JPS60105630A - ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロツク重合体を基礎とするアジユバント - Google Patents

ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロツク重合体を基礎とするアジユバント

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JPS60105630A JP59174861A JP17486184A JPS60105630A JP S60105630 A JPS60105630 A JP S60105630A JP 59174861 A JP59174861 A JP 59174861A JP 17486184 A JP17486184 A JP 17486184A JP S60105630 A JPS60105630 A JP S60105630A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアジュバントおよびワクチンに関する。
さらに詳しくは、本発明はポリオキシプロピレン−ポリ
オキシエチレンブロック獣合体を基礎とするアジュバン
トおよびワクチンに関するものである。
〔従来の技術１ 抗原の水溶液を鉱物油単独または鉱物油と結核菌（Ｍ　
、　Ｌｕ１ｔｅｒｃｕｌｏｓｉＳ　）をもって乳化する
ことにより、この抗原の免疫原性が強化されるという７
０インドの発見は、抗原に対する生体の体液性および細
胞性免疫反応を増強させるために第二の物質を使用する
という概念の基礎を形成した。フロイントの完全および
不完全アジュバントの必須成分は鉱物油である。この成
分は、抗原に対する体液性の反応を増強させるのに中心
的役割を果たす。しかしながら鉱物油は実験的環境での
使用にしか許容できない。完全フロインドアジュバント
中のマイコバクテリウムは細胞性免疫の著明な強化に必
須のものである。
当初、フロイントの不完全または完全アジュバント中の
界面活性剤の果たす役割には殊んど注意が払われなかっ
たが、その後の研究により、幾つかの例においては界面
活性剤がアジュバントの性格を単独で本質的に説明する
ものであり得ることが指摘された。グラム陰性菌のエン
ドトキシン中の脂質Ａ部分およびマイコバクテリウム中
のトレハロースジマイコレートのような多くの天然に存
在する界面活性物質は、これら天然に存在する界面活性
剤のうちでも最も強力なアジュバントである。哺乳動物
細胞の構成成分であるリン脂質リンレシチンもまたアジ
ュバントの活性を有することが見出されている（　Ｂ　
、Ａｒｎｏｌｄ等、Ｅｕｒ、Ｊ。
Ｉｍｍｕｎｏｌ、、９：３６３〜３６６（１９７９））
。
さらに、数種の合成界面活性剤、例えばジメチルジオク
タデシルアンモニウムプロミド（ＤＤＡ）およびある種
のポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック
重合体が、アジュバントとしての活性を有するとして報
告されている（■（。
Ｓｎ　ｉ　ｐｐｅ等、Ｉｎｔ、　Ａｒｃｈｓ、Ａｌｌｅ
ｒｇｙ　Ａｐｐｌ。
Ｉｍｍｕｎ、、６５：３９０〜３９８（１９８１）を参
照せよ）。また、これに加えてＲ、Ｈｕｎｔｅｒ等はＪ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　、１２７
　：　１２４４〜１２５０に、ポリオキシプロピレン−
ポリオキシエチレンブロック重合体を水中油型アジュバ
ント組成物の界面活性剤成分として使用した場合、マウ
スにおける対ＩλＳＡ抗体の形成が増加することを報告
している。
これらの天然および合成の界面活性剤は、ある程度のア
ジュバント効果を示すものの、発表されている限りにお
いてはＤ　Ｉ）　Ａについての特定の一試験方法論を除
いては、完全または不完全フロインドアジュバントを使
用した際の免疫強化活性に単独で匹敵する界面活性剤は
無いという結論が立証されている。しかし、鉱物油とマ
イコバクテリウムは共に皮下注射時の有害な副作用を有
するため、７０インドの不完全または完全アジュバント
を一般的なワクチン接種の目的に使用することはできず
、その結果、このものは政府監視機関により飼育動物ま
たはヒトに対する使用が認可されて　゛いない。鉱物油
はその使用が実験動物に限定されている。
しかしながら、抗原の免疫原性を強化する何らかの手段
が実質的に必要とされている。このことは、今や′ウィ
ルスのサブユニットおよびその他の蛋白抗原が組換えＤ
ＮＡ技術によって製造されているため、特に真実となる
。その上、抗原性があるとして知られるより大きな蛋白
に由来する天然または合成のペプチド断片は、蛋白全体
または蛋白全体を含む物質の混合物より好んで投与され
る。
有用な免疫反応を引き起こすためには、あるタイプのア
ジュバントと共に蛋白抗原およびハプテンを投与せねば
ならない。上記のように鉱物油およびマイコバクテリウ
ムのいずれも用いることはできない。必要な免疫性の強
化は糖ペプチドが提供５■能であろうが、この物質はエ
マルジエンとして対象に与えられる時に最も効果的であ
る。鉱物油はその毒性のゆえに使用できないので、抗原
の投与には代わりのエマルジエン形成物質が必要とリオ
キシプロピレン〜ポリオキシエチレンブロック咀合体お
よび多相系を安定化する量のグリコールエーテルを基礎
とする非毒性界面活性剤と調合（ｃｏｎｆｅｃＬ　）す
ると、この抗原の免疫原性が鉱物油を使用した場合と同
じ機作で同じ程度増加することが発見された。ブロック
眼合体は免疫反応を達成するのに不可欠ではあるが、最
大の反応は、この多相系が非イオン性グリコールエーテ
ルを基礎とする界面活性剤のごとき何らかの清浄剤によ
って安定化する時にのみ、最も効果的に達成されること
がわかった。代謝可能な油の存在は同様にプロピレン−
ポリオキシエチレンブロック重合体およびグリコールエ
ーテル界面活性剤は非毒性であるため、このアジュバン
ト調製物は、鳥および哺乳動物に投与する抗原の免疫原
性を増大させる手段として安全に使用できる。
発明の要約 本発明により、免疫強化量の糖ペプチド、多相を形成し
得る量の非暮性ポリオキシプロピレンーポリオキシエチ
レンブロック共重合体、多相を安定化する量のグリコー
ルエーテルを基礎とする界面活性剤、所望ならば炭素原
子数６〜３０の代謝可能な油、および容量を十分量にす
るだけの緩衝等張水溶液からなる、ワクチンのためのア
ジュバント物質が得られる。
第２の態様においては、本発明は、有効量の抗原、免疫
強化量の糖ペプチド、多相を形成し得る量の非毒性ポリ
オキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合
体、多相を安定化する量のグリコールエーテルを基礎と
する界面活性剤、所よび容量を十分量にするだけの緩衝
等張水溶液からなる、ワクチン組成物に関する。
さらに別の態様においては、本発明は抗原の免疫原性を
強ｆヒする方法に関し、この方法は、免疫強化量の糖ペ
プヂド、多相を形成し得る量の非毒性ポリオキシプロピ
レン−ポリオキシエチレンブロック共重合体、多相を安
定化する量のグリコールエーテルを基礎とする界面活性
剤、所望ならば炭素原子数６〜３０の代謝可能な油、お
よび容量を十分量にするだけの緩衝等張水溶液からなる
アジュバント物質をもって抗原を乳化し、かつそのエマ
ルジョンを、１または哺乳動物に投与することからなる
。
発明の詳細な記載 上に指摘したように本発明の特長は、アジュバント物質
としてグリコールエーテルを基礎とする界面活性剤のご
吉き第二の界面活性剤と組み合わせたポリオキシプロピ
レン−ポリオキシエチレンブロック共取合体を使用する
ところにあり、このアジュバント物質は、免疫強化量の
糖ペプチドおよび抗原と共にエマルジョンを形成すると
、抗原の免疫原性を強化する。この調製物はさらに、鳥
類および哺乳動物に安全に投与できる調製物を意味する
という点で独自のものである。こうしてフロイントの不
完全または完全アジュバント中で抗原が投与された場合
に得られる反応に匹敵する体液性および細胞媒介性免疫
反応を抗原が誘起すると思われる注射可能なワクチンを
製造することができる。このような特性を有するワクチ
ンは、生体の防御反応を発現させるために抗体を投与せ
ねばならない回数を低減させるのに役立ち得る。加えて
防御反応を誘起するために投与する必要のある抗原の量
を減少させることができる。
本発明のポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン（
ＰＯＰ−ＰＯＥ）ブロック共重合体は、商業的には商標
プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　）ポリオールとして
知られる広く入手可能な物質である。
この化合物は、低分子量の活性水素化合物、通常プロピ
レングリコールに、プロピレンオキサイド次いでエチレ
ンオキサイドを連続的に付加することによって製造でき
る。これらポリオールの特性は、ポリオキシエチレング
リコール核の分子量および生成物中のポリオキシプロピ
レン対ポリオキシエチレンの比率によって決定される。
約９００マタハこれ以」二の分子量を有するポリオキシ
プロヒレングリコールは水に不溶で、ポリオールに対し
疎水性を付与する。通常総重量の約１０％〜９０％を構
１戊するポリエチレングリコールは、このポリマーに水
溶性を付与し、こうして界面活性を有する化合物が結宅
として形成される。
１’　０１）　−１１０１ζブロック重合体は、実験的
に以下の式によって表わすことができる： 〔式中、ａおよびＣは統計上等しい〕。これらの化合物
はランステッドに対して登録された米国特許第２，６７
４，６１９号に開示の方法により製造することができる
。この化合物を製造する最も普通の手段は、二官能性反
応開始剤であるプロピレングリコールを触媒量の無水水
酸化ナトリウムの存在下にプロピレンオキサイドと反応
させ、この反応を所望の分子量が得られるまで続行させ
ることである。次いでブロック共重合体を生成させるた
め、規定量のエチレンオキサイドを同じ反応容器に添加
する。
このブロックは合体ポリオールの分子量は、およそ１．
０００〜１６，０００の範囲である。この発明にとって
特に興味ある重合体は、平均分子量が約５．０００およ
び１５，５００　の間の化合物である。
このような物質は重版されており、幾つかの供給源、例
えばＢＡＳＦ−ワイアンドット・コーポレーション（Ｐ
ａｒｓｉｐｐａｎｙ　ＮＪ　、　０７０５４　）および
Ｅ、１．デュポンから入手可能である。
プルロニックの名称の下にＢＡＳＦ−ワイアンドットか
ら入手できるＰＯＰ−ＰＯＥポリオールは、２または３
桁の数字を伴う接頭辞によって区別される。この接頭辞
はり、ＰおよびＦであり、各々の重合体の物理的形状、
即ちＬ−液体、Ｐ−ペースト、そしてＦ−フレーク状に
てきる固体、を示す。２および３桁の数は、全分子中で
ポリオキシエチレンのパーセントと比較したポリオキシ
プロピレン疎水塩基の平均分子量を表わすのに使用され
る。プルロニックＬ−１０１を例にとる。
最初の２１（１はポリオキシプロピレン塩基が代表的な
分子量として３，２５０を有する事実を示し、第３桁目
はポリマー中に１０％のポリオキシエチレンが存在する
ことを示す。第２の例としてプルロニックＦ　−１０８
を挙げる。ここでもやはり「１０」は代表的分子量が３
，２５０のポリオキシプロピレン塩基を意味し、一方「
８」はポリオキシエチレンが全分子中に８０％含まれる
ことを示す。
本発明にとって最も興味深いブロック頃合体は、約１５
°〜４０℃の範囲の温度以上で液体であるものである。
さらに、特定の温度範囲で液体である、液体およびペー
スト、液体、ペーストおよびフレーク状にできる固体、
または液体およびフレーク状にできる固体の重合体混合
物もまたこの発明に利用できる。
好ましいブロック重合体は、分子量が約２２５０および
４３００　の間の範囲であるＰＯＰ塩基および総量約／
および３０％の間の範囲であるＰＯＥを有する物質であ
る。さらに好ましいのは、１）ＯＰが３２５０および４
０００の間の分子量を持ち、ＰＯＥ成分が１０〜２０％
含まれる重合体である。
プルロニックポリオールＬ−１０１、Ｌ−１２１および
Ｌ−１２２がこの定義に該当する。最も好ましいのはＰ
ＯＰの分子量が４０００でありＰＯＥの量が１０％であ
る頃合体、またはＰＯＰの分子量が３２５０でありＰＯ
Ｅの量が１０％である頃合体であり、各々プルロニック
ポリオールＬ−１２１およびＬ−１０１が例示できる。
多相を形成し得る重合体の量とは、ミセル、またはより
広範にはエマルジョンもしくは懸濁液として特徴付けら
れる糸を形成し得る量を意味する。
本発明の目的のためには、これは０．２〜４９容量％の
間の量である。より好ましい量は０．２〜２０％（Ｖ／
Ｖ　）の間であるが５％までがさらに好ましく、２．５
％が最も好適である。
これらの組成物は、形成された多相組成物を安定化する
ための非毒性非イオン性清浄剤を使用することによって
最もよくその効果が発現できる。
ブロック頃合体を単独で使用した場合、抗原は幾らか増
大した免疫原性を示すが、その効果は非イオン性清浄剤
が存在する場合に観察される効果に比較すれば小さいも
のとなる。この非イオン性清浄剤は、乳化および懸濁化
という２目的を達成するために存在し、かつブロック頃
合体に比べて少量であるという点から、乳化剤または懸
濁化剤としても特徴付けられ、このブロック頃合体は本
発明の組成物中では「油」として特徴付けられる。
薬学で一般に使用される乳化および懸濁化剤は数多くあ
る。天然由来の物質には、樹木から採るゴム、植物性蛋
白、アルギネートおよびセルロースのごとき糖を基礎と
する重合体等がある。ある種のオキシ（１１合体または
炭素骨核上で置換された水酸基もしくはその他の水溶性
置換基を有する頃合体は、界面活性を有し、これには例
えばポビドン、ポリビニルアルコール、並びにグリコー
ルエーテルを基礎とするモノおよび多官能性化合物がで
きる乳化および懸濁化剤の実質的第三の群を形成する。
非毒性である限り、上記のいかなる界面活性剤をも使用
することができるが、グリコールエーテル由来の化合物
が本発明における最も良い乳化剤である。
グリコールエーテルを基礎とする化合物群のうち、最も
簡単な化合物はエチレンオキサイドである。この最も簡
単なグリコールの分子内または環状エーテル、エチレン
グリコール、エチレンクリコールのモノおよびジエーテ
ルもまたよく知られている。グリコールエーテル類の重
要な群にポリエチレングリコール類がある。ここで最も
興味ある化合物は、ＰＥＧ２００．３００．４００．６
００および９００である。
特に有用な界面活性剤群は、ソルビタンを基礎とする非
イオン性界面活性剤である。この界面活性剤は、ソルビ
トールを脱水して１，４−ソルビタンを得、次いでこれ
を１またはそれ以上の当量の脂肪酸と反応させて製造す
るか、またはこの脂肪て第２の界面活性剤群を得る。
脂肪酸置換ソルビタン界面活性剤は、１．４−　’ソル
ビタンをラウリル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オ
レイン酸のような脂肪酸または類似の長鎖脂肪酸と反応
させて１，４−ソルビタンモノエステル、１．ｌｌ−ソ
ルビタンセスキエステルまたハ１゜４−ンルビタントリ
エステルを得ることにより製造できる。これら界面活性
剤の通用名は、例えばソルビタンモノラウレート、ソル
ビタンモノステアレ−ト、ソルビタンモノステアレート
、゛ハレビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレ
エート、ソルビクントリオレエートである。これらの界
面活性剤は市販されており、通常、置換゛ハレビタンの
種々のモノ、ジおよびトリエステルを識別する文字また
は数字の付いたス／　Ｎ６ン（ＳＰＡＮ）またはアーラ
セル（ＡＲＬＡＣＥＬ）の名称の下に入手できる。
スパンおよびアトラス界面活性剤は親水性であり、かつ
一般に油に可溶または分散可能であり、油中水型エマル
ジョンを形成し易い。これらは殆んどの有機溶媒にも可
溶である。一般に水には不溶であるが分散可能である。
通常これらの界面活性剤は、約１．８〜８．６の親本親
油平衡（［Ｉ　Ｌ　Ｂ　）値を持つ。このような界面活
性剤は、当該分野で知られる手段により簡単に製造でき
るか、または例えばＩｃＩアメリカズ・インコーホレイ
テッド（ＩＣＩ　、Ａｍｅｒｉｃａ’ｓ　Ｉｎｃ、、　
Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ。
Ｄｅｌａｗａｒｅ在）から商標アトラス（Ａｔ１ａｓ　
）　の下に入手可能である。
関連した界面活性剤の群には、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノエステルおよびポリオキシエチレンソルビタ
ントリエステルがある。これらの物質は、エチレンオキ
サイドを１．４−”ハレビタンモジエステルまたはトリ
エステｌしに添加することにより製造できる。ポリオキ
シエチレンの付加は、親Ｍ性のソルビタンモノまたはト
リエステル界面活性剤を、通常水に可溶または分散可能
で有機溶媒には種々′の程度で可溶な親水性界面活性剤
とする。
トウイーン（ＴＷＥＥＮ）　の商標の下で商業的に入手
ｉ■能なこれらの物質は、水中油型エマルジョン、分散
液の製造のためにまたは油を可溶化して無水軟・ｌ￥を
水溶性も′シ＜は水洗可能にするのに有用である。トウ
イーン界面活性剤は関連するソルビタンモノエステルま
たはトリエステル界面活性剤と組み合わせてエマルジョ
ンの安定性を強化することができる。トウイーン界面活
性剤は一般に９．６〜１６．７のＩＩ　Ｌ　Ｒ値を有す
る。トウィーン界面活性剤は多くの製造業者から商業的
に入手でき、例えばアトラス界面活性剤の商標の下に、
ＩＣＩアメリカズ・インコーホレイテッド（Ｗｉ　１ｍ
ｉ　ｎｇｔｏｎ　。
１）ｅ　ｌ　ａｗａ　ｒ　ｅ在）から入手テキル。
単独でまたはスパン、アーラセルおよびトウィーン界面
活性剤と共に使用することのできる第３の非イオン界面
活性剤の群は、エチレンオキサイドを長鎖脂肪酸と反応
させて得られるポリオキシエチレン脂肪酸類である。最
も普通に手に入るこの型の界面活性剤はＭ　Ｙ　ＲＪの
名称で版売されており、これはステアリン酸のポリオキ
シエチレン誘導体である。ＭＹＲＪ界面活性剤は親水性
であり、トウイーン界面活性剤のように水に可溶または
分散可能である。このＭＹＲＪ界面活性剤は、エマルジ
ョン生成の際の使用のためにトウィーン界面活性剤と、
またはトウビーン／スパンもしくはアーラセル混合物と
混和してもよい。ＭＹＲＪ界面活性剤は当該分野で知ら
れる方法によって製造できるか、またはＩＣＩアメリカ
ズ・インコーホレイテッドより商業的に入手可能である
。
ポリオキシエチレンを基礎とする非イオン性界面活性剤
の第４の群は、ラウリル、アセチル、ステアリルおよび
オレイルアルコールから誘導できるポリオキシエチレン
脂肪酸エーテルである。この物質は、前記のようにエチ
レンオキサイドを脂肪酸アルコールに添加することによ
って製造できる。この界面活性剤の市販名はＢＲＩＪで
ある。
ＢＲＩＪ界面活性剤は、界面活性剤中のポリオキシエチ
レン部分の大きさによって親水性にも親油性にもなり得
る。この化合物の製造は文献より達成できるが、１．Ｃ
Ｉアメリカズ・インコーホレイテッドのような商業的供
給源からも簡単に入手することかできる。
本発明の実施に使用できる可能性のあるその他の非イオ
ン性界面活性剤は、例えば以下のような物質である：ポ
リオキシエチレン、ポリオール脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンエーテル、ポリオキシプロピレン脂肪酸エ
ーテル、ポリオキシエチレンを含有する密ロウ、ポリオ
キシエチレンラノリン誘導体、ポリオキシエチレン脂肪
酸グリセリド、グリセロール脂肪酸エステル、またはそ
の他の１２〜２１個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸のポ
リオキシエチレン酸アルコールもしくはエーテル誘導体
。
本発明のアジュバントおよびワクチン調製物は多相系を
意図しているので、ＨＬＢ値が約７〜１６のエマルジョ
ン形成性非イオン界面活性剤を選択するのが好ましい。
この値は、トウィーン界面活性剤のような川−の非イオ
ン性界面活性剤を使用することにより得られ、または界
面活性剤混合物、例えばソルビタンモノ、ジもしくはト
リエステルと親和性ポリオキシエチレンソルビタンモノ
もしくはトリエステルを基礎とする界面活性剤；ソルビ
タンエステル−ポリオキシエチレン脂肪酸；ポリオキシ
エチレンラノリン由来の界面活性剤と組み合わせたンル
ビタンエステル；高［Ｉ　Ｌ　Ｂのポリオキシエチレン
脂肪酸エーテル界面活性剤と組み合わせたソルビタンエ
ステル界面活性剤；またはポリエチレン脂肪酸エーテル
界面活性剤もしくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸を使用することにより達成できる。
本発明の実施にあたり、エマルジョン安定化非イオン性
界面活性剤としては、単一の非イオン性界面活性剤、特
にトウイーン界面活性剤の使用がより好ましい。前記の
界面活性剤の中で最も好適なのはトウィーン８０と命名
された界面活性剤、即ち、別名ポリソルベート８０とし
て知られるポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレ
エートである。
多相系の安定化は、その物質が室温で固体であるか液体
であるかに応じて、通常、界面活性剤の共存させる量を
０．０５〜２．５獣を幅（ｗ　７’　ｖ〕まならびに４
４８６，１９４　号に開示されている。これらの特許に
開示されている糖ペプチドは、参照のために引用し、こ
こにその全容を開示する代りとし、本明細１！）の一部
とした。日本国特許出願のＪ５４０−７９２２７、Ｊ５
４−０７９２２８、Ｊ５４−１２０６６９６およびＪ　
Ａ−０２８０１２の化合物もまた本発明の実施に有用で
ある。
これらの化合物の製造方法は文献に開示されており、よ
く知られている。製造工程の具体例は米国特許第４，０
８２．７３６号および４，０８２．７３５号にみること
ができる。さらに類似の製造工程は、前段落に引用した
米国特許に見出すことができる。
好ましい糖ペプチドは以下の式（Ｉ）の構造を有する： 〔式中、ＫおよびＲ１は同一または異なって、水素また
は１〜２２個の炭素原子を有するアシル基であり、 λ２は１〜２２個の炭素原子を有する非置換もしくは置
換アルキル基、または６〜１０個の炭素原子を有する非
置換もしくは置換アリール基であり。
Ｒ３は水素、アルキル、または７〜１０個の炭素原子を
有するアリールであり、 Ｒ４は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル
であり、 Ｘは、７ラニル、バリル、ロイシル、インロイシル、α
−アミノブチリル、スレオニル、メチオニル、システイ
ニル、グルタミル、クルタミニル、アスパルチル、フェ
ニルアラニル、チロシル、トリプトファニル、リシル、
オルニチニノベアルギニル、ヒスチジル、アスパルチル
、プロリル、ヒドロキシプロリル、セリル、またはグリ
シルより成る群から選ばれるアミノアシル基でアリ、ｋ
５はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボ
キシル基を示し、 Ｒ６はエステル化またはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基を示す〕。
アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシルまたはヘプチル、および異性体により例
示される１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝状
基である。低級アルキルとは１〜４の炭素原子を有する
基である。
置換されていてもよいベンジル基とは、例えば低級アル
キル、遊離の、エーテル化された、またはエステル化さ
れたヒドロキシまたはメルカプト基、例えば低級アルコ
キシまたは低級アルキレンジオキシ基、ならびに低級ア
ルキルメルカプトまたはトリフルオロメチル基および／
またはハロゲン原子によって、芳香核上でモノ置換、ジ
置換。
または多置換されていてもよいベンジル基である。
エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシ
ル基、（とは、カルボキシル基自身、またはメタ／−ル
、エタノール、プロパツール、ブタノールのごとき低級
アルカノールをもってエステルイに水飴アい入り１ルＭ
本クル鴇　キナ−Ｌ）空表百ヱトで非置換、もしくはア
ルキル、特に低級アルキル、アリール、特にフェニル、
もしくはアラルキル、特にベンジルによってモノ置換ま
たはジ置換されているカルバモイル基である。このカル
バモイル基は、ブチリデンまたはペンチリデン基のごと
きアルキリデン基によっても置換されていてよい。
さらにこのカルバモイル基Ｒ５は、窒素原子上でカルバ
モイルメチル基により置換されていてもよい。
特に好ましい化合物は、Ｒおよび艮□が同一かまたは異
なっており、水素または１〜２２個の炭素原子を有する
アシル基より成る群から選ばれ、ｋ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、ＸがＬ−セリル、Ｌ−アラニル、Ｌ
−バリル、Ｌ−ロイシル、Ｌ−インロイシル、Ｌ−α−
アミノブチリル、Ｌ−セリル、Ｌ−スレオニル、Ｌ−メ
チオニル、Ｌ−システイニル、Ｌ−フェニルアラニル、
Ｌ−チロシル、Ｌ−）リプトフェニル、Ｌ−リシル、Ｌ
−オルニチル、Ｌ−アルギニル％Ｌ−ヒスチジル、Ｌ−
グルタミル、Ｌ−グルタミニル、Ｌ−アスパルチル、Ｌ
−アスパラギニル、Ｌ−プロリル、またはし−ヒドロキ
シプロリルより成る群から選ばれるアミノアシル基であ
る、一式（Ｉ）の化合物である。
より好ましい糖ペプチドの群は、Ｒ，Ｒ□が水素または
１〜２２個の炭素原子を有するアシル基であり、Ｒ３（
Ｒ２）が水素であり、Ｒ３（Ｒ２）およびＲ４がメチル
であり、ＸがＬ−バリル、Ｌ−セリル、Ｌ−アラニル、
Ｌ−スレオニルｔたはＬ−α−アミノブチリルである式
（Ｉ）の化合物である。
最も好ましいのは以下の化合物である：Ｎ−アセチルム
ラミル−し一α−アミノブチリルーＤ−イソグルタミン
、 ６−０−ステアロイル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−α
−アミノブチリル−Ｄ−イングルタミン。
Ｎ−アセデルムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグル
タミン、 Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミ
ン、 Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミン、 Ｎ−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン、 ｎ−ブチル　Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−グルタミネート、および Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−セリル−Ｄ−イソグルタミ
ン。
免疫刺激性糖ペプチドの有効量とは、ある抗原と併用し
て投与した際に、その糖ペプチドがアジュバント組成物
中に含まれない場合に認められるタイター（力価）レベ
ル以上にタイターレベルを増加させる効果を示す量とい
うことになる。容易に理解できるように、各々の糖ペプ
チドは他の糖ペプチドとは異なる有効投与量の幅を持ち
得る。
したがって、本発明範囲内で可能性のある糖ペプチドの
１つ１つに正確に適合する単一の投与量範囲を規定する
ことはできない。しかし、通則としてこの糖ペプチドは
０．０１および２重量／容量幅（Ｗ／Ｖ）の間の量が存
在することが好ましいであろう。
より好ましい舟は０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）である。
この調製物中に随意に存在してよい、もう１個の成分は
、代謝ｉ３Ｊ能な非毒性の油であって、好ましくはアル
カン、アルケン、アルキン、およびこれらに対応する酸
およびアルコール、そのエーテルおよびエステル、なら
びにその混合物を含み、好ましくは炭素原子数６〜３０
個の物質であるが、上記のものに限定されるものではな
い。この油はアジュバントが投与される動物または鳥類
の体によって代謝され、かつ何らかの様式でその生体に
対して毒性でない、あらゆる植物油、魚油、動物性油ま
たは合成により製造される油であってよい。
鉱物油および類似の石油蒸留油は、特にこの発明からは
除外する。
本発明の油成分は、長鎖アルカン、アルケンまたはアル
キン、またはそれらの遊離酸、その塩もしくはモノ、ジ
、もしくはトリグリセライドのごときトリニスｉ”ルの
ようなエステル、および１，２−プロパンジオールもし
くは類似の多ヒドロキシ誘導体であってよい。アルコー
ルは、モノまたは多官能酸、例えば酢酸、プロパン酸、
クエン酸等を使用してアシル化してよい。油であって、
ここに述べた他の基準に合致する長鎖アルコール由来の
エーテル類もまた使用することができる。
個々のアルカン、アルケンまたはアルキン基およびその
酸またはアルコール誘導体は、６〜３０個の炭素原子を
持つことができる。この基は直鎖または分枝鎖構造を有
していてよい。これは完全に飽和していても、また１も
しくはそれ以上の二重結合またはアセチレン結合を持っ
ていてもよい。
モノもしくはポリエステルまたはエーテルを基礎とする
油を使用する場合、６〜３０個の炭素原子という制約は
、総炭素数ではなく個々の脂肪酸または脂肪酸アルコー
ル部分に適用する。
全ての代謝可能な油、特に動物、魚または植物源からの
油は、本発明中で使用してよい。この油は投与される動
物または鳥類により代謝されることが必須である。さも
ないと油成分は膿瘍、肉芽代謝されなかった油の消費者
に対する有害な影響の故に、ワクチン接腫された鳥およ
び動物の肉が人間の消費に許容できなくなる可能性があ
る。
木の実、種子および穀物が、いわゆる植物油の供給源で
ある。ビーナツツ油、大豆油、ココナツ油、およびオリ
ーブ油が最も普通に利用できる典型的な木の実の油であ
る。種子油には、サフラワー油、綿実油、ヒマワリ種子
油、ゴマ種子油等が含まれる。穀物のクループでは、と
うもろこし油が容易に入手できる。小麦、大麦、ライ麦
、米、ライコムギ等、他の穀類の油も使用できるが、こ
れらの油は小麦胚芽油を除いては容易に入手できず、し
たがって重要性は低い。しかしこれは、穀類の油は商業
的に獲得がより困難であるという理由のみによる。
植物油を得る技術はよく開発されており、周知である。
これらの組成物およびその他の類似の油は、例えばメル
ク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、および
食物の原材料、栄養物および食物技術中に見出すること
ができる。
炭素原子数６〜１０個のグリセロールおよび１゜２−プ
ロパンジオールの脂肪酸エステルは、本来種子油中には
存在しないが、木の実および種子の油を出発物質として
適当な物質の加水分解、分離およびエステル化により製
造できる。これらの生成物は、ネオビー（Ｎｅｏｂｅｅ
）　の名称の下に、Ｐ■０インターナショナル・インコ
ーホレイテッド（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｐｅｃｉａｌｉ
ｔｉｅｓ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　、　４１６Ｄｉｖｉｓｉ
ｏｎ　５ｔｒｅｅｔ　、　Ｂｏｏｎｇｏｎ、Ｎｅｗ　Ｊ
ｅｒｓｅｙ在）およびその他から入手できる。これら後
者の物質の製造方法については、１９８２年１月２１日
出願の米国特許出願第３．４１，４０３　号を参照でき
る。
鳥類を含む動物由来の全ての油は、この発明のアジュバ
ントおよびワクチンに使用してよい。動物性の油および
脂肪は、トリグリセライドとして存在し、魚または植物
からの油より高度に飽和しているため、生理的温度では
通常固体である。しかしながら脂肪酸は、部分的または
完全なトリグリセライドのケン化で遊離の脂肪酸を導く
ことにより、動物脂肪から得ることができる。哺乳動物
の乳からの脂肪および油は代謝可能であり、故に本発明
の実施に使用することができる。分離、精製、ケン化方
法および動物源から純粋な油を得るに必要とされるその
他の手段は、当該分野でよく知られている。
油のもう１つの供給源は魚油である。殊んどの魚は容易
に回収できる代謝可能な油を含んでいる。
例えば、タラの肝油、サメの肝油および鯨脳のような鯨
の油は、ここで使用してよい典型的な幾つかの魚油であ
る。サメの肝油は、本発明にとって特に好適なスクアレ
ン、２．６，１０，１５，１９．２３−ヘキサメチル−
２，６，１０，１４，１８，２２，−テトラコザヘキサ
ンとして知られる分枝鎖不飽和油を含有している。スク
アレン、スクアランの飽和同族体もまた本発明にとり特
に好ましい油である。スクアレンおよびスクアランを含
む魚油は容易に商業的供給源から人手でき、または当該
分野で知られた方？去によりｉ汗ることかできる。
成分は１〜３０％（容量／容量）の量で存在するが、好
ましくは１〜１０％Ｖ　／　Ｖの量である。５％ｖ／ｖ
の濃度の油を使用するのが最も好ましい。
このアジュバント組成物の水性部分は、緩衝等張生理食
塩水である。この組成物は非経口投与を意図しているの
で、組成物と生理的液体とのイオン濃度の差に帰因する
投与後の組成物の膨潤または速い吸収を防止するため、
この溶液の緊張性、即ち浸透度が通常の生理的液体と本
質上等しくなるように作り上げるのが好ましい。また、
正常な生理的状態に合致したｐＨを維持するため、食塩
水を緩衝化するのが好ましい。さらにある例においては
、糖ペプチドのごときある種の組成物構成成分の安定性
を確保するために、ｐ　ｌ−１を特定のレベルに維持す
る必要があるかも知れない。
生理学的に許容し得る緩衝液はどれでも使用してよいが
、リン酸緩衝液を用いるのが最も簡便であることがわか
った。酢酸塩、トリス、重炭酸塩、炭酸塩、その他の許
容し得る緩衝液のいずれも；１ン酸淫新妨の粋ハＩＱｉ
ｒ柿田オスｒシ４＋４１キス水性成分のｐｎは好ましく
は６．０〜８．０の間であるが、そのｐＨが他の組成物
構成成分の安定性の維持と両立する場合、またはその他
の生理的に適当な理由がある場合は、系のｐ　Ｈを６．
８に調節するのが好ましい。
この組成物に使用する緩衝食塩水の量は、組成物の価値
を均一にするに必要な量である。換言すれば、その溶液
を規定量とするために、１００％となるに十分な量の緩
衝食塩水を前記した他の成分と混合するのである。
抗原という語は、通常、蛋白または蛋白−多糖類、蛋白
−リボ多糖類、多糖類、またはリボ多糖類であり、［，
１または動物の血流にとって異質である場合、かかる動
物の組織に対して接近Ｖる時に、特異的な抗体を生１戊
するように刺激し、インビボまたはインビトロにおいて
同−源の抗体とｌｌ！異的に反応１−るような物゛ｄを
意味する。さらにこれは、抗原のレセプターを何するＴ
　ＩＪンバ球の増殖を促し、このリンパ球と反応して細
胞性免疫と称される一１１Ｆの応答を開始する。
ハプテンは、この定義の範囲内にある。ハプテンは、そ
の免疫特異性を決定する、抗原分子または抗原複合体の
一部分である。普通、天然に存在する抗原においては、
ハプテンはペプチドまたは多糖類である。人工的抗原の
場合、ハプテンは例えばアルサニル酸誘導体のような低
分子量物質であることがある。ハプテンはインビボおよ
びインビトロでこれと同−源の抗原または′ｒ−リンパ
球と特異的に反応する。これに代わる表現は、抗原決定
基、抗原構造基およびハプテン基である。
本明細書中に記載したアジュバント組成物を用いるワク
チン調製物は、抗原物質の有効量を使用する。即ち、ア
ジュバントと組合わせた際に、対象に、ワクチンが有効
であるよう意図された物質または生物による次回の暴露
に対する防御力を与えるように、特異的かつ十分な免疫
反応を起こさせる量の抗原が含まれる。また、抗体はホ
ルモンまたは天然に存在する物質と結合して、生長のよ
うな生物学的過程を変化させる。
本発明に使用する各々のそして全ての抗原にっいて特定
の指釧を提供するような単一の投与量を指定することは
てきない。抗原の有効量は、明らかにそのもの固有の活
性および分子量が１因子であり、特定の抗原がその供給
源から精製され得る度合の関数ということになろう。本
発明に係るアジュバント組成物は、精製した抗原または
サブユニットまたは組換えｌ）　Ｎ　Ａ技術または合成
により製造されるペプチドワクチンと同様に、完全な細
胞またはウィルスワクチンと共に使用することが企図さ
れる。
アジュバント製剤は、よく知られた方法によって容易に
生成できる。例えば、緩衝食塩水中の２倍に濃縮した抗
原および糖ペプチド溶液を作る。
２倍のａ′１度のブロック市合体、油、および多相系安
定化界面活性剤を緩衝食塩水と混合し、超音波処理する
。次いで第１および第２の溶液を混和し超音波処理する
。
以下の非限定的実施例により本発明をさらに理解するこ
とができる。
実施例１ モルモットにおける遅延型過敏症試験および卯アルフミ
ン（ＥＡ）抗体生成試験によって、アジュバント組成物
の活性を調べた。この２種の検定は、モルモットにおい
て、特定の抗原に反応してアジュバント組成物が遅延型
過敏症（ＤＨ１細胞媒介反応）および抗体合成（Ａｂ、
体液性免疫反応）を刺激する能力を測定するものである
。この２種の試験は以下の通りである１８匹の雌のモル
モットの群に、アジュバント組成物中に乳化したＥＡを
皮下注射する。適当な対照を含む。引き続き遅延型過敏
症を測定するために動物をＥＡによる皮膚試験に付し、
抗体タイター用の血清を得るために採血する。
標準の生物検定法を以下のごとく計画した：ＥＡ　（２
００μｙ／動物）を食塩水に溶解し、次いで以下の６種
類のアジュバント組成物の各々をもって乳化した。
表１　第１被験組成物 オニル−１）−イソグルタミン　２５０μｙトウイーン
８０　２１１１ プルロニックＬ−１２１２５μｌ スクアレン　５ｏμ１ 表２　第２被験組成物 成　分　量 Ｎ−アセチルムラミルーＬ−ス レオニル−１）−イソグルタミン　２５０μｙトウイー
ン８０　２μｌ プルロニック１．１２１　２５μ１ 表３　第３被験組成物 トウイーン８０　２μｌ スクアレン　５ｏμ１ 表４　第４被験組成物 成分　量 Ｎ−アセチルムラミル−し−スレ オ＝ルーＤ−イソグルタミン　２５０μダブルロニック
Ｌ−１２１２５μｌ スクアレン　５０　ｔｔ　１ リン酸緩衝液により緩衝化した 食塩水　適量　１ｏｏｏμ１ 表５　第５被験組成物 プルロニックＬ−１２１２５０μｌ スクアレン　５０μγ 表６　第６被験組成物 オニル−１）−イソグルタミン　２５０μ２プルロニッ
クＬ−１２１’　２５μ１ モルモット１匹当す０．２ｍｅのこのエマルジョンを投
与した。食塩水中の卵アルブミンの追加抗原刺激の注射
を４週日に行なった。ＥＡ抗体のタイター値を測定する
ため血液試料を３および６週日に採取し７た。卵アルブ
ミンの皮膚試験を６週日に実施した。これらの試験結果
は以下の通りである：表７ 抗体タイター値　ＤＨ 第１　３．８３　７．５０　１５．１６　２．３３第２
　３．１４　６．１４　１４．１４　２．０７第３　１
．８５　５．４２　１０．６４　１．２９第４　３．４
２　７．８５　１３．３５　１．６４第５　２．８３　
５．３３　１０．７５　１．３３第６　２．３３　５．
００　１１．００　１．３３Ａｂ３：　３週日における
抗体タイター値Ａ　Ｉ＞　６；　６週日における抗体タ
イター値ＤＨ：　遅延型過敏症 Ｄｉａｍ：　反応の直径（ｍｍ　） Ｉｎｆ：　浸１Ａ（１〜３の尺度で評点）実施例２ 下記の実験において、抗体の活性に対するスクアレンの
効果を測定した。実施例１に記載の方法をこの試験で使
用した。
表８ １−ｈｒ−１）−１ｇｌｕ　２５０　ｆｔ？トウイーン
８０　２μｌ プルロニックＬ−，１２１２５μｌ スクアレン　５０μ１ ＰＢＳ　全量１０００μｌとする 表　９ Ｔｈｒ−１）−１ｇｌｕ　２５０μ２ トウイーン８０　２μｌ プルロニック１．−１２１　２５μ１ ｐ１３ｓ　全量１０００μｌとする 表　１０ 成分　量 トウイーン８０　２μｌ プルロニツク１、−１２１　２５μ１ ＰＢＳ　全量１０００μｌとする 卵アルブミンを上記の調製物と混和し１モルモット１匹
当り０．２　ｍｅを注射（Ｓ、Ｃ，）する。卵アルブミ
ンの追加抗原刺激の注射を４週目に行なう。
抗体の滴定値を測定するため４および６週目に動物より
採血し、遅延型過敏症を測定するため６週目に卵アルブ
ミンを用いた皮膚試験を行なう。これらの試験結果は以
下の通りである： 表　１１ 抗体のタイター値　Ｄ　Ｉ−（ Ａｂ　Ｄｉａｍ　Ｉｎｆ。
被験組成物　Ａｂ４６ 第１　５．００±０．３７８．２５±０．３１１７．７
０±１．１２１．９４第２　２．８７±０．２２６．６
２±０．２６１２．３７±０．８８１．３８第３　２．
１２±０．２２６．００±０．３３１０．２５±０．８
４１．００略語の定義については表７を参照されたい。
実施例３ ４００〜５００ｙの６または７匹の雌モルモットの群を
、４種の担体のうち１種に入れた２００μｇの卵アルブ
ミン（ＥＡ）をもって免疫にする。
基礎となる担体混合物は、スクアレン（ＳＱＥ）または
スクアラン（ＳＱＡ）１０μｌおよびプルロニックＬ−
１，２１５μｌ　を含有する、０．２％トウイーン８０
を伴うリン酸緩衝液で緩衝化した食塩水０．２　ｍｅか
ら成る。２つの試験群には、さらに糖ジペプヂドＮ−ア
セチルムラミル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグ
ルタミン５０μｙ／動物を与える。動物は２８日目に食
塩水中のＥＡ５０μｙをもって追加抗原刺激を行なう。
２１．３５および５０Ｆ１目に動物の心臓に穴をあけて
採血し、受動血球Ｕ集法を用いて血清を検定する。３５
および５０日１−１には、ＬＯｔｔｐのＥＡをＩＤ注射
することにより皮Ｉｔ’γ試験をも行なう。この皮膚試
験は２４時間の時点で測定する。この実験で得られたデ
ータを表１２にまとめる。
これら３つの実施例における観察から、強力な細胞媒介
性および体液性反応を導き出すためには糖ペプチドとプ
ルロニックポリオールの組み合せが必須であることは明
白である。これら２つの成分は必須であるが、代謝可能
な油を使用することにより、細胞媒介性および体液性反
応を最大とすることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、免疫強化用の免疫刺激性糖ペプチド、量が０．２〜
    ４９容量％（Ｖ／Ｖ　）である多相を形成し得る量の非
    毒性ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロッ
    ク重合体、量が０．０５〜２．５容量％（Ｖ／Ｖ）の間
    である多相を安定化する量のグリコールエーテルを基礎
    とする界面活性剤、および容量を十分とするに足る量の
    緩衝等張生理食塩水から成る、アジュバント組成物。 ２、糖ペプチドが０．０１〜２重量／容量％の間の量で
    存在する、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、糖ペプチドが式： 〔式中、ｋおよびに□は同一または異なって、水素また
    は１〜２２個の炭素原子を有するアシル基であり、 ｋ２は１〜２２個の炭素原子を有する非置換もしくは置
    換アルキル基、または６〜１０個の炭素原子を有する非
    置換もしくは置換アリール基であり、Ｒ３は水素、アル
    キル、または７〜１０個の炭素原子を有するアリールで
    あり、 ｋ４は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル
    であり、 ｘは、アラニル、バリル、ロイシル、イソロイシル、α
    −アミノブチリル、スレオニル、メチオニル、システイ
    ニル、クルタミル、クルタミニル、アスパルチル、フェ
    ニルアラニル、チロシル、トリフト７アニル、リシル、
    オルニチニル、アルキニル、ヒスチジル、アスパラギニ
    ル、プロリル、ヒドロキシプロリル、セリル、またはグ
    リシルより成る群から選ばれるアミノアシル基であり、
    Ｒｓはエステル化またはアミド化されていてもよいカル
    ボキシル基を示し、 艮６はエステル化またはアミド化されていてもよいカル
    ボキシル基を示す〕 で示される化合物であり、ブロック重合体が３，２５０
    〜４，０００の間の分子はを有するポリオキシプロピレ
    ン部分を有し、総分子中のポリオキシエチレンの割合が
    ０．２〜２０％（容量／容量）であり、生理食塩水がリ
    ン酸緩衝液で緩衝化された生理食塩水である、特許請求
    の範囲第２項記載の組成物。 ４、式（１）の糖ペプチドにおいて、ｋおよび艮□は同
    一または異なって、水素または１〜２２個の炭素原子を
    有するアシル基から成る群から選ばれ、Ｒ２はメチルで
    あり、Ｒ３は水素であり、Ｘは、Ｌ−セリル、Ｌ−アラ
    ニル、Ｌ−バリル、Ｌ−ロイシル、■・−イソロイシル
    、Ｌ−α−アミノブチリル、Ｌ−セリル、Ｌ−スレオニ
    ル、Ｌ−メチオニル、Ｌ−システイニル、Ｌ−フェニル
    アラニル、Ｌ−チロシル、Ｌ−トリプトフェニル、Ｌ−
    リシル、Ｌ−オルニチル、Ｌ−アルギニル、Ｌ−ヒスチ
    ジル、Ｌ−グルタミル、Ｌ−グルタミニル、Ｌ−アスパ
    ルチル％Ｌ−アスパラギニル、Ｌ−プロリル、またはＬ
    −ヒドロキシプロリルより成る群から選ばられるアミノ
    アシル基であり、０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）の間の量が
    存在し；ブロック共重合体は分子量が２．７５０〜３，
    ５５０　の間のポリオキシプロピレン部分を有し、総分
    子中のポリオキシエチレンの割合は５〜２０悌であり、
    この共重合体は０．２〜２０％（Ｖ／Ｖ　）の間の量が
    存在し；グリコールエーテル界面活性剤は、０．２〜１
    ％（Ｖ／Ｖ　）の量で存在するポリソルベート界面活性
    剤である、特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ５、糖ペプチドが、式（Ｉ）において、Ｒ，Ｒ１および
    Ｒ３が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ４がメチル
    または水素であり、ＸがＬ−バリル、Ｌ−７５ニル、Ｌ
    −セリル、Ｌ−スレオニルマタはＬ−ａ−アミノブチリ
    ルであり、Ｒ−５がカルボキシル、カルバモイルまたは
    ｎ−ブチルカルボキシレートであり、ｋ６がカルボキシ
    ルまたはカルバモイルの化合物である、特許請求の範囲
    第４項記載の組成物。 ６、糖ペプチドが、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−スレオ
    ニル−〇−イソグルタミン、Ｎ−アセチル−Ｌ−α−ア
    ミノブチリル−Ｄ−イソグルタミン、６−０−ステアロ
    イル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−α−アミノブチリル
    −Ｄ−イングルタミン、またはＮ−アセチルデスメチル
    ムラミル−Ｌ−丁うニルーＤ−イソグルタミンであって
    ０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）の間の量が存在し；ブロック
    重合体が分子量約３５５０のポリオキシプロピレン部分
    を有し、総分子中のポリオキシエチレンの割合酸物。 ７、糖ペプチドが、ｎ−ブチル−Ｎ−アセチルムラミル
    −Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミネート、Ｎ−アセチルム
    ラミル−Ｌ−アラニル−〇−イソグルタミン、またはＮ
    −アセチルムラミル−Ｌ−セリル−Ｄ−イソグルタミン
    であり；共重合体が分子量約３，５５０のポリオキシプ
    ロピレン部分を有し、総分子中の割合として１０％のポ
    リオキシエチレンを特徴する特許請求の範囲第５項記載
    の組成物。 ８、糖ペプチドが０．５％（Ｗ／Ｖ）の量で存在するＮ
    −アセチルムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタ
    ミンであり、共１合体が２．５％の量で存在する、特許
    請求の範囲第６項記載の組成物。 ９、免疫強化量の免疫刺激性糖ペプチド；量が０．２〜
    ４９容量％（Ｖ／Ｖ）である多相を形成し得る量の非毒
    性ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック
    欧合体−量が０．０５〜２．５容量％（ｖ／ｖ）の間で
    ある多相を安定化する量のグリコールエーテルを基礎と
    する界面活性剤；量が１〜３０容量％（ｖ／ｖ）の間で
    ある代謝可能な非毒性の油；および容量を十分とするに
    足る量の緩衝等張生理食塩水から成る、アジュバント組
    成物。 １０、糖ペプチドｂ４’０．０１〜２重量／容量幅の間
    の債で存在する、特許請求の範囲第９項記載の組成物。 １１、糖ペプチドが式： 〔式中、■（および艮□は同一または異なって、水素ま
    たは１〜２２個の炭素原子を有するアシル基であり、 艮、は１〜２２個の炭素原子を有する非置換もしくは置
    換アルキル基、または６〜１０個の炭素原子を有する非
    置換もしくは置換アリール基であり、Ｒ３は水素、アル
    キル、または７〜１０個の炭素原子を有するアリールで
    あり。 Ｒ４は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル
    であり、 ｘは、アラニル、バリル、ロイシル、イソロイシル、α
    −アミノブチリル、スレオニル、メチオニル、システイ
    ニル、グルタミル、クルタミニル、アスパルチル、フェ
    ニルアラニル、チロシル、トリプトファニル、リシル、
    オルニチニル、アルギニル、ヒスチジル、アス、パルギ
    ニル、プロリル、ヒドロキシプロリル、セリル、または
    グリシルより成る群から選ばれるアミノアシル基でアリ
    、Ｒ５はエステル化またはアミド化されていてもよいカ
    ルボキシル基を示し、 Ｒ６はエステル化またはアミド化されていてもよいカル
    ボキシル基を示す〕 で示される化合物であり、ブロック重合体が３，２５０
    〜４，０００　の間の分子量を有するポリオキシプロピ
    レン部分を有し、総分子中のポリオキシエチレンの割合
    が０．２〜２０％（容量／容量）であり、生理食塩水が
    リン酸緩衝液で緩衝化された生理食塩水である、特許請
    求の範囲第１０項記載の組成物。 １２、式（１）の糖ペプチドにおいて、ｋおよびＲ１は
    同一または異ならで、水素または１〜２２個の炭素原子
    を有するアシル基から成る群から選ばれ、Ｒ２はメチル
    てあり、Ｒａは水素であり、Ｘは、Ｌ−セリル、Ｌ−ア
    ラニル、Ｌ−バリル、Ｌ−ロイシル、Ｌ−イソロイシル
    、Ｌ−α−アミノブチリル、Ｌ−セリル、Ｌ−スレオニ
    ル、Ｌ−メチオニル＋Ｌ−システイニル、Ｌ−フェニル
    アラニル、Ｌ−チロシル、Ｌ−トリプトフェニル、Ｌ−
    リシル、Ｌ−オルニチル、Ｌ−アルギニル、Ｌ−ヒスチ
    ジル、Ｌ−グルタミル、Ｌ−グルタミニル、Ｌ−アスパ
    ルチル、Ｌ−アスパラギニル、Ｌ−プロリル、または１
    ・−ヒドロキシプロリルより成る群から選ばれるアミノ
    アシル基であり、０．０１〜１％（ｗ　／　ｖ　）の間
    の量が存在し；ブロック共重合体は分子量が２．７５０
    〜３，５５０の間のポリオキシプロピレン部分を有し、
    総分子中のポリオキシエチレンの割合は５〜２０％であ
    り、この共重合体ｔｉ’０．２〜２０％（Ｖ／Ｖ　）の
    間の量が存在し１油は１〜１０％（ｖ／ｖ）の間の量で
    存在するスクアレンまたはスクアランであり、；グリコ
    ールエーテル界面活性剤は、０．２〜１％（Ｖ／Ｖ）の
    量で存在するポリソルベートである、特許請求の範囲第
    １１項記載の組成物。 １３、糖ペプチドが、式（Ｉ）において、Ｒ％Ｒ１およ
    びＲ３が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ４がメチ
    ルまたは水素であり、ＸがＬ−バリル、Ｌ−７７ニル、
    Ｌ−セリＪ５．Ｌ−スレオニルマタはＬ−α−アミ／ブ
    チリルであり、Ｒ５がカルボキシル、カルバモイルまた
    はｎ−ブチルカルボキシレートであり、Ｒ６がカルボキ
    シルまたはカルバモイルの化合物である、特許請求の範
    囲第１２項記載の組成物。 １４、糖ペプチドが、Ｎ−アセチルムラミル−し−スレ
    オニル−〇−イソグルタミン、Ｎ−アセチル−し−α−
    アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミン、６−Ｏ−ステア
    ロイル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−α−アミノブチリ
    ル−Ｄ−イソグルタミン、またはＮ−アセチルデスメチ
    ルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミンであっ
    て０．０１〜１％（ｗ／ｖ）の間の量が存在し；ブロッ
    ク重合体が分子■約３５ｊＯのポリオキシプロピレン部
    分を有し、総分子中のポリオキシエチレンの割の組成物
    。 １５、糖ペプチドが、ｎ−ブチル−Ｎ−アセチルムラミ
    ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミネート、Ｎ−アセチル
    ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン、または
    Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−セリル−Ｉ）−イソグルタ
    ミンであり；共は合体が分子量約３，５５０のポリオキ
    シプロピレン部分を有し、総分子中の割合として１０％
    のポリオキシエチレンを特徴する特許請求の範囲第１３
    項記載の組成物。 １６、糖ペプチドが０．５　＜　（ｗ　／　ｖ　）の量
    で存在するＮ−アセデルムラミル−Ｌ−スレオニル−〇
    −イソグルタミンであり、共重合体が２．５％の量で存
    在する、特許請求の範囲第１４項記載の組成物。 １７、有効量の抗原、免疫強化量の免疫刺激性糖ペプチ
    ド、量が０，２〜４９容量％（Ｖ／Ｖ　）である非毒性
    ポリオ゛キシプロピレンーポリオキシエチレンブロック
    共重合体、量が０．０５〜２．５容量喘（Ｖ／Ｖ）であ
    るグリコールエーテルを基礎とする界面活性剤、および
    容量を十分とするに足る量の緩衝等張生理食塩水から成
    る、ワクチン組成物。 １８、有効量の抗原、免疫強化量の免疫刺激性糖ペプチ
    ド、量が０．２〜４９容量％（ｖ／ｖ　）である非毒性
    ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共
    重合体、量が０．０５〜２．５容１＜（Ｖ／Ｖ　）であ
    るグリコールエーテルを基礎とする界面活性剤、量が１
    〜３０容量％（Ｖ／、Ｖ）の間である代謝可能な非毒性
    の油、および容量を十分とするに足る量の緩衝等張生理
    食塩水から成る、ワクチン組成物。 １９、抗原を第１項記載のアジュバント組成物と混合す
    ることにより多相系を形成させ、この多相系を鳥または
    哺乳動物に投与することからなる、抗原の免疫原性の強
    化方法。 ２０、抗１３１（を第９項°記載のアジュバント組成物
    と混合することにより多相系を形成させ、この多相系を
    鳥または哺乳動物に投与することからなる、抗原の免疫
    原性の強化方法。
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