JPS6032777A - Ν−置換−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、たとえば冠血管拡張作用や向精神神経作用の
如き医薬として有用々薬理作用を有する公知化合物Ｎ−
置換−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体もしくはその塩
類の改善製法に関し、従来法に比して、取扱い及び操作
上遥かに安全な試薬を用いて、且つ従来法に比して有利
に短縮された一段反応操作をもって、更に、従来法に比
して改善された高純度ならびに高収率をもって、該公知
薬効化合物を工業的に有利に製造できる改善製法に関す
る。

更に詳しくは、本発明は、下記式（１１）但し式中、Ａ
は低級アルコキシ基を示し、Ｒは低級アルキル基を示す
、 で表わされる１、５−ベンゾチアゼピン誘導体を、非プ
ロトン性溶媒中で、ＫＦ−Ａｔ、０．の共存下に、下記
式（Ｉｔ） 但し式中、Ｘはハロゲン原子を示し、 Ｙは低級アルキレン基を示し、 Ｒ８及びＲ１は、夫々、低級アルキル基を示す、 で表わされるＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルハライ
ドと反応させることを特徴とする下記式（＋）ｌイ。

但し式中Ｎ　Ａ％　”％　８％　ＲＩ及びＲ６は前記と
同義である、 で表わされるＮ−置換−１，５−ベンゾチアゼピン誘導
体（２−（置換フェニル）−３−アシルオキシ−５−（
Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキル）−２，ａ−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｊ７）−オン
〕もしくはその塩類の製法に関する。

従来、上記式（１）化合物の製法・とじて、特公昭４６
−４３７８５号の提案が知られている。この提案によれ
ば、上記式（１）で表わされる１゜５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体を、その５−位窒素部位に於けるアルカリ金属
塩とした後、該アルカリ金属塩を上記式（墓）のＮ、Ｎ
−ジアルキルアミノアルキルハライドと反応させること
によシ、式（１）化合物を製造する。

この従来提案の二段階反応方法によれば、式（１）化合
物を例えばジメチルスルホキシド、ジオキサン、トルエ
ンの如き溶媒中、たとえば金属ナトリ　５− ラム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドの如き取扱
い及び操作上の危険を伴う試薬で処理することによって
、まず、該式（ＩＩ）化合物をその５−位窒素部位にお
けるアルカリ金属塩とする。次いで、式（１）化合物を
添加反応させて式（１）目的化合物を製造する。この二
段階反応方法においては、取扱い及び操作上の危険を伴
う試薬で式（ｎ）化合物の５−位窒素部位に於けるアル
カリ金属塩を形成する工業的実施に不適な第一段階反応
が必要である欠陥があるのに加えて、式（１）目的物の
収率が低いという欠陥があシ、その具体例では式（ＩＩ
）化合物から式（１）化合物の収率は約２３−の低収率
にすぎない。

上記従来提案における低収率の改善を目的とした提案と
して、特開昭５７−１３６５８１号の提案が知られてい
る。この提案によれば、式（ｎ）１゜５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体を非プロトン性極性６一 溶媒中、シリカゲル及び／又はアルミナ存在下、前者の
提案におけると同様に水素化ナトリウムの如き試薬で処
理して、前者の提案におけると同様に式（Ｉ）化合物の
５−位窄素部位に於けるアルカリ金属塩とした後、これ
を式（Ｉｌｌ）化合物と縮合反応させることを提案して
いる。そして、例えば７０〜８０チの如き高収率で式（
１）目的物が得られるとしているが、前者の提案におけ
ると同様に取扱い及び操作上のトラブルがある上記アル
カリ金属塩形成反応が要求され、工業的実施に不向きで
ある欠陥は解決されていないし、前者の提案におけると
同様に、式（１）化合物の５−位窒素部位に於けるアル
カリ金属塩の形成と、このアルカリ金属塩と式（ＩＮ）
化合物を反応させるという逐次反応思想に立脚している
。

本発明者等は、取扱い及び操作上の危険性のトラブルが
なくて、工業的規模の実施に適した且つ高純度の式（１
）目的物を高収率で製造する式（１）化合物の新１７い
製法を開発すべく研究を行ってきた。

その結果、従来提案が共通して立脚している逐次反応の
思想から離れて、従来、式（ＩＩ）化合物から式（１）
化合物の製造に有用であることの全く未知であった成る
種のアルキレーション促進剤として公知のＫＦ−ＡＩ、
Ｏ，を利用することによって、式（Ｉｔ）化合物と式（
哨化合物とから、−挙に式（１）化合物が製造できるこ
とを発見りまた。

本発明者等の研究によれば、式（ＩＩ）で表わされる１
、５−ベンゾチアゼピン誘導体と式（ｎｌ）で表わされ
るＮ、Ｎ−シアルギルアミノアルキルハライドとを、非
プロトン性溶媒中で、ＫＦ　−ＡＩ、０．の共存下に例
えば室温で接触させるだけで、式（１）で表わされるＮ
−置換−１，５−べ／ゾチアゼビン誘導体が高純度且つ
高収率をもって、−挙に製造できることが発見された。

斯くて、本発明方法によれば、取扱い及び操作上の危険
性のトラブルから完全に解放された一段反応操作という
工業的に顕著に有利な操作によって高純度の式（１）目
的物を高収率で一挙に製造できることがわかった。

従って、本発明の目的は、式（１）公知薬効化合物を工
業的に有利に製造できる新しい製法を提供するにある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。

本発明方法によれば、式（璽）化合物を、非プロトン性
溶媒中で、ＫＦ　−Ａｔ！０．の共存下に、式（Ｉｌｌ
）化合物と反応させることによシ、一段反応操作で一挙
に式（１）目的物を製造することができ、この反応を図
式的に示せば、下記のように示すことができる。

９− （１） １ （り 上記図式に於て、脱ＨＸ反応のようにみえる反応の詳細
な反応機構はなお不明でめるが、反応は逐次反応操作の
必要なしに室温でも円滑に進行して、−挙に式（１）目
的物を取得することができる。

反応は室温でも進行するので、とくに冷却もしくは加熱
する必要はないが、例えば約２０〜約３０℃の如き反応
温度及び約２時間〜約３日の如き反　１０− 応待間を例示することができる。

反応成分式（１）及び式（ＩＩ）は公知化合物であって
、たとえば式（１）化合物は前記特公昭４６−４３７８
５号にも開示された方法で製造することができる。

反応に用いるＫＦ−Ａｔ、０．も公知化合物であって、
例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　？　５
５　（１９７９）に記載の方法でＡｔ、ＯａとＫＦ水溶
液を接触させ例えばロータリー蒸発器巾約５０〜６０℃
の如き条件で水分を除去、更に乾燥する手法によって製
造することができる。水分除去後、減圧乾燥もしくは加
熱条件下の減圧乾燥を行うことができ、例えば約７５℃
前後或は約１５０℃前後の温度条件下の減圧乾燥を例示
することができる。好ましい乾燥条件の一例として、約
１５０前後の温度条件下の減圧乾燥を例示することがで
きる。

Ｋ　Ｆ　−Ａｌ、Ｏ，の使用量は適宜に選択できるが、
式（１）化合物に対して例えば約２〜約５倍当量（ＫＦ
として）の使用量を例示することができる。ＫＦ−Ａｔ
、Ｏ，におけるＫＦの含量としては約４０重量％程度が
普通であるが、適宜に選択することができる。

式（１ｇ）化合物の具体例としては、例えばβ−ジメチ
ルアミンエチルクロリド、β−ジエチルアミノエチルク
ロリド、γ−ジメチルアミノプロピルクロリド、γ−ジ
エチルアミンプロピルクロリドなどを例示することがで
きる。式（ＩＩＩ）化合物の使用量は適宜に選択で西る
が、式（ｎ）化合物に対して例えば約１〜約２倍尚量の
如き使用量を例示することができる。

反応は、非プロトン性溶媒中で行われ、このような溶媒
の具体例としては、例えば、アセトニトリル、１，２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの如き非プ
ロトン性溶媒を例示できる。

その使用量にも、とくべつな制約はないが、例えば、式
（１）化合物に対して約ｌθ〜約５０容量倍の如き使用
量を例示することができる。反応は、不活性雰囲気下で
行うのが好ましく、たとえばアルゴン、窒素などを例示
できる。

又、式（１）、（１）及び（１）においてＡの低級アル
コキシ基の例としてはメトキシ基、エトキシ基などを例
示できＮ　ＲＩ　Ｒ１１Ｒ＊の低級アルキル基の例とし
てはメチル基、エチル基、プロピル基などを例示するこ
とができる。又、Ｘのハロゲン原子の例としては塩素、
フッ素、臭素、沃素などを例示でき、Ｙの低級アルキレ
ンの例としてはエチレン基、プロピレン基などを例示す
ることができる。

本発明方法で得られる式（１）化合物は、酸と接触させ
ることにより容易にその塩の形に転化できる。

このような塩としては医薬的許容し得る酸塩（付加塩）
が好ましく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩の如き無機
酸塩、例えば、酒石酸塩、クエン酸１３− 塩の如き有機酸塩を例示することができる。

以下、実施例により本発明方法を更に詳しく説明する。

実施例１ ｄ−３−アセトキシ−シス−２、ａ−ジヒドロ−５−（
２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ハラ−メトキ
シフェニル）−１，５−ペンツチアゼピン−４−（５７
７）−オン塩酸塩ｄ−ａ−アセトキシ−シス−２，３−
ジヒドロ−２−（パラ−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５７７）−オン２１１．Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノエチルクロリドＯ，Ｔ４９１／、ＫＦ
−Ａｔ、０，２．５４，９，７セ）ニトリル４ｏ−の混
液を、アルゴン気流中で室温にて２夜攪拌した。

終了後、不溶物を炉去して得たＦ液を濃縮して得た残分
をインプロパツール８−に溶解した後、ついで３．３Ｎ
−ＨＣＩエタノール溶液２．６４−を１４− 加えて冷蔵庫にて冷却した。

析出した結晶を涙取し、乾燥して表題化合物ｚ、ａｓＮ
（収率９０．５　％　）を得た。これをエタノールより
再結晶して純品２．０３Ｉｉ（収率７７．２チ）を得た
。ｍ、ｐ、２１０〜２１５℃、〔α〕ｒ＋９７．９°　
（ｃｏ、ｅ２ｏ、メタノール）。

（別紙） 手続補正書 昭和５８年１１月８　日 特許庁長油　梧　杉第１ｊ　夫　殿 １、事件の表示 符加１４昭５８−１８７５４９号 ２、発明の名称 ｈ　＝＝聚−１、ｓ−ペンゾチ了ゼビンｈｍ体の喪失 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　−山県亀山市総曲輪１丁目６番２１４、代　理
　人〒１０７ 住　所　東京都港区赤坂１丁目９番１５号７、補正の内
容 別紙のとおり。

とある後に、 「　前記特開昭５７−１８６５８１号や　Ｊと加入する
。

（２）明細書第１１貞４行に、「製造することができる
。」とある後に、 「　さらに父、式（１）化合物は特開昭５８−２９７７
９号の参考例に公知のｄｉ一体出発原料の代りに、特開
昭５８−８５８５８号に公知の例えばｄ一体出発原料を
用いるほかは、該特開昭５８−２９７７９号に開示され
た方法によっても製造することができる。」を加入する
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（璽） 但し式中、Ａは低級アルコキシ基を示し、Ｒは低級アル
   キル基を示す、 で表わされる１、５−ベンゾチアゼピン誘導体を、非プ
   ロトン性溶媒中で、ＫＦ−Ａｔ、０．の共存下に、下記
   式（璽） 但し式中、Ｘはハロゲン原子を示し、 Ｙは低級アルキレン基を示し、 Ｒ１及びＲ１は、夫々、低級アルキル基を示す、 で表わされるＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルハライ
   ドと反応させることを特徴とする下記式（１）但し式中
   、Ａ、Ｙ、Ｒ，Ｒ，及びＲ３は前記と同義である、 で表わされるＮ−置換−１，５−ベンゾチアゼピン誘導
   体もしくはその塩類の製法。