JPS60176590A - 抗生物質およびその製造方法 - Google Patents

抗生物質およびその製造方法

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JPS60176590A
JPS60176590A JP59192407A JP19240784A JPS60176590A JP S60176590 A JPS60176590 A JP S60176590A JP 59192407 A JP59192407 A JP 59192407A JP 19240784 A JP19240784 A JP 19240784A JP S60176590 A JPS60176590 A JP S60176590A
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antibiotic
albicidin
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JP59192407A
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ロバート・ジイ・バーチ
スレシユ・エス・パテイル
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UNI HAWAI
YUNIBAASHITEI OBU HAWAI
Original Assignee
UNI HAWAI
YUNIBAASHITEI OBU HAWAI
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Publication date
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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/04—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｍ列札ｌ飢」 本発明は、抗生物質、並びにその製造方法に関するもの
である。さらに詳しくは、本発明（：１水性栄養培地〈
普通培地）でＸ　ａｎｔｈｏｍｏｎａｓ属ｎｓ（キサン
トモナス・アルビリネアンス）を培養することによつＣ
生産される、広域抗菌スペクトルをＦｉ覆る抗生物質に
関するものである。
発明の目的および片成 木部に侵入する細菌、ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ　ａｌｈ
ｉｌｉｎｅａｎｓ（△ｓｌ＋ｂｙ）　Ｉ）ｏｗｓｏｎに
より引き起こされるさとうきび（３ａｃｃｌ＋ａｒｕｍ
　ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ　Ｌ、　）の莱やり病（１ｅ
ａｆ　５ｃａｌｄ　ｄｉｓｅａｓｅ）を研究しているう
ち、この微生物が拡散性の植物毒素を生産している様に
思われた。我々はこの様な植物毒素の産生を証明するた
めに、ハワイ産の罹病さとうきびから得た原型離体、即
ち白化現象（萎黄病）誘発性株であるＸ、　ａｌｈｉｌ
ｉｎｅａｎｓ　（Ａｓｈｂｙ）　Ｄｏｗｓｏｎ株ＬＳ２
の培養を行なった。これまでＸ　ａｎｔｈｏｍｏｎａｓ
属の菌から抗生物質を生産したとの報告はないが、本発
明者らは、上記菌株から抗生物質の混合物を分離し、さ
らにその混合物中の主な抗生物質成分を分−１、精製す
ることに成功した。この抗生物質［アルビシジン（ａｌ
ｂｉｃｉｄｉｎ　）と命名］は、ヒトおよび動物に対し
て病原性を有する広域スペクトルの微生物群の増殖（成
長）を阻止することが分つ　ｌこ　。
広域スペクトル抗生物質のアルビシジンは、Ｘａｎｔｈ
ｏｍｏｎａｓ　ａｌｌｌｉｌｉｌｌｅａｎｓの白化現象
誘発性菌株を水性栄養培地中で実質的な量の抗生物質活
性が生産されるまで培養することにより、生産される。
この培養は、抗生物質の産生が最大になるよう、定常期
まで増殖させて行なうのが好ましい。細胞を抗生物質含
有培地から分離し、該抗生物質をアクリルエステル重合
体吸着用樹脂に吸着させ、メチルアルコールで溶離する
。抗生物質を含む溶出液を濃縮し、アセトンで希釈して
冷所に保管し、不活性物質を沈澱させる。この不活性物
質を分離し、抗生物質を含有する水相をゲル濾過、およ
び高速液体クロマトグラフィーにより、ざらに精製する
。こうしてアルビシジンを白色の結晶性物質として単離
する。
添付の第１図は、アルビシジンの、メタノール、メタノ
ール性ＫＯＨおよびｐＨ７の水、の中での紫外吸収スペ
クトルを示すものであり、第２図はアルビシジンのＨａ
ｍｉ　１ｔｏｎ　Ｐ　ＲＰ−１カラムからのＨＰＬＣ溶
離像であり、第３図はアルじシジンの、３　ｅｃｋｍａ
ｎｎ　ＯＤ　ＳカラムからのＨＰＬＣ溶＊ｍである。
本発明で提供する抗生物質アルビシジンは、水およびア
セトニトリルには僅かに溶け、極性有機溶媒に可溶であ
って非極性有機溶媒に不溶性の、分子量約８４２の白色
結晶性物質であり、プロトン核磁気共鳴スペクトルは、 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．３００　ＭＨｚ　）；δ
　１１，５６７（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　、１１．１７８（
ｌｌ−１，ｓ　）　。
１０、．５９７（１Ｈ，ｓ　）　、　１０．１３１（Ｉ
Ｈ，ｓ　）　、　９，８０２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　、９
，７１９（ＩＨ，Ｓ　）　、９．０４２（ＩＨ，ｄ　、
　Ｊ＝　７．８Ｈｚ　＞、８．０３９（ＩＨ，ｄ　。
Ｊ＝　８．８Ｈｚ　＞　、　８．００９（１Ｈ，ｄ　、
　Ｊ＝　８．８Ｈｚ　）　、７．９３９（珪１．ｄ　、
Ｊ＝　８．９Ｈｚ　）。
７．８７０（１Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝　８．９Ｈｚ　）　、
７．８２８（１ト（、ｄ　、　、Ｉ＝　８．　月１／！
　）　、　７．８１１　（１ｔ−１，（＋　。
Ｊ＝　８．８Ｈｚ　＞、　７，６００（１１−（、わｒ
　ｄ、Ｊ＝　８．８ｌ−（ｚ　）　、　７，３７２（２
Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝　８．８Ｈ１）　。
７．２８７（ＩＨ，ｂｒ　ｑ、　Ｊ＝　Ｌ２Ｈｚ　）　
８．８５８（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝　８．８Ｈ１）　、　
５．００３（１８，ｂｒｔｒｉ　、Ｊ　＝　８．５．　
７．８および　５．６Ｈ２）　、３，９３１（３Ｈ，Ｓ
　）　、３，７９５（３Ｈ，Ｓ　）　、３．１６５（１
Ｈ、ｄｒｌ、　Ｊ　＝　−１６，９および５．ｅｌ−１
ｚ　）　、ｊ、０９７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−−１６，９
および８．５Ｈｚ　）　。
２．１３６（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝　１．２Ｈ７）であり
；１３ＯＮ’ＭＲスペクトルは： １３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　７５　ＭＨｚ　）：
δ　１６８．８９　（Ｓ　）　、１６８．１９　（Ｓ　
）　１６６．１７　（Ｓ　）、１６４．８６　（Ｓ　）
　、１６３．３０　（Ｆｉ　）　、１！ｉ７．！１２（
Ｓ　）、１！ｉ４．４９　（Ｓ　）、１４９．７２　＜
Ｓ　）、１４２゜７０（ｓ　）　、１４１．８６　（ｓ
　）　、１４０．２６（Ｓ　）　。
１３７．７６　（ｓ　＞　、１３６．１５　（ｓ　）　
、１３５．９０　（ｓ　＞、１３３．９２　（ｄ　）　
、１３１．３１　（ｄ　、２Ｃ）　、１２９゜５１（Ｓ
）　、１２８．９９　（ｓ　）　、１２８．８０　（ｄ
　）　。
１２８．３６　（（１）　、１２７．６５　’（ｓ　）
　、１２６．５５　（ｓ　）、−１２！’ｉ、７０　（
ｄ　）　、１２５．４８（ｄ　）　、１１９．１４（ｄ
　）、、　１１８．９’ｌ　（ｄ　＞、１１８．２２　
（ｓ　）　、１１６゜２５（、ｓ　）、Ｈ５，３９（ｄ
　、２Ｇ）、１１４．９４　（（ｆ　）、１１０．２０
　（（１）６０．５６　（Ｑ　）　、　６０．２２　（
Ｑ　）　。
Ｓ（１，６２（ｄ　）　、　２０．０３　（ｔ　）　、
　１４．５７　（Ｑ　）であり；また、Ｕｖスペクトル
は、 λｒｎａｙ、　＝３０８ｎｍ　、（２７５ｎｍに肩、水
性溶媒（０，０１Ｍトリス−ＨＣゑ緩衝液ＤＨ７）中）
、λｍａｘ　＝２１３ｎｍおよび３０８ｎｍ　（メチル
アルコ−／Ｌ／　（１０ｍ０Ｑ　／　ａｌｌ　）中、Ｅ
１９６＝、　８ｘ　１０２　）、ＩＣＣ１ ２ｍａｘ　＝３２０ｒ＋ｎ＋　（３５０ｎｎ＋に肩、０
．０６　Ｎ水酸化カリウムのメチルアルコール溶液中）
で示あり、゛温度約５０μｇ／７７βのタンパク質分解
酊素プロナーゼ（ｐｒｏｎａｓｅ　）の存在下、３７℃
で３時間安定な物質である。
アルビシジンは、メチルアルコール、エチルアルコール
、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、９５％アセトン、およびジメチルスル
ホキシドのごとき極性有機溶媒に可溶な、非ペプチド系
抗生物質である。このものは、水およびアセトニトリル
には僅かに溶けるが非極性の有機溶媒には事実上不溶で
ある。
アルビシジンはスペクトルの紫外領域の放射線を吸収す
る。アルビシジンの紫外吸収スペクトルを第１図に示し
た。メタノール（１０ｍ０（１／　ｙａ　）中における
スペクトルの吸収極大は、λｒｎａｘ　＝２１３ｎｒａ
およびλｍａｘ　＝３０８ｎｍ　（Ｅ’％−８Ｘ１０２
）であ１ｃｍ る。このメタノール溶液に水酸化カリウムを０，０６Ｎ
になるまで加えると吸収極大が３０８ｎｍから３２００
Ｉｌｌにシフ１〜し、３５０ｎｍ付近に肩が現れる。ｌ
’ｌＨ７の水性溶液（０，０１Ｍｔ−リス−１−ＩＣＩ
！、緩衝液）中におけるスペクトルは、λｍａｘが３０
８ｎｍであり、２７５ｎｌに肩がみられる。
上記のアルビシジン１３　ＯＮＭＲスペクトルの各シグ
ナルは、特に指摘しなければ甲−炭素のシグナルである
。
マススペクトル測定によってめたアルビシジンの分子量
は８４２である。高速原子衝撃イオン化（ＦＡＢ）マス
スペクトルは（Ｍ＋ｌｌ）＋８４３、また、フィールド
デソープシ３ンマススペクトル（ＦＤＭＳ）は（Ｍ十Ｈ
）＋８４３とＭ、／Ｚ７９９（８４３〜４４）を示した
。後者はカルボキシレート基が失われたことを示してい
る。
アルビシジンはでの抗生物質活性の保持−＋Ｃびに喪失
が示す様に、低い１）ト１域では比較的安定ｅあるが、
高いｐｉ−１１１ｉではやや不安定である。例えば、ア
ルビシジン水溶液の活性は１００℃で３０分間処理して
も減少しなかった。また、２５℃において、吋１１．０
で３時間処理しても活性は減少しなかったが、２５℃に
おいて、ＩＩＨ１０，０で３時間処理した場合には活性
の消失がみられた。
非特異的なタンパク質分解酵素であるプロナーゼの存在
下（濃度、５０ｍｃｇ／πβ）、３７℃で３時間保った
後もアルビシジン活性は減少しなかった。
アルビシジンは乾燥粉末の状態で保管するのが最適であ
るが、メチルアルコールを溶媒とする抗生物質溶液とし
ても、−２０℃で６ケ月間、活性を失うことなく保管す
ることができる。
アルビシジンは、ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ　ａｌｂｉｌ
ｉｎｅａｎｓの白化現象誘発性株、または該株の白化現
象誘発性の変異株を、水性栄養培地中で実質量の抗生物
質活性が産生されるまで好気性条件下に培養することに
より、生産することができる。
アルビシジンの生産に用いる微生物は、さとうきび（３
ａｃｃｈａｒｕｍ　ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ　Ｌ　、　
）に対する既知の病原体である、１即ち、Ｘ　、　ａｌ
ｌｌ：Ｃ１１ｌｎＱａ「ＩＳはさとうきびによ＜ＩＪら
れる菓や（プ病の病１京菌Ｃ市る。この病原体は植物の
木部に侵入する。その症状の１つは葉部の、葉の上面並
びに菓梢に、主菓脈と平行な［ホワイトペンシルライン
Ｊと称する細く明確に判別し得る白色の筋が規われるこ
とである。この筋は時が経つにつれ、しばしば、上記の
明確な白色の中心線の周囲に拡散し白化部分となる。症
状の進行と共に、発芽してくる菓の一部があるいは全体
が白化現象を呈する様になり、この現象は細いペンシル
ラインのある葉に限らなくなる。病原体は、莱のペンシ
ルライン部分および内部が赤い線条を呈している茎組織
から単離し得るが、ペンシルラインから離れた白化組織
からは単離することができない。
我々は、Ｘ、　ａｌｂｉｌｉｎｅａｎｓの内、さとうき
びの白化現象を誘発する様な天然の株、並びにその変異
株もまた、水性の栄養培地で培養するとアルビシジンを
産生ずるということを見出した。
本発明は、Ｘ、ａｌｌ）ｉｌｉｎｅａｎｓの白化現象誘
発性株、またはその変異株を好気性条件下に水性の栄養
培地中で実質量の抗生物質活性が産生されるまで培￥１
することからなる、アルビシジンの製造方法、を提供せ
んとするものである。
Ｘ、　ａｌｈｌｉｌｎｅａｎｓは、葉やけ病に特有の症
状を早している種々のさとうきびの茎および葉から、Ｐ
ｅｒＳｌｅＶの示した方法（Ｐａｒｓｌｅｙ、　Ｇ、　
Ｊ、　Ｈ）７２”　ｌ５ｏｌａｔｉｏｎ　Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ＣａｕｓｕａｌＡｇＯｎｌ　ｏｆ
　１−ｅａｆ　３ｃａｌｄ　１）ｉｓｅａｓｅ”　３即
ｇａｒｃａｎｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ　’　Ｎｅｗ
ｓｌｅｔｔｅｒ　、８：　２４．　）に従って単離した
。これらの１−４ａＷａｉｉｎ単離株の細菌学的な特徴
は、３ｉｒｃｈ、　Ｒ，Ｇ、のハワイ大学Ｍ。
Ｓ、（修士）論文”　Ｉ　ｎｖｅｓＮａｇｔｉｏｎ　ｏ
ｆ　ｔｈｅ　Ｒ（１１ｅ　ｏｆ　ａ　ｐｈｙｔｏｔｏｘ
ｉｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆ
　Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ　ａｌｂｉｌｉｎｉａｎｓｅ
　、　Ｃａｕｓｉｎｇｌｅａｆ　５ｃａｌｄ　ｌ’）ｉ
ｓｅａｓｅ　ｏｆ　Ｓｕｇａｒｃａｎｅ”の１６３頁に
記載されている。
また、本発明は、Ｘ　、　ａｌｂｉｌｉｎｅａｎｓ　ｌ
−３２０、ＮＲＲＬ　Ｂ−１５５５０を、水性の栄養培
地中で実質量の抗生物質が産生されるまで培養すること
からなる、アルビシジンの製造方法を提供じんとづるも
ノテアル。Ｘ　、　ａｌｂｉｌｉｎｅａｎｓ　ｌ−Ｓ　
２０　Ｎ　ＲＲ１−Ｂ−１５５５０は、既知の天然株Ｘ
、　ａｌｈｉｌｉｎｅａｎｓ　ｌ−８２０をニトロソグ
アニジンで突然変異させることによりｊｑられた変異株
である。この１８２０変￥１１株は、これまで知られて
いる１８２株から通常前られるアルビシジン収率の約４
倍もの高収率で′アルビシジンを生産するので、本発明
にとつ（好ましい菌株である。
この変異株Ｘ　、　ａｌｌ）ｔｌｌｌｌｅａｌｌｓ　ｌ
−Ｓ　２０は、１−ｅｒ＋ｎｅｎｔａ口ｏｎ　ｌ　ａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ　、Ｎｏｒ口＋ｅｒｎ　Ｒｅｇｉｏｎａ
ｌＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ　、　Ｌノ　、Ｓ　
、Ｄ　ｅｐｔ、ｏｒ　Ａ　ｇｒｉｃｕｌｔｕｒｃ（１８
１！ｉ　Ｎｏｒｔｂ　Ｕｎｉｖｅｒｓｅｔｙ　５ｔｒｅ
ｅｔｐｅｏｒｉａ　、ｌ　１ｌｉｎｏｉｓ　６１６０４
）に永久カルチャーコレクションとして、寄託番ＭＮＲ
ＲＬ　Ｂ−１５５５０の下に寄託され、Ｍｌもが制限な
く入手づるごとができる。
Ｘ　ａｎｔｈｏｍｏｎａｓ　ａｌｂｉｌｉｎｅａｎｓ菌
株１−８２は、元々ハワイ産の罹病さとうきびから単離
されたものである。この単離した１−８２菌株を細菌学
的試験にかけたところ、Ｂｅｒｇｅｙ　’　ｓ　Ｍａｎ
ｕａｌ　ｏｆ　［）ｅｔｅｒｎｌｉｎａｔｉｖｅ　３　
ａｃｔｅｒｏｌｏｇｙ、第８版、３　ｕｃｈａｎａｎ　
。
Ｒ１「、およびＧｉｂｂｏｎｓ、　Ｎ　、　Ｅ　、著、
ＴｈｅＷｉｌｌｉａｍｓ　＆Ｗｉｌｋｉｎｓ　Ｃｏｍｐ
ａｎｙ、Ｂａ１ｔｉＩｌｌｏｒｅ。
２４４〜２４５頁、に記載されている代表的な種類に屈
することがわかった。この１８２株は天然の疾病誘発性
単離株の代表的なものである。
Ｘ、　ａｌｂｉｌｉｎｅａｎｓの白化現象誘発性様は種
々の栄養培地で培養することができる。通常、この様な
培地は、炭素源、窒素源および無機塩源を含有している
。炭素源として用い得るものは、シュクロース、グルコ
ース、マンノースおよびガラクトースのごとき糖類であ
る。澱粉も用いることができる。窒素源にはアミノＭＷ
４、特にメチオニン、グルタミン酸、タンパク加水分解
産物、ペプトン類、アンモニウムイオンなどが含まれる
。大多数の微生物の増殖の場合と同様、無機性の陽イオ
ンまたは陰イオンの供給源が必要であり、これらはしば
しば増殖に好影響を及ぼす。その様なイオンの供給源の
代表的なものには、塩化カリウム、塩化アンモニウム、
硫酸ナトリウム、１ＦＩＩマグネシウム、リン酸カリウ
ム、リン酸水素カリウム、硫酸マグネシウムなどの無機
塩が含まれる。さらに、痕跡の微０元索も細菌の増殖お
よびアルビシジンの生産に好ましい影響を及ぼすであろ
う。その様な微量元素は、通常、培地に使用される他の
成分中の痕跡量の不純物質として加えられる。
アルビシジンの生産に適した培地は、ｐＨ７に調節され
たシュクロース−ペプトン（ＳＰ）培地である。この培
地は、次の組成で示される：成　分　ｇ／ｚ シコク［コース　２０ ペプトン　５ りん酸二カリウム　Ｑ　、　５ 硫酸マグネシウム７水和物　０　、２　！ｉ本発明の微
生物は約１５°Ｃ〜約３７℃の′ｆｉ！１度域で増殖す
ることかできるが、約り８℃〜約３０℃の温度域におい
て増殖が最良どなり、かつ、最良のアルビ□ シジン収率をあげることかできる。
培養物を２８℃へ一３０℃の至適温度で増殖させた場合
、定常期の初期にアルビシジンの生産が最大にｈ８．。
この発酵は、例えばフエルンバックフラスコや工−レン
マイヤーフラスコの様な振盪フラスコ中で、小規模に行
うことができる。発酵中、フラスコはＩＩるか、あるい
は振動させる。抗生物質の人品生産には、攪拌器と通気
管を備えた、ステンレススチール製の滅菌した発酵タン
クを用いる。
発酵は、約８０時間から約１５０時間行なうが、抗生物
質の生産は、約９０〜約１１０時間後に最大になる。
培地の一部をとって抗生物質含量を分析１°ることによ
り、抗生物質の生産に関して発酵過程を監視することが
できる。分析に用いた微生物は、Ｄｅｌ）ａｒｔｍｅｎ
ｔ　ｏｆＭ　ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　１Ｕ　ｎ１ｖｅ
ｒｓｉｔｙ　ｏｆＨａｗａ　＋　ｉから入手したプロト
トロフィック（野生株）の、Ｅ　５ｃｈｅｒｉｃｈｉａ
　ｃｏｌｉ　ＣＩ　ＨＰ　１野生型菌株である。Ｆ、ｃ
ｏｌｉの他の菌株を用いてもよい。Ｘ。
ａｌｂｉ　ｌ　１ｎｅａｎｓは発酵中にバリンを産生す
るので、そのＥ、ｃｏｌｉ菌株はバリンで阻害されるも
のであってはならない。この分析の目的にはＢ　ａｃｉ
　ｌ　１ｕｓｓ　ｉ＋　ｂ目１ｉｓのごとき他の微生物
を用いてもにい。
阻害活性を定量分析するために、グルコース最小Ａ寒天
（実施例１）の基底’ｆｆＪ１０２Ｉｅを９ｃｍのべ１
・り朋に入れ、２５℃で４８時間乾燥さゼた。次いでこ
のＩＩ　ニ、対数期（ＤＥ、　ｃｏｌｉ　Ｌ、Ｉｔ−Ｉ
ＰＩ　全２ｘ１０フ細胞／鱈の割合で含むグルコース培
地Ａ培地２戴と６５℃で溶融した２％Ｄ　１ｆｃｏ　Ｎ
　ｏｂｌｅ寒天２１βとの混合物を重層した。この重層
されたプレート（平板）に切り込まれた直径５ｍｍのく
ぼみに、連続的に希釈した被検標本を２０〆づつ入れて
分析した。３７℃で１２時間インキュベートした後、阻
止帯の幅４記録し１〔。幅３　ｎｌ　ｍの阻Ｉ［帯を生
ビしぬる様な抗生物質の量を１活性単位と決めた。液体
培養における最小阻ＩＬ濃度（ＭＩＧ）は、このプレー
ト分析における１単位７２０ノにほぼ相当する。用量一
応答直線の傾きは僅かな測定条イ９の変化で変るので、
比較定量分析には標準標本を用いた。
発酵終了後、抗生物質培地から細菌細胞を分ｌｖｌする
。クロマトグラフィー用樹脂に吸着させることにより、
培地から抗生物質を回収する。培地からのｍ胞の分Ｎｔ
は適当な濾過拐を用いた炉別法でも行なうことができる
が、遠心分離法が最適である。超音波処理後、分離し、
洗浄した細胞からは、なんら検出し得る抗生物質活性は
回収されなかつｌこ　。
抗生物質を、中程度の極性を持った、アクリル酸エステ
ル重合体吸着物質のごときクロマトグラフ用樹脂に吸着
させることにより、細胞不含培地から回収する。この目
的に使用し得る樹脂の１つに△ｍｈｅｒｌｉｔｃ　Ｘ　
Ａ　Ｄ　−７またはＸＡ１〕−８（ＲｏｈｍおよびＨａ
ａｓ）がある。抗生物質を、樹脂から、低級アルコール
、好ましくはメタノールを用いて溶離し、次いでこの溶
出液から溶離剤を蒸発させ゛τ濃縮する。水性抗生物質
濃縮液をアヒトンにより、アセトンが９５％（Ｖ：Ｖ）
となる様（に希釈し、冷所に保管する（約５℃）。高分
子量の不活性な不純物の沈澱を分−１し、液相からアセ
Ｉ〜ンを留去Ｊる５、濃縮物をメブルアルコールまたは
伯の溶媒で希釈し、ゲル濾過および逆相高速液体りｌ：
ｉ　’？　ｌ−グラフィー（ＨＰ　Ｉ−（’、　）によ
って更に精製する。
ゲル濾過は、適当なゲル、例えばＳ　ｅｐｂａｄｅｘ　
ｌ−＠　−２０（ｐ　ｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いて行なうことができる。Ｌ　
Ｈ−２０ゲル濾過にＪ、す、抗生物質活性体は単一のピ
ークとして回収される。。
ゲル濾過に次いで、（Ｌ　ｔ（−２０から分けた甲−ピ
ークを）例えばｌ−１ａｍｉｌｔｏｎ　Ｐ　ＲＰ　−１
カラムのこ゛とき巨人網状樹脂カラｌ＼ににる逆相ＨＰ
　ＩＣ′ｃ′史に享り製りる。史に、例えばＲＯｃｋｍ
ａｎ　ＯＵ′１Ｓカラムを用いＵ、７Ｉクタデシルシラ
ンを用いた逆相］１Ｐ１．ＣにかけることにＪ：す、Ｉ
Ｔｉ度の最も高いアルどシランを得ることができる。逆
相）Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃは、１％（ｖ／ｖ　）の酢酸を含む
水中に４４％（ｖ、／ｖ　）の割合でテトラヒドロフラ
ンを含有「しめたものを用いて、イソクラデック溶＃１
法によって最も適切に行なうことができる。
アルビシジンは、ＨＰ　Ｌ　Ｃによって分けられた抗生
物質成分の主成分であって、全活性の約８０％を構成す
るものである。アルどシランを、活性ピークを示すフラ
クションからテトラヒドロフランを徐々に蒸発させ、白
色の結晶性アルビシジンを炉取することにより、ＨＰＬ
Ｃ溶出液から回収した。
この結晶性アルビシジンは、分析用オクタデシルシラン
、シアノおよびフェニル結合相ＨＰ　Ｌ　Ｃカラムを用
いて分析した結果、クロマトグラフィー的に純粋である
と思われた。
本発明はまた、抗生物質として用いられるアルビシジン
を提供するものである。
アルビシジンは、ヒ（・および動物に対する病原性微生
物の増殖を阻止する。寒天稀釈法でめたアルビシジンの
、代表的なグム陽性菌およびグラ１１陰性菌に対するイ
ンビトロでの活性を表１に示す。
１　アルビシジンのインビトロ゛、性 ３ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　Ｘ　？
、？　、　１，６Ｖ４１　０．４ Ｘ４００　２！ｉ＋ ５１３Ｅ　Ｏ，４ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｒｌｅｒｍｉｒｌ
ｕｓ　ＥＰＩＩ　１．６２２２　’　２５十 ５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　Ｃ２
０３０，８ｐｎｅ＋ｌｌｌ１ｏｎｉａｅ　ｐａｒｋ　２
５＋ＤＩ！￥　Ｘ６Ｇ　２！ｉ＋ ２０４１　２５−Ｉ Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　１ｎｆｌｔ＋ｅｎｚａｅ　Ｃ
，Ｉ　Ｏ，０５Ｈａｅｍｏ（ｒｈＨｕｓ　ｔｎｆｌｕｅ
ｒｒｔａｅ　７６　−０，００１Ｅｓｃｈｅｒｉｃｂｉ
ａ　ｃｏｌｉ　Ｎ１０　０．０５ＥＣ１４０，Ｉ ＴＥＭｏ、０１２ Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　、Ｘ２
６　２５十にΔＥ　Ｏ，２ 表１（つづき） Ｋ　１ｅｌｌｓｌｅｌ　Ｉａ　ｐｎｅｌｌｌｌｌｏｌｌ
ｆａｅ　Ｘ６８　２５＋ＥｎｔｅｒＯｂａＣ１１（！ｒ
　ａｅｒＯｊｌｅｎｅｓ　Ｃ３２２５＋［ｎｔｅｒｏｌ
＞ａｃ＋ｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ　ＥＨ１１０，１／／
　ｃｌｏａｃａｅ　Ｅ　Ｂ５２５十２６５Ａ　２Ｓ＋ ３ａ１ｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉ　Ｘ５１４　０．８
１３３５　０．２ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｘ５
２８　１．６Ｘ２３９　２５＋ ＰＳ１８　２５十 ＰＳ７２　１，６ ３ｅｒｒａｔｉａ　ｌ１ｌａｒＣｅＳＣｅｎＳ　Ｘ９９
　２５＋ＳＥ３　２５＋ ３ｈｉｇｅｌｌａ　５ｏｎｎｅｉ　〜９　０，０１２Ｐ
ｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉｉ　ＰＲ７５０，２ｎ　
１ｎｃｏｎｓｔａｎｓ　ＰＲ３３２５＋ｎ　ｒｅｔｔｇ
ｅｒｉ　Ｃ２４２５＋ 表１（つづき） Ｃｉｔｒｏｌ＋５ｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ　ＣＦ１７
　２５＋Ａｃ１ｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｃａｌｃｏａｃｅ
ｔｉｃｕｓ　ＡＣ１２２５ト１／△　」印はそれ以上、
−印はそれ１Ｘ手であることを意味する。
また１本発明は、活性成分としてアルビシジンを含有す
る医薬組成物を提供するものである。アルビシジンは、
局所投与に適した防腐殺菌剤組成物として製剤化するこ
とができる。適当な極性有機溶媒はまたはその混合物中
に約１％〜約２０％の濃度範囲内でアルビシジンを含有
せしめ、アルビシジン含有液体組成物を調製することが
できる。
例えば、メチアルコール、またはエチルアルコールとジ
メチルスルホキシドを用いてこの抗生物質溶液を調製す
ることができる。この様な溶液には、安定化剤、抗酸化
剤、可溶化剤および緩衝剤を加えてもよい。このアルビ
シジン組成物は、皮膚の切傷、１察１鈎、裂傷、発疹お
よび火傷部位の感染を制御し、あるいは阻止するにの用
いることができる。
以下の実施例は本発明をさらに詳しくムク１明するもの
である。
Ｌ【１二　さとうきびからのＸ　ａｎｔｌＩＯＩｌｌｏ
ｎａｓ　ａｌｌｌｉ　ｌ　１ｎｅａｎｓの単頭 Ｘ　、　ｉ’１ｌｌｌｌｉｌｎｅａｎｓは、前述のｐｅ
ｒｓ＋ｅｙの方法に従い、菓やけ病に特有の症状を呈し
でいるさどぅきび変異種ト１５８−８０２９おＪζびＨ
６０−６３１４（１）　ｉ　Ｊ９　ヨび葉部組織から得
られた。シコク［１−ス・ペプトン培地および最小培地
は、必要に応じて１．５％Ｄ＋ｒｃｏ　Ｂ　ａｃｔｏ寒
天で固化した。シフクロース・ペプトン培地の組成はＯ
ｒ（述した通りであるが、最小培地の組成は次の通りで
ある： 灰−１−Ｌ乙ム シュクロース　５）〜２゜ Ｌ−メチオニン　０゜１ に２ＨＰＯ４３ Ｎａｌ」２ＰＯ，ｔ　ｌ Ｎ１１ａＣＪ！　Ｉ ＭＱ　Ｓｏ／Ｉ　・７Ｈ２００，３ ６菌株の細胞をシュウ１］−ス・ペプトン−寒天プレー
ト（平板）上に、Ｎ菌１ノたつ５Ｌ楊子で点状に接種し
、この接種したプレー１〜を２８°Ｃで５日間インキュ
ベー１〜した。次いにのプレー１〜に、対数期のＥ、ｃ
ｏｌｉ　ＩＩＨＰＩを２Ｘ　１０７細胞／ＩＩ２の割合
で含むグルコース最小△培地（Ｍｉｌｌｅｒ　、　、）
。
１−１．　．１９７２、Ｅ　Ｘｐｅｒ！ｍｅｎ’ｓ　ｉ
ｎ　Ｍ　０ｌｅＣＬＩＩａｒ　Ｇ　ｅｎｅｌｉｃｓ　、
　Ｃｏ１ｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌ　ａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ。
Ｃ０ｌｆｌ　Ｓ　ＤｒｉｎＣＩ　Ｈａｒｂｏｒ、　Ｎ　
Ｙ　２　ｙｘ１２と６５℃で溶融した２％Ｄ　１ｆｃｏ
　Ｎ　ｏｂｌｅ寒天２１βの混合物を重層した。このプ
レー１〜を３７℃で１２時間保った後、閉止帯を調べた
。
見１ｉＬＸ、　ａｌｂｉｌｉｎｅａｎｓ　ｌ　３２０の
変異株ＮＲＲＩ　Ｂ　−１５５５０の調製 分離した天然のＬＳ２の細胞懸濁液を変異誘発性物質Ｎ
−メチル＝Ｎ′−二トローＮ−ニトロソグアニジン（Ｎ
Ｇ）４０μｑ／πβにより、２４℃で１０秒間処理した
。細胞を遠心分離して集め、変異誘発性物質を除くため
に洗浄した。死滅率は２０％〜６０％であった。細胞を
再懸濁し、平板にのせ、このプレー１〜を実施例１と同
様に重層処理してＦ。
ｃｏｌｉに対する活性を調べた。
実コｉ」［３−アルビシジンの製造 ２．８℃のフエルシバツクフラスコ中に入れたシコクロ
ース・ペプトン培地１．５１！、にＸ、　ａｌｂｉｌｉ
ｎｅａｎｓ１３２０変異株Ｎ　ＲＲＬ　Ｂ　−１５５５
０を接種し、ロータリー・シェーカー−Ｌで２０Ｏｒｐ
ｍで振盪しながら２８℃において９６時間インキコベー
トした。遠心分離して細胞を除き、上清をＡｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ　ＸＡＤ−７１１脂に通して抗生物質活性成分を
吸着させた。
この抗生物質活性成分を、メタノールによって樹脂から
溶離し、溶出液を水性濃縮液となるまで減圧蒸留した。
濃縮物をアセトンで、アセトンが９５％（Ｖ／Ｖ　）に
なるよう希釈し、５℃で１２時間放置して不活性な高分
子量の不純物を沈澱させた。
炉液を蒸発させ、残留物をメタノールに溶かした。
この溶液を、３　ｅｐｈａｄｅｘ　ｌ　Ｈ２０（Ｐ　ｈ
ａｒｃａｃｉａＦ　ｉｎｅ　Ｃｈｅｎ＋１ｃａｌＳ）を
充填した１２０ｘ　２，５ｃｍのカラムに、流速１πβ
／分で通した。抗生物質活性は、単一ピークとして回収
された（＼／ｅ　＝　１ｊ２　（ｖｅ／Ｖｏ　＝　５．
０）　）。
この単一の、活性なピークから得た物質をまずＨａｍｉ
ｌｔｏｎ　ｐ　ＲＰ−ｉカラム（３０，５ｘ　０．７ｃ
＋ｎ）を使用し、次いで１３　ｅｃｋｍａｎ　ＯＤ　Ｓ
カラム（２５ｘｌａｍ）を使用した逆相ＨＰ　Ｌ　Ｃで
クロマトグラフした。これらはいずれも酢酸を１％（Ｖ
／Ｖ）の割合で含む水中にテトラヒドロフランを４４％
（Ｖ／Ｖ）の割合で含有せしめた溶離剤によるイソクラ
チック溶離法によって行なった。これらＨＰ　Ｌ　Ｃは
２４°Ｃ１流ｉｉ　２ｉｐ、７分で実施した。検出は２
５５脂ｍ。
２△ＬＪ　Ｆ　Ｓにお【フるＵＶ測定で行なった。ＰＰ
Ｐ−１カラムの場合には、ＬＨ−２０活性ピークから得
た試料ＯＯ／を使用し、一方ＯＤＳカラムの場合には、
そのＰＰＰ−１アルビシジンビークから得た試料５００
／を使用した。全活性の８０％を占める＋成分のアルビ
シジンはＯＤＳカラムから、最後にＶＯ＝７８〜８０戴
において溶離された。
第２図はＰＰＰ−１カラムの溶離像、第３図はＯＤ　Ｓ
カラムの溶離像を示すグラフである。活性を有する主な
ピークは斜線で示した。またβ″の表示はアルビシジン
のピークを意味する。
ＯＤＳカラムから溶離したアルビシジン含有画分をプー
ルし、これを徐々に蒸発させると、アルビシジンの白色
結晶が析出した。
支１」ＬＸ　、ａｌｂｉｌｉｎｅａｎｓ　１９離株およ
び変異株のさとうきびおよびコーンへの接種 Ｘ、　ａｌｌｌｌｌｆｎｅａｎｓの白化現象誘ｊｌ！　
ｔ！１株の同定は、以下に示す様に、菓やけ病に感受性
を有する栽培種の若い菓に接種することにより行なった
１゜菓やけ病に感受ｖ１を有するさとうきび栽培種、１
−１５４−２５０８およびフィー１〜−１−ン栽培種ｔ
ｌａｗａｉｉａｎ　３ｕｐｅｒｓｗｅｅｔ　＃９の若木
を、その茎頂の−Ｆ方で切断した。その切り落したばか
りの表面に、×。
ａｌｂｉｌｉｎｅａｎｓ株Ｌ　’Ｓ　２を３日間斜面培
養して得た濃厚な懸濁液を接種した。次いで接種した植
物を全身的な症状が発現するまで温室内に保管した。
Ｈａｗａｉｉａｎ　Ｓｗｅｅｔ＃９では、通常接種の２
〜４週間後に、切断されていない、発芽してきた葉に明
瞭な白色のペンシルラインが現れただ（プである。
全身的なペンシルライン、さらには後に発芽してくる葉
での総体的な白化現象は、Ｈ５４−２５０８の場合には
、接種後３週間から６ケ月までの様々な時期に発現した
。
【図面の簡単な説明】
第１図はアルビシジン（１０μｇ／πβ）の紫外吸収ス
ペクトルを示すグラフであって、横軸に波長を、縦軸に
吸光度を記す。図中、（＝）はメタノール（−−−−）
は０．０６　Ｎメタノール性ＫＯＨ１（・・・）は０．
０１　Ｍ　ｌ−リス−ＨＣに緩衝液を溶媒とづるもので
あることを示す。第２図はアルビシジンのｌ−１ａｎｔ
ｋｌｔｏｎ　Ｐ　ＲＰ　−１カラムからのＨＰＬＧ溶１
ｉ１１１ＩＪＩであつ−Ｃ１アルビシジンに対応するビ
ークはβで表示されている。第３図はアルビシジンのＢ
　ｅｃｋｍａｎ　ＯＤ　Ｓカラムからの１」Ｐ　Ｌ　ｃ
、溶離像であり、アルビシジンに対応するピークはβで
表示されている。 特許出願人　ユニヴアーシティ・オヴ・ハワイ代　理　
人　弁理士　青白　葆　はか１名時間（分） Ｆｉｇ、２ 晴間（介） Ｆｉ９．３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、白色の結晶性物質であって、水およびアセトニトリ
    ルに僅かに溶け、極性有機溶媒に可溶であり、非極性有
    機溶媒には実質上不溶であり、その分子量は約８４２で
    あって、プロトンＮＭＲスベクｉ〜ルは： ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６，３００　ＭＨｚ　）：δ
    １１．５６７（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　、　１１．１７８（
    ＩＨ，Ｓ　）　。 １０．５９７（ＩＨ，Ｓ　）　、　１０．１３１（ＩＨ
    ，Ｓ　）　、９．８０２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　、９．７
    １９（ＩＨ，ｓ　）　、９．０４２（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝
    　７．８Ｈｚ　＞、８，０３９（ＩＨ，ｄ　。 １〕　−　８．８Ｈｚ　）　、　８．００９（ＩＨ，ｄ
    　、　Ｊ＝　８．８ｌ−１ｚ　＞　、７．９３９（ＩＨ
    ，ｄ　、　Ｊ＝　８．９Ｈｚ　）　。 ７．８７０（１ト１．　ｄ　、　Ｊ　＝　８゜９Ｈ２）
    　、　７．８２８（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝　８．８Ｈｚ　）
    、７，８１１（ＩＨ，ｄ　。 Ｊ＝　８．８Ｈｚ　）　、　７，６００（１ト１．　ｂ
    ｒ　ｄ、　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ　）　、７．３７２（２
    Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝　８．８Ｈｚ　）　。 ７．２８７（ＩＨ，ｂｒ　Ｑ＋　Ｊ　＝　１．２ｆ−１
    ２）　６．８５８（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝　８．８Ｈｚ　）
    、　５，００３（ＩＨ，ｂｒｔｄ　、　Ｊ＝　８．５．
    　７．８およびｓ、６ｚｚ　）　、３．９３１（３Ｈ，
    Ｓ　）、３．７９５（３Ｈ，Ｓ　）、３．１６５（ＩＨ
    ，ｄｄ、　Ｊ−−１６，９および５．６ｌ−１ｚ　）　
    、３．０９７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝−１６，９および８
    ．５ｌ−１ｚ　）　。 ２．１３６（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝　１．２Ｈ７）であり
    ；＋３　ＣＮＭＲスペクｌ〜ルは： １３　ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６、７５Ｍ　トＩ　Ｚ　
    ）　：δ　１６８．８９　（ｓ　）　、１６８．．１９
    　（ｓ　）　１６６．１７　（ｓ　）、１６４．８６　
    （ｓ　）　、１６３．３０　（ｓ　）　、１５７．５２
    （Ｓ　）、１５４．４９　（Ｓ　）、１４９．７２　（
    Ｓ　）、１４２゜７０（ｓ　）　、１４ｔ、８６　（Ｓ
    　）　、１４０．２６　（ｓ　）　。 １３７．７６　（Ｓ　）　、１３６．１５　（ｓ　）　
    、１３５．９０　（Ｓ　）、１３３．９２　（ｄ　＞、
    １３１．３１　（ｄ　、２Ｃ）、１２９゜５Ｎｓ　）　
    、１２８．９９　（ｓ　）　、１２８．８０　（ｄ　）
    　。 １２８．３６　（ｄ　）　、１２７．６５　（ｓ　）　
    、１２６．５５　（ｓ　）、１２５．７０　（ｄ　）　
    、１２５．４８　（ｄ　）　、１１９．１４（ｄ　）、
    １１８．９５　（ｄ　＞、１１８．２２　（Ｓ　＞、ｉ
    ｉ＋３゜２５（Ｓ　＞、１１５．３９　（ｄ　、２Ｃ）
    、１１４．９４　（ｄ　）、１１０．２０　（ｄ、）　
    ６０．５６　（Ｑ　）　、　６０．２２　（Ｑ　）　。 ５０．６２　（ｄ　）　、　２０．０３　（ｔ　）　、
    　１４．５７　（Ｑ　）であり；ＵＶスペクトルは： λｍａＸ　＝３０８ｎｌｌｌ　（２７５ｎｍに肩、水性
    溶媒（０，０１Ｍトリス−ＨＣｌ！、緩衝液０Ｈ７）中
    ）、λｍａＸ−２１３ｒ＋ｎ＋および３０８ｎｍ　（メ
    チルアルコール（ｉｏｍｃｇ　／　ｙｆｌ　）中、己−
    −８ｘ１０２　）、λｍａｘ　＝３２０ｎｍ　（３５０
    ｎｍに肩、０．０６　Ｎメタノール性水酸化カリウム中
    ）であり、そして温度約５０μｇ／πβのタンパク質分
    解Ｍ％プロナーゼにより３７℃で３時間処理しても安定
    な、抗生物質アルビシジン。 ２、キサントモナス・アルビリネアンスの白化現象誘発
    性株を、水性栄養培地中で、実質量の抗生物質活性が産
    生きれるまで、好気性条件下に培養するこからなる、第
    １項に記載の抗生物質製造法。 ３、キサントモナス・アルビリネアンスＬＳ２ＯＮ　Ｒ
    ＲＬ　Ｂ　−１５５５０を培養することからなる第２項
    に記載の方法。 ４、培養を、定常期まで増殖させて行なうことからなる
    第２項または第３項のいずれかに記載の方法。 ５、抗生物質を培養培地から回収することを含む第２項
    または第３項に記載の方法。 ６、第２項、第３項または第４項のいずれかに記載の方
    法に従って得られた抗生物質アルビシジン。 ７、第１項に記載の抗生物質アルビシジンを活性成分と
    して含有する医薬製剤。 ８、第１項に記載の抗生物質アルビシジンの有効量を投
    与することにより、ヒトを除く温血動物における微生物
    感染症を治療または抑制でる方法。
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