和６０年特許願第　０２７５　］　１　号２発明の名
称 ピリジルカルボンイミド誘導体 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 プロダクチオンスアクチェゼルスカブ）４代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、一般式 式中、Ｒ１は直鎖状又は分岐した、飽和又は不飽和の炭
   素数１〜８の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜８のンクロ
   アルギル又はツク〔Ｊアルケニル基、アリール拮あるい
   はアラルギル基を色味し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原
   子、ヒトロキンル基あるいは低級のアルキル又はアルコ
   キンル基を意味する。 で示されるビリジルカルポノイミト誘導体。