JPS60155169A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 - Google Patents
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPS60155169A JPS60155169A JP949784A JP949784A JPS60155169A JP S60155169 A JPS60155169 A JP S60155169A JP 949784 A JP949784 A JP 949784A JP 949784 A JP949784 A JP 949784A JP S60155169 A JPS60155169 A JP S60155169A
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- Japan
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- fluoride
- formula
- compound
- derivative
- catalyst
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- Granted
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は一般式（Ｉ）
（式中＋ Ａｒは低級アルコキシ基で置換されたフェニ
ル基を表わし、Ｒは低級アルキル基を表わす。）で示さ
れる１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法ｒこ関する
。 さらに詳しくは、一般式（■） （式中＋ Ａｒ及びＲは前記と同じものを表わす。）で
示される１゜５−ベンゾチアゼピン誘導体をフッ化物の
存在下、塩化ジメチルアミノエチルと縮合反応させるか
、ジエチルアゾカルボキンレートの存在下にジメチルア
ミノエタノールを反応させることを特徴とする化合物（
１）の製法に関する。 化合物（ｎ）をその５位窒素部位ｔこアルキル化して、
化合物（１）を製造する方法としては、特公昭４６−４
３７８５号及び特開昭５７−１３６５８１号が知られて
いるが、いずれもその５位窒素部位をアルカリ金属塩と
した後アルキル化剤と反応させることを特徴とするもの
であって、アルカリ金属塩を形成するためには、水素化
ナトリウムのような危険な試薬が用いられる。また反応
を強アルカリ性のＦで行なうため、２位酸素部位のアン
ル基の脱離を伴いやすい。 本発明は上記欠点を改良したものであって、第１の方法
はフッ化物を触媒として用いることを特徴とするもので
ある。用いるフッ化物としては、カリウムの如きアルカ
リ金ａイ寸／ヲ含むもの、又はテトラブチルアンモニウ
ムの如きテトラマルキルアンモニウムのフッ化物が好適
である、テトラブチルアンモニウムのフッ化物を用いた
場合、アルカリ金属塩を経由する反応との差をＮＭＲよ
り明らかｔこすることができる（測定条件、ジメチルス
ルホキシド−ｄ６中、７ＭＳ基準）。 化合物（ＩＩ）の２メチルスル小キツド溶液ｔこテトラ
ノ晃アンモニウムフッ化物を加えても、６，７位に結合
するベンゼンＩ上プロトンの化学ソフトけ＃１とんど変
らないが、特公昭４６−４３７８５号に準シて化合物（
１１）と水素化ナトリウムをレメチルスルｄ゛キシド中
で反応させて作った化合物（ＩＩ）のナトリウム塩では
、対応するベンゼン環上プロトンの化学ソフトは高磁場
側ｔこ移動し。 その（（ｉ＋は化合物（Ｉｌｌ）の７４応するプロトノ
の化学／フトとほぼ等しくなる。このことは化合物（ｎ
ｌ）のブー１リウム塩生成ｒこより＋７員環内の窒素原
子の兵役が切断されたことを示している。 フッ化カリウムは称々の溶媒Ｃご対する溶解度が小さい
ため。 通常は種々の担体」二１こ展開して用いられる。本発明
名らはこの点にりいても検討した結果、セライトを用い
る方法、すなわちフッ化カリウムの水溶液とセライトを
配合した後、水を留去し。 乾燥したものを触媒として用いる方法で、好適に目的を
達することができることを見出した。固体のフッ化カリ
ウムとセライトを単ｔこ混合したものは、活性が低かっ
た。 反応は非プロトン外極４゛溶媒中ｔこ化き物（１１）
、塩化ジメチルアミノエチルとフッ化物を加え、室温で
攪拌すること１こより行なわれる。非プロトン性極性溶
媒としては、アセトニトリルがｔこまり、化合物（１）
の純品が得られる。 第２の方法としては、トリフェニ＋１フォスフインの如
キ還元剤を用いて、ジエチルアゾジカルポキンレートの
存在下に水冷下ｔこジメチルアミノエタノールによりア
ル・Ｖル化する方法であり、第１の方法より以上の収是
の向とが実現できた。 以下実施例を挙げてさらｔこ詳しく ｒ、Ｉｐ、＋ｓ＋
＋するっ実施例１゜ ンスー２−（４−メトキシフェニル
ル基を表わし、Ｒは低級アルキル基を表わす。）で示さ
れる１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法ｒこ関する
。 さらに詳しくは、一般式（■） （式中＋ Ａｒ及びＲは前記と同じものを表わす。）で
示される１゜５−ベンゾチアゼピン誘導体をフッ化物の
存在下、塩化ジメチルアミノエチルと縮合反応させるか
、ジエチルアゾカルボキンレートの存在下にジメチルア
ミノエタノールを反応させることを特徴とする化合物（
１）の製法に関する。 化合物（ｎ）をその５位窒素部位ｔこアルキル化して、
化合物（１）を製造する方法としては、特公昭４６−４
３７８５号及び特開昭５７−１３６５８１号が知られて
いるが、いずれもその５位窒素部位をアルカリ金属塩と
した後アルキル化剤と反応させることを特徴とするもの
であって、アルカリ金属塩を形成するためには、水素化
ナトリウムのような危険な試薬が用いられる。また反応
を強アルカリ性のＦで行なうため、２位酸素部位のアン
ル基の脱離を伴いやすい。 本発明は上記欠点を改良したものであって、第１の方法
はフッ化物を触媒として用いることを特徴とするもので
ある。用いるフッ化物としては、カリウムの如きアルカ
リ金ａイ寸／ヲ含むもの、又はテトラブチルアンモニウ
ムの如きテトラマルキルアンモニウムのフッ化物が好適
である、テトラブチルアンモニウムのフッ化物を用いた
場合、アルカリ金属塩を経由する反応との差をＮＭＲよ
り明らかｔこすることができる（測定条件、ジメチルス
ルホキシド−ｄ６中、７ＭＳ基準）。 化合物（ＩＩ）の２メチルスル小キツド溶液ｔこテトラ
ノ晃アンモニウムフッ化物を加えても、６，７位に結合
するベンゼンＩ上プロトンの化学ソフトけ＃１とんど変
らないが、特公昭４６−４３７８５号に準シて化合物（
１１）と水素化ナトリウムをレメチルスルｄ゛キシド中
で反応させて作った化合物（ＩＩ）のナトリウム塩では
、対応するベンゼン環上プロトンの化学ソフトは高磁場
側ｔこ移動し。 その（（ｉ＋は化合物（Ｉｌｌ）の７４応するプロトノ
の化学／フトとほぼ等しくなる。このことは化合物（ｎ
ｌ）のブー１リウム塩生成ｒこより＋７員環内の窒素原
子の兵役が切断されたことを示している。 フッ化カリウムは称々の溶媒Ｃご対する溶解度が小さい
ため。 通常は種々の担体」二１こ展開して用いられる。本発明
名らはこの点にりいても検討した結果、セライトを用い
る方法、すなわちフッ化カリウムの水溶液とセライトを
配合した後、水を留去し。 乾燥したものを触媒として用いる方法で、好適に目的を
達することができることを見出した。固体のフッ化カリ
ウムとセライトを単ｔこ混合したものは、活性が低かっ
た。 反応は非プロトン外極４゛溶媒中ｔこ化き物（１１）
、塩化ジメチルアミノエチルとフッ化物を加え、室温で
攪拌すること１こより行なわれる。非プロトン性極性溶
媒としては、アセトニトリルがｔこまり、化合物（１）
の純品が得られる。 第２の方法としては、トリフェニ＋１フォスフインの如
キ還元剤を用いて、ジエチルアゾジカルポキンレートの
存在下に水冷下ｔこジメチルアミノエタノールによりア
ル・Ｖル化する方法であり、第１の方法より以上の収是
の向とが実現できた。 以下実施例を挙げてさらｔこ詳しく ｒ、Ｉｐ、＋ｓ＋
＋するっ実施例１゜ ンスー２−（４−メトキシフェニル
【）−３−γセ１キ
ンー２゜３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン］０．２９ｇを３００ ｍｌのアセトニ
トリルｔこ懸濁させた。別ｔこ、セライト５４５ ２６
．１．Ｆに１７４Ｆのフッ化カリウムを４００Ｋｌの水
に溶かした溶液を加え、５０〜６００Ｃで濃縮し、７５
〜８０°Ｃで減圧乾燥しておき、これを上記懸濁液ｒこ
力ｌえた。 】０分間攪拌した後、４．１ｉのβ−ジメチルアミノズ
チルクロライドを加えて室温で２６時間攪拌し、さらｔ
こ１ｇのβ−ジメチルアミノエチルクロ与ドを追加して
１５時間攪拌した。 その後固体をｒ別し、アセトニトリルで洗ゆ、Ｐ液と洗
液を合わせて減圧濃縮した。この残渣をベンゼンに溶解
し、炭酸プトリウム水溶液および水で洗浄し、ベン４フ
層を乾煙後濃縮、残渣をイソプロピルエーテルで再結晶
して、無色！１状晶ｍｐ １３５−６°Ｃ９，８ｇが得
られた。このものの赤外スペクトルはノスー２−（４−
メト片ジフェニル）−３−アセトキン−５−Ｃ２−Ｃジ
メチルアミノ）エチル）−２，３−ンヒドーー１．５−
ベンツチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの標品と一致した
。 実施例２゜ ンス〜２〜（４−メトキンフェニル）−３−７セトキン
ー２．３−’；ヒト１’−１，５−べ７ゾチ７ゼビ７−
４（５Ｈ）−オン ６８６１Ｖを２０ＩＩＩｌノアセト
ニトリル中ｔこ懸濁し、フタ化テトラブチルアンモニウ
ム２ｇを含むテトラヒドロフラン溶液（８ｍ）及びβ−
ジメチルアミノエチル・クロライド２６０ηを加え、室
温で２日間攪拌した。その後溶媒を留去し、残渣ｔこベ
ンゼンを加えて溶解し、炭酸水素す）リウム水溶液及び
水で洗浄し、乾燥後ベンゼンを留去、残渣をイソプロピ
ルエーテルより再結晶して、ンスー２−（４−メトキシ
フェニル）−３−７セトキシー５−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル） −２，３−ジヒドロ−」、５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンの無色釦状晶６５４Ｔｎ
ｇが得られた。 実施例３ アセトニトリル １０１１１１ ンスー２−（４−メト
キンフェニル）−３−７セトキシー５−（２−（ジメチ
ルアミノ）エチル） −２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６８６ｑ、）リフェ
ニルフォスフィン７８６ｓ＋’＋ ジメチルアミノエタ
ノール ２６７ηの混合液ｔこ。 、ソ？ア汗ヵ２．ボ４．ｖ−）５゜２＊ｆ）７−ｐｈｓ
−ｈ９ｔｂ 。Ｍｌ溶液ｆ。 水冷却下に５分間で加えた。後室温ｔこ戻し、４時間攪
拌する。 グネシウム乾燥後濃縮し、イソプロピルエーテルから再
結晶すると、ジルチアゼムの無色針状晶６８７叩得られ
た。 手続補−正書（自発） 昭４１５９年５月３ノロ 特許庁長官若杉和夫殿 １、 ＝Ｌｌ’ｌの表示 昭和５９年特許Ｍ第９４９７号 ２、発明の名称 １、Ｓ−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法３、袖ｊｒ
：をする名 事件との関係 特ｒ１出願人 明細ロ第５直第１７行ｒ５−（２−（ジメチルアミ／）
エチル〕−」を削除する。
ンー２゜３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン］０．２９ｇを３００ ｍｌのアセトニ
トリルｔこ懸濁させた。別ｔこ、セライト５４５ ２６
．１．Ｆに１７４Ｆのフッ化カリウムを４００Ｋｌの水
に溶かした溶液を加え、５０〜６００Ｃで濃縮し、７５
〜８０°Ｃで減圧乾燥しておき、これを上記懸濁液ｒこ
力ｌえた。 】０分間攪拌した後、４．１ｉのβ−ジメチルアミノズ
チルクロライドを加えて室温で２６時間攪拌し、さらｔ
こ１ｇのβ−ジメチルアミノエチルクロ与ドを追加して
１５時間攪拌した。 その後固体をｒ別し、アセトニトリルで洗ゆ、Ｐ液と洗
液を合わせて減圧濃縮した。この残渣をベンゼンに溶解
し、炭酸プトリウム水溶液および水で洗浄し、ベン４フ
層を乾煙後濃縮、残渣をイソプロピルエーテルで再結晶
して、無色！１状晶ｍｐ １３５−６°Ｃ９，８ｇが得
られた。このものの赤外スペクトルはノスー２−（４−
メト片ジフェニル）−３−アセトキン−５−Ｃ２−Ｃジ
メチルアミノ）エチル）−２，３−ンヒドーー１．５−
ベンツチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの標品と一致した
。 実施例２゜ ンス〜２〜（４−メトキンフェニル）−３−７セトキン
ー２．３−’；ヒト１’−１，５−べ７ゾチ７ゼビ７−
４（５Ｈ）−オン ６８６１Ｖを２０ＩＩＩｌノアセト
ニトリル中ｔこ懸濁し、フタ化テトラブチルアンモニウ
ム２ｇを含むテトラヒドロフラン溶液（８ｍ）及びβ−
ジメチルアミノエチル・クロライド２６０ηを加え、室
温で２日間攪拌した。その後溶媒を留去し、残渣ｔこベ
ンゼンを加えて溶解し、炭酸水素す）リウム水溶液及び
水で洗浄し、乾燥後ベンゼンを留去、残渣をイソプロピ
ルエーテルより再結晶して、ンスー２−（４−メトキシ
フェニル）−３−７セトキシー５−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル） −２，３−ジヒドロ−」、５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンの無色釦状晶６５４Ｔｎ
ｇが得られた。 実施例３ アセトニトリル １０１１１１ ンスー２−（４−メト
キンフェニル）−３−７セトキシー５−（２−（ジメチ
ルアミノ）エチル） −２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６８６ｑ、）リフェ
ニルフォスフィン７８６ｓ＋’＋ ジメチルアミノエタ
ノール ２６７ηの混合液ｔこ。 、ソ？ア汗ヵ２．ボ４．ｖ−）５゜２＊ｆ）７−ｐｈｓ
−ｈ９ｔｂ 。Ｍｌ溶液ｆ。 水冷却下に５分間で加えた。後室温ｔこ戻し、４時間攪
拌する。 グネシウム乾燥後濃縮し、イソプロピルエーテルから再
結晶すると、ジルチアゼムの無色針状晶６８７叩得られ
た。 手続補−正書（自発） 昭４１５９年５月３ノロ 特許庁長官若杉和夫殿 １、 ＝Ｌｌ’ｌの表示 昭和５９年特許Ｍ第９４９７号 ２、発明の名称 １、Ｓ−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法３、袖ｊｒ
：をする名 事件との関係 特ｒ１出願人 明細ロ第５直第１７行ｒ５−（２−（ジメチルアミ／）
エチル〕−」を削除する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 （式中＋ Ａｒは低級アルコキシ基で置換されたフェニ
ル基を表わし、Ｒは低級アルキル基を表わす、）で示さ
れる１、５−ベンゾグーアゼピン銹導体を、セライ）Ｃ
担持したフッ化物の存在下塩化ジメチルアミノエチルと
縮合反応させるかジエチルアゾカルボキンレートの存在
下ｒこジメチルアミノエタノールを反応させることを特
徴とする一般式 （式中ｒ Ａｒ及びＲはｉｉ＋Ｊ記と同じものを表わす
。）で示さノする１゜５−ペン／ヂアゼビン誘導体の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP949784A JPS60155169A (ja) | 1984-01-24 | 1984-01-24 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP949784A JPS60155169A (ja) | 1984-01-24 | 1984-01-24 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60155169A true JPS60155169A (ja) | 1985-08-15 |
| JPH0573746B2 JPH0573746B2 (ja) | 1993-10-15 |
Family
ID=11721870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP949784A Granted JPS60155169A (ja) | 1984-01-24 | 1984-01-24 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60155169A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6032777A (ja) * | 1983-07-29 | 1985-02-19 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | Ν−置換−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
-
1984
- 1984-01-24 JP JP949784A patent/JPS60155169A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6032777A (ja) * | 1983-07-29 | 1985-02-19 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | Ν−置換−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0573746B2 (ja) | 1993-10-15 |
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