JPS5989668A - チオケタ−ル置換ｎ−アルキルイミダゾ−ル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は成る種のＮ−アルキルイミダゾール類、特に環
状チオケタール基によってアルキル鎖が置換されている
Ｎ−アルキルイミダゾール類に関する。これらの化合物
は精子抑制作用を有するので、男性および女性唾乳類に
おける避妊剤として有用である。本発明はまた、上記化
合物の殺精子剤す；よび抗菌剤としてのならびにけいれ
んの予防や処置のための用途に関する。さらに−ト記化
合物はトロンボキサン合成酵素阻止剤としての用途を有
するものである。本発明はこれらの化合物の製造法、組
成物ならびに使用法にも関するものである。

精子抑制、抗菌および抗けいれん作用を有するイミダゾ
ール化合物については若干の報告がある。

すなわち、アメリカ特許第４１５０１５３号、第１１、
１０１６６６号、第４１０１６６５号、第／１．１＋’
ｌ　ｌ　６６４号、第４．０７８０７１号、第３５７８
９９９号、第３７９３４５３号、ドイツ特許第２６０２
７７０号、イギリス特許第８３７９９７号などが知られ
ている。また、精子抑制作用を有するイミダゾールケタ
ール類についてはアメリカ特許第４２４°７５５２号に
記載がある。これらに加え、注１°１すべき文献として
、Ｄ、Ｗ、Ｄｉｘｏｎら：Ｃｌ＋ｅｍ、　ＴＩ＋ｅｒａ
ｐｙ（ｎａｓｅｌ）２４　（６）、３６４−７、（１９
７８）ならびにＥ、Ｆ、Ｇｏｄｅｆｒｏｉら：　Ｊ。

Ｍｅｄ、　ＣＩ＋ｅ＋ｎ、　　１２（５）、７８４−９
１、（１９６９）を挙げる、：とが出来る。

本発明は、式： で表わされる化合物およびその医薬的に許容し得る塩に
関する ［式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチル（低級）アルキル
またはシクロヘキシル（低級）アルキル、Ｚは低級アル
キルで置換されていることもあるエチレンまたはプロピ
レン、Ａは１．２または＝７− ３の整数。［。

本発明は、また、上記化合物およびその塩の１種または
それ以上を単独または担体もしくは賦形剤と共に患者ま
たは患者と考えられるものに投うしてカビ（ｆｕｎｇｉ
）、バクテリア（ｂａｃｔｅｒｉａ）または原虫（ｐｒ
ｏｔｏｚｏａ）を殺滅するが抑制する方法に関する。

本発明１ｉ、また、式Ｉの化合物およびその塩の１種ま
たはそれ以」二を単独でまたは組成物として投与するこ
とにより口重乳類におけるけいれんを予防するか抑制す
る方法に関する。

本発明は、または、式Ｉの化合物またはその塩もしくは
これを含む組成物を男性または女性の哺乳類に投与して
避妊を行う方法に関する。

本発明は、また、式■の化合物およびその塩の１種また
はそれ以上の有効量を単独でまたは医薬的に許容し得る
担体と共に哺乳類に投与することからなるトロンボキサ
ン合成酵素を阻害する方法に関する。

本発明は、また、式■の化合物およびその塩の８− １種またはそれ以−ヒを少くとも１種の適当な固体また
は液体賦形剤に配合し、状況に応じて最も適切な方法で
投与出来るように種々の経路による投与が可能な医薬的
組成物を調製することにある。

さらに本発明は式： ） で示される化合物を１．２−または１，３−ジチオール
と処理して式Ｉで示される環状チオケタールを製造する
方法に関する。

本発明で得られる式Ｉの化合物の遊離塩基はこれを少く
とも当量の無機酸または有機酸と処理することにより、
容易に酸付加塩に変換することが可能である。また、酸
付加塩はこれを当量の無機塩基または有機塩基と処理す
ることにより、遊離塩基に変換することが可能である。

なおまた、酸（；Ｉ加塩は少くとも当量の池の無機酸ま
たは有機酸で処理することにより、後者の酸付加塩に変
換することが可能である。

、に記した本発明の種々の技術的特徴は、以下の記載を
参酌することにより容易に理解されよう。

」１記した種々の用語は、特記しない限り、次の意味を
有するものと理解されるべきである。すなわち、「炭素
数１〜１２のアルキル」は炭素および水素のみからなり
、不飽和基を有していない、炭素数１〜１２の直鎖また
は分枝状の、１価の置換基を表わし、その具体例として
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、１１−
ブチル、ＳＰに−ブチル、［−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、１１−ヘプチル、ｎ−オクチル、ローノ
ニル、ｎ−デシル、１１−ウンデシル、ｎ−ドデシルな
どや」１記した０−アルキル化合物の種々の分枝アルキ
ル異性体を挙げることが出来る。「低級アルキル」とは
」−記の如き鎖状アルキルであって、炭素数１〜４のも
のを意味する。三級を表わすｔが付されているような特
別の場合を除き、特記しない限り、全てのアルキル基は
ノーマルまたは直鎖状であることが好ましい。　゛ １シクロペンチル（低級）アルキル］はシクロペンチル
基が炭素数１−／ｌの低級アルキルを介在してチオケタ
ール環の２位炭素に結合している場合を指称する。［シ
クロヘキシル（低級）アルキル］は末端の部分かシクロ
ペンクンではなくシクロヘキサンである点を除き」１記
と同様の置換状態を指称する。

医薬的に許容し得る塩なる言葉は遊離塩基の好ましい薬
理学的作用を有し、かつ生物学的にあるいはその池の点
で好ましからざる性質を示さない該遊離塩基の塩を意味
する。これらの塩は無機酸あるいは有機酸から誘導され
たものであってよい。

無機酸の例としては塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸などが挙げられる。有機酸の例としては酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、臭酸、マ
ロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、７マール酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｌｌ−）ルエン
スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。

式Ｉの化合物においてＺが置換されたエチレン１１− またはプロピレンである場合において、チオケタール環
に関し、幾何学的異性体（すなわちシスおよびトランス
）が存在する。これらの異性体ならびにそれらの混合物
もまた本発明の範囲に包含される。合成経路についての
記述は特に限及しない限り両者の幾何学的異性体を含む
ものと理解されるべきである。必要であればそれぞれの
幾何学的異性体は自体公知の方法によって分離されてよ
い。

かかる方法の例としてはクロマトグラフィー、分別結晶
、高圧液体クロマトグラフィーなどが挙げらるれ。

さらに置換基が存在する場合にはチオケタール環の４位
においてチラールセンターが存在することになる。それ
故、合成によって光学的異性体もしくはラセミ体混合物
が得られる。この発明の範囲にはこれら両者の形が包含
されるが、特に特記しない限すラセミ体混合物について
説明する。

式■で示される化合物のラセミ体混合物は常套の方法に
よりそれぞれの光学異性体に分割することが出来る。か
かる方法としては、ラセミ体混合１２− 物と光学活性酸との反応およびここに得られた塩の分別
再結晶、その他光学的に活性な塩を経由する適当な方法
が挙げられる。

式Ｉの化合物は次式Ｔａ、Ｉｂの２種のグループの化合
物を包含する： ［Ｒ，は水素または低級アルキル、ＲおよびＡはそれそ
ぞれ」１記と同意義。］。

式ｒａおよびＮ〕で表わされる化合物のうち好ましいも
のはＡが１または２、Ｒが直鎖のアルキルおよびＲ，が
水素である場合である。さらに好ましい化合物としては
Ａが１または２であって、Ｒが炭素数が４〜１０のアル
キルである。さらに好ましい化合物としてはＡが１、Ｒ
が６〜１（）の炭素数を有する場合またはＡが２であっ
てＲが５〜９の炭素数を有する場合である。さらにこれ
らの医薬的に許容し得る塩類も包含される。最も好まし
い化合物を例示すれば以下のとおりである：１−（（，
２−へキシル−１，３−ジチオラン−２−イル）メチル
１イミダゾール塩酸塩、融点１３１〜１３５℃； １−（（２−へブチル−１，３−ジチオラン−２−イル
）メチル１イミグゾール； １−［（２−オクチル−１，３−ジチオラン−２−イル
）メチル１イミグゾール塩酸塩、融点１３６〜１３８℃
； １−Ｉ２−（２−へブチル−１，３−ジチオラン−２−
イル）エチル１イミダゾール塩酸塩、融点１１０〜１１
６℃： １−［２−（２−オクチル−１，３−ジチオラン−２−
イル）エチル１イミダゾール； １−Ｉ２−（２−ノニル−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）エチル１イミダゾール 等ならびにこれらの医薬的に許容し得る塩が挙げられる
。

」−記弐■の化合物ならびにその医薬的に許容し得る非
毒性酸付加塩は精子抑制剤として有用なものであり、女
性哺乳類に対し、経膣的に投与するかまたは男性１ｉｔ
ｕ乳類に対し経口的もしくは非経口的に投すすることが
出来る。

こ、：に云う「精子抑制剤」および［精子抑制的］なる
ＴＶ菓は精虫を無効にする能力を有するものである。こ
の効果は現実の精子細胞の死滅もしくは運動性の喪失あ
るいは細胞膜の変化もしくはその池の精虫の細胞が生殖
効果を失うような外作用の結果と考えられてよい。

このような用途のための適当な組成物は当業者にとって
よく知られた方法あるいは成分を含むように調製されて
よい。かかる方法や成分の一般に認識されている概略は
Ｅ、　Ｗ０Ｍａｒｔｉｎ着Ｒｅｍｉｎｇ１．ｏｎ’ｓ　
’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　５ｃｉｅｎｃｅｓ
　（マッグ・パブリッシャーズ・カンバニイ第１６版（
１１５− ９８０年）に明らかである。

経膣的投与に適した組成物としてはたとえばクリーム剤
、スプレー泡剤、串刺など徐放性の組成物が好ましい。

各組成物は有効成分の有効量および１種もしくはそれ以
上の医薬的に許容し得る賦形剤を含んでいる。がかる賦
形剤としてはたとえばデンプン、グルコース、ラクトー
ス、タルク、セルローズなどが固形剤の調製に使用され
てよい。

また半固形製剤の調製のためにはポリエチレングリコー
ル、変形植物油、鉱物油、ポリアルキレングリコールな
どが使用されてよい、また、液体もしくは半液体組成物
として水、アルコール、グリセロール、ラノリン、鉱油
などが用いられてよい。

該組成物は有効成分を通常的０．０１〜１０．０重量％
、好ましくは０．１〜１．０％を含み、必要とあればさ
らに他の有効成分を含むことが出来る。

かかる組成物はまた、たとえばグイヤ７ラグムやコンド
ームのような障壁法と共に使用されてもよい。避妊法を
実施する場合、上記の組成物は性交前もしくはそれに先
立つこと約１２時間の範囲内１６− で女性に対し投与される。該有効成分の好ましい投与量
は成人に対し経膣的投与において約１〜２０１１１１？
の範囲内である。より小さな哺乳類に対してはその投与
量はそれに対応して小量であってよい。

男性に投り、する組成物は好ましくは経口的に投与出来
るものがよい。もっとも非経口的投与であっても生物学
的に可能である。かかる組成物は有効成分の精子抑制の
可能な量を非毒性的、医薬的に許容し得る担体と共に含
むのが普通である。上記の経口的投与のために使用され
る錠剤、カプセル剤、粉末剤などの固形の投与剤はたと
えばラクトース、デンプン、セルローズなとの賦形剤を
含んでよい。避妊方法を実施する場合、１ｋｇ当り有効
成分的０．１〜１０ｍｇの投与量で性交前に好ましくは
少くとも約１時間前、さらに好ましくは３〜７日にわた
り連日男性に対し投与するのが好ましい。

式Ｉの化合物は、また、抗カビ性、抗菌性および抗原虫
性作用を有するものである。たとえば本発明の化合物は
以下のような人おより動物の病原菌に対して抗カビ作用
を発揮する：　ミクロスボリウム・オドウニ（Ｍ　ｉ　
ｃｒｏｓｐｏｒｕ＋ｎ　ａｕｄｏｕ　ｉ　ｎ　ｉ　）、
ミクロスボリウムφジプセウム（Ｍ　ｉｃｒｏｓｐｏｒ
ｕｍｇｙｌ１３ｅＬＩＩＩＩ）、ミクロスボリウム・ジ
プセウムー力ニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｇｙｐｓ
ｅｕｔｎ　−ｃａｎｉｓ）、エビダモフイートンφ７０
ツコサム（Ｅｐｉｄｅｒ＋ｎｏｌ）ｌ＋ｙｔｏｎｆｌｏ
ｃｃｏｓｕｍ）、）リフフィートン・メンタグロフィテ
ス（Ｔｒｉｃｔ＋ｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐ
ｈｙｔｅｓ）、トリコツイートン番ルブルム（Ｔｒｉｃ
ｌ＋ｏｐｌ＋ｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕ＋ｎ）、トリコツイ
ートン・トンスランス（Ｔｒｉｃｌ＋ｏｌ＋ｂｙ−Ｌｏ
ｎ　ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、カンデイダ・アルビカンス
（Ｃａｎｃｌｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、クリプトコ
ツカス・ネオホルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　
ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）など。

本発明の化合物はまた以下の主として農業的に問題のあ
るカビに対して杭カビ作用を示す：アスペルギルス・７
ラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｌａ−νＵＳ）、
クラドスポリウム・ヘルバルム（Ｃｌａｄｏｓ−ｐｏｒ
ｉｕｍ　ｈｅｒｂａｒｕｍ）、フザリウム・グラミネア
ルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ　ｇｒａｍｉｎｅａｒｕｍ）、
ペニシリウム−ツタ−トム（Ｐｅｃｉｌｌｉｕｍ　ｎｏ
ｔａｔｕｍ）、アスペルギ′ルス、二ｉｆ　−（Ａｓｐ
ｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ）、ペニシリウム・オキ
ザリクム（Ｐｅｎｉｃｉ　ｌ　ｌｕｍ　ｏｘａｌ　ｉｃ
＋ｏｎ）、ペニシリウム令スピヌロスム（Ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｕｍ　５ｐｉｎｕｌｏ−８ｌｌｌｌｌ）、ピトマイ
セス・カルタルム（Ｐ　ｉ　ｔｌ＋ｏｍｙｃｅｓｃｌ＋
ａｒ１．ｕｒｕ＋ｎ）など。

加えて、本発明の化合物は以下に述べるような人および
動物病原菌に対して抗菌作用を有する：スタフイロコツ
カス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ−ｅＯＣｅｌｌ！
ｉ　ａｌｌｒｅｌｌｓ）、ストレプトフッカス・７アエ
カリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉ
ｓ）、フリネバ′クテリ１ンムφアクネス（Ｃｏｒｙｎ
ｅｂａｃｌ、ｅｒｉ、ｕ＋ｎ　ａｃｎｅｓ）、エリシペ
ロスリクス・インシジオザ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏ−Ｌｌ
＋ｒｉｘ　１ｎｓｉｄｉｏｓａ）、エッシェリキアΦコ
リ（Ｅｓｃ−１＋ｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、プロテ
ウス・ブルガリス（Ｐｒｏ−ｔｅｕｓ　ｖｕｌＨａｒｉ
ｓ）、サルモネラ・コレラニスイス（Ｓａｌｍｏｎｅｌ
　ｌａ　ｃｌ＋ｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ）、パステウレラ
争ムルトチグ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｍｕｌｔｏｃ
ｉｄａ）、シュウトモナス０エルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）など。

さらに本発明の化合物はトリコモナス・バギナリスのよ
うな原虫に対して抗原虫作用を発揮する。

１９一 本発明の一つの目的は医薬的、農薬的および］−業的抗
菌剤組成物を提供するものである。かかる組成物はここ
に開示された化合物の有効量および適当な担体を含むも
のである。さらにまた本発明はこのような組成物をカビ
、バクテリアもしくは原虫によって感染したもしくは攻
撃を受は易い患者に対して投与することを含む。かかる
投与は組成物としてもしくはそれ自体で感染を予防した
りあるいは成長を阻止するに必要な量で行われてよい。

これらの化合物の組成物は固体、半固体もしくは液体の
形で投与されてよく、たとえば錠剤、カプセル剤、粉末
剤、クリーム剤、串刺、軟膏、スプレーなどの形の製剤
に調製されてよい。医薬的に許容し得る非毒性担体もし
くは賦形剤は固体剤形の場合、リン酸トリカルシウム、
炭酸カルシウム、カオリン、ベントナイト、タルク、ゼ
ラチン、ラクトース、デンプンなどであってよい。半固
体製剤に対してはポリアルキレングリコール、バソリン
、他のクリーム基剤などが例示される。

液体組成物の場合には水、植物油、低沸点溶剤（た２０
− とえばイソプロパツール、水素化す７タレン）などが例
示される。これらを含む組成物はまた防腐剤、安定化剤
、乳化剤、滲透圧調製用塩、緩衝剤などを含んでいても
よい。池の治療的物質もこの組成物中に含まれていてよ
い。

医薬的投与に際し、該化合物および組成物を常套の方法
たとえば局所的、経口的もしくは非経口的に人体あるい
は動物に投与してよい。非経口的投与には経筋肉的、皮
下的および静注的投与が例示される。局所的投与は抗菌
的製剤の投与にとって好ましい方法である。カビ、バク
テリアもしくは原虫の成長によって影響された地域もし
くはこれらの微生物の一つによって感染されている領域
は化合物または組成物を噴霧、スプレー、洗浄、へヶ塗
り、塗布、浸漬したりしで適用することが出来る。これ
らの組成物に含有される化合物の量は、組成物の０．１
〜１０重量％の範囲であり、微生物の成長を阻止したり
抑制するに充分な量であってよい。医薬的組成物は典型
的には式Ｉの化合物およびその塩の１種もしくはそれ以
上と医薬的に許容し得る非毒性担体を含んでおり、好ま
しくは投与を容易ならしめるように単位投与形で調製さ
れていてもよい。ここに単位投りとは−・度に投与する
有効成分の量を云う。一般に全身的（たとえば経口的ま
たは非経口的）投与のためには有効成分を通常１日当り
１〜］　００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当り５〜
５０ｍｇ／ｋｇ体重の割合で使用すればよく、最も効果
的にはこれらの量を数回（たとえば３回に分けて）投与
するのが望ましい。

局所的（たとえば外用）投与のためには有効成分を比較
的に少くする。

本発明化合物は農薬的に投与することも可能であり、こ
の場合には植物体に対し、種子に約しあるいは土壌に対
して投与されてよい。種子は適当な表面活性湿潤剤と混
和し、さらに他の固体担体を含有するかまたは含有する
ことのない粉末状の担体によって処理されてよい。粉末
状の担体の例としては種々の金属珪酸塩、マイカ、タル
ク、ピロフィライト、クレイなどが挙げられる。イオン
性、非イオン性、両性もしくはカチオン性の表面活性剤
が用いられてもよい。植物を本発明化合物で処理するに
は表面活性剤や炭化水素溶剤を含む水性スプレーの形で
あるいは粉末状固体担体に分散させた形で投与すればよ
い。本発明化合物の１種またはそれ以−にを」１記した
担体と混合して植物の体を葉面処理してもよい。本発明
化合物により土壌中のカビなどを抑制せしめるには、上
記化合物を砂、土、鉱物シリケートのような粉末固形担
体と共に混和し、表面活性剤を使用しあるいは使用する
ことなく、粉剤として使用すればよい。また、本発明化
合物は水性スプレーとして土壌を処理しでもよく、この
場合のスプレーは表面活性剤および粉末状固体担体を含
んでもよくあるいは含まなくてもよい。

本発明化合物はまた工業的環境において使用されてもよ
い。この場合において特に重要なことは劣化あるいは汚
染を原因する微生物の生長を抑制しあるいは阻市するた
めに食料品中における保存剤としての使用である。

なお、」１記した種々の適用方法において、本発２３− 開化合物は単独で使用されてもよく、あるいは抗菌剤、
抗カビ剤、抗原虫剤、抗ダニ剤の如き他の農薬と共に使
用されてもよい。

本発明は、また式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し
得る塩の治療有効量を投与することからなる哺乳類にお
けるけいれんを処置および／または予防する方法を提供
するものである。

式Ｉの化合物はＣＮＳ関連活性を示し、特に抗けいれん
活性を示す。初期抗けいれん活性は最大電撃発作値（Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｂｅｒ、　９
６：　９９〜１．１３（１９４，９））もしくはその変
法を採用することによって決定し得る。

式■の化合物およびその塩はまたトロンボキサン合成酵
素の選択的阻止剤として有用なものであり、それ自体で
人体の多くの心臓欠陥症と関連のある血管けいれん、血
少板過凝集症および血栓そく症の処置に有用である。

本発明の」１記方法を実施するに当り、式Ｉの化合物の
治療的な有効量もしくは該化合物を含む医薬的組成物の
治療的有効量をそれ自体もしくは他２４− の化合物と共に自体常套の方法で投与すればよい。

これらの化合物または組成物は経口的、全身的（経鼻的
もしくは串刺として）もしくは非経口的（経筋内的、皮
下的もしくは静注的）に投与することができ、また錠剤
、溶液、懸濁液などの固体もしくは液体製剤として使用
することも出来る。経口投り、はけいれおよび心臓欠陥
不順の処置に望ましい。症状の度合を考慮しそれに応じ
て有効量を広い範囲で決定することが出来る。一般に抗
けいれん剤としての用途のためには約０．１〜３００ｍ
ｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．３−１．　ＯＯｍ
ｇ／ｋｇ体重／日が好ましい。また、平均的成人の約７
０ｋｇの体重を持つ人間対しては医薬的に有効な投与量
は好ましくは患者１人１日２０「Ｉ１ｇ〜約７ｇである
。

式Ｉの化合物は種々の方法で合成することが出来るが、
好ましくは炭素鎖上にケトン基を有する式１１のＮ−ア
ルキルイミダゾールを形成せしめ、これから環状チオケ
タールを作ることによって製造する。すなわち、式Ｉの
化合物は次の反応図Ａに示したように式ＴＩによって示
される適当なケトンから合成されてよい。

父応貝Ａ １ ＲＣ（ＣＨ２）Ａ　　Ｘ （ＩＩＩ） ↓ （１１） ↓ （Ｉ） １式中、Ａは」−記と同意義、Ｘはハロゲン（たとえば
塩素、臭素）、スルホン酸エステルの如き除去基である
。Ｉ Ａ）式ＩＩ＋のハロケトン類は一般にそれ自体公知であ
るか、またはアメリカ特許第４．０７８０７１号中に示
された方法を用いて容易に調製することが出来る。Ａが
１であるハロケトン類は対応するハロアルコールをジョ
ーンズ試剤でもって酸化することにより容易に調製する
ことが出来る。ハロアルコール類はＪ、　Ｍｅｄ、ＣＩ
＋ｅｍ、　　１．９７８．２１−１８４０およびＪ、Ａ
ｍｅｒ、　Ｓｏｃ、　１９３０、声夕、１１６４に示さ
れた方法によって調製することが出来る。Ａが１である
ハロケトン類は、また、酸クロライドＲＣＯＣＩ　をジ
アゾメタンと反応させてジアゾケトンＲＣＯＣＩＴ　Ｎ
　２に変換し、これを酸（Ｈχ）で処理することによっ
て調製することが出来る。

Ｂ）式ＩＩのイミダゾールケトン類はアメリカ特許第４
．０７８０７１号に記載された方法、特にその反応図Ｂ
、Ｃ，Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨに示された２７一 方法によって調製することが出来る。アメリカ特許第４
０７８０７１号における反応図Ｃのための最終のケトン
プレカーサーを製造するための他の有用な方法は、二酸
化セレンを使用しさらに１−ブチルヒドロキシドを使用
するかまたは使用することなく末端オレフィ゛ンを酸化
しくＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｂｅｍ、１９７９．４４（２
３）、４１４８）、得られたビニルアルコールを酸化す
ることからなる。

式ＩＩの化合物は、また、反応図Ｂの如く式１ｖのアル
コールをＪ、　Ｏｒ８．　ＣｈｅＩｌｌ、　　１９７９
．４４（２３）、４１４８に記載の方法によって酸化す
ることにより、製造することが出来る。

（ＴＶ） ↓ （ＩＩ） ↓ （Ｉ） ２８− １式中、ＲとＡは前記と同意義。１ すなわち、ジメチルスルホキサイドを−１００〜−６０
℃においでシュウ酸クロライドと反応せしめる。ここに
形成した中間体を式ＴＶのアルコールと反応させてアル
コキシスルホニウム塩ヲ形成せしめ、これにトリエチル
アミンを添加すると式１１のケトンに変化する。

Ｃ）式ＩＩの化合物は最終反応工程として環状チオケタ
ールを形成せしめることによって式■の化合物に変換し
得る。この反応は当業者にとってよく知られた種々の方
法で行うことが出来、たとえばケトンに対して少くとも
１モル好ましくは過剰のジチオールを酸またはルイス酸
たとえば塩化水素、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素またはＤ
−）ルエンスルホン酸の存在下に反応せしめ、この間必
要に応じ水を除去するかことによって目的物を得る。

特に有用な方法はイミダゾールケトンと適当なジチオー
ルを溶媒としてのメタンスルホン酸に溶解させるもので
ある。この反応はイミダゾールケトンに対して当量また
は過剰モルの１．２−または１．３−ジチオールを使用
して行うが、通常雰囲×温度において５分〜２４時間、
通常−夜で完成する。

適当な１，２−および１．；（−ジチオール類は容易に
入手し得るかもしくは常套の方法によで容易に製造する
ことが出来る。たとえば１，２−ジチオール類はエビサ
ルファイドから得ることが出来（たとえばＴｅｔｒａｌ
＋ｅｄｒｏｎ　Ｌｅ＋、ｔｅｒｓ、１９７３．１４０１
〜４）、また環状トリチオカーボネートの還元によって
（たとえばＪ、ＣＩ＋ｅｍ、Ｓｏｃ、　　１９６０．１
０３０〜１０３６）調製することも出来る。後者はエビ
サルファイドから調製することが出来、このエビサルフ
ァイドはそれ自身たとえばエポキサイドから種々の公知
方法によって調製することが出来る。同様に１．３−ジ
チオール類は環状トリチオカーボネート類から調製する
ことが出来、また１、３−ジチオール、ハライズもしく
はスルホネート類から標準のチオール形成反応によって
調製することも出来る。

本発明化合物は有機塩基として単離することが出来る。

しかし、塩基の形におけるこれらの化合物の多くは油状
であるから、これらの化合物を酸イ」加塩として単離し
、そして同定することが好ましい場合が多い。これらの
塩は通常の方法すなわち態化合物を適当な無機酸もしく
は有機酸と反応させることによって調製することが出来
る。必要ならばかかる塩を塩基と処理することにより容
易に遊離塩基の形にすることが出来る。この場合の塩基
としてはたとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、こ
れらによって本発明の範囲が制限されるものではない。

ｙ丞岨 本製造例は反応図ＢによＩ）、式ＩＶで示されるイミダ
ゾールヒドロキシ化合物を式ＩＩのイミダゾールケトン
化合物に変換する場合を説明するものである。

シュウ酸クロライド３．０ｍｌを塩化メチレン７３１− ５ｍ１に溶解し、フラスコ中で−５０〜−６０°Ｃに冷
却する。ツメチルスルホキシド０　、１　ｍと塩化メチ
レン１５ｍ１を加え、さらに塩化メチレン３１−、）　
Ｉｌ＋　１に溶解した１−（３−ヒドロキシオクチル）
イミダゾール５．８８ｇを添加する。反応混合物を上記
の温度で３０分間撹拌した。トリエチルアミン２１ｍ１
を反応混合物に加え、これを室温まで温めた。

水１００ｍ１を加え、有機層を分離し、水層を塩化メチ
レン（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を留去して１−（オクタン
−３−オン−１−イル）イミダゾールを油状物質として
得た。上記と同様の方法で、ただし１−（３−ヒドロキ
シオクチル）イミダゾールに代え、適当なアルコールを
使用することによってたとえば次の式ＩＩの化合物を調
製した：１−（プロパン−２−オン−１−イル）イミダ
ゾール； １−（ペンタン−２−オン−１−イル）イミダゾール； １−（ウンデカン−２−オン−１−イル）イミダ３２− ゾール； １−（（６−シクロヘキサン）ヘキサン−２−オン−１
−イル）イミダゾール； １−（テトラデカン−２−オン−１−イル）イミダゾー
ル； １−（ヘプタン−３−オン−１−イル）イミダゾール； １−（ノナン−３−オン−１−イル）イミダゾール； １−（テ゛カンー３−オンー１−イル）イミダゾール； １−（トチ゛カンー３−オンー１−イル）イミダゾール
； １−（テトラデカン−３−オン−１−イル）イミダゾー
ル； １−（ウンデカン−４−オン−１−イル）イミダゾール
； １−（（７−シクロペンクン）へブタン−４−オン−１
−イル）イミダゾール； １−（ドデカン−４−オン−１−イル）イミダゾ−ル； １−（ノナン−４−オン−１−イル）イミダゾール； １−（トリデカン−４−オン−１−イル）イミダゾール
など。

駒Ｖ社ス この製造例は反応図ＡによってＡが２もしくはそれ以下
の式ＩＩＩの化合物から式１１で示されるイミダゾール
ケトン類を調製する方法を説明するものである。

１−クロロ−２−ヘキサノン６７．５ｇをジメチルホル
ムアミド１５０＋ｎｌのイミダゾール１７５Ｈ懸濁液に
０°Ｃにおいで撹拌しながら約３０分を要して滴加し、
この混合物を雰囲気温度において・夜撹拌した。得られ
た溶液を水１５００ｒＯｌに注ぎ、得られた混合物を酢
酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗い、乾燥しく硫酸
マグネシウム）、溶媒を蒸発させ、残香をシリカゲルク
ロマトグラフにイ」し塩化メチレン中７％メタノール混
液で溶出し、１−（ヘキサン−２−オン−１−イル）イ
ミダゾールを１！また。−１−記と同様の方法で、ただ
し、１−クロロ−２−ヘキサノンを適当なハロケトンで
置換してたとえば式ＴＩで示される次の化合物を調製し
た： １−（オクタン−２−オン−１−イル）イミダゾール； １−（ヘプタン−２−オン−１−イル）イミダゾール； １−（（２−シクロヘキサン）エタン−２−オン−１−
イル）イミダゾール； １−（ドデカン−２−オン−１−イル）イミダゾール； １−（（４−シクロペンタン）ブタン−２−オン−１−
イル）イミダゾール； １−（デカン−２−オン−１−イル）イミダゾール； １−（ブタン−３−オン−１−イル）イミダゾール； １−（ペンタン−３−オン−１−イル）イミダゾール； ３５− １−（ヘキサン−３−オン−１−イル）イミダゾール； １−（シクロヘキサン−３−オン−１−イル）イミダゾ
ールなど。

層遺例−？ この製造例は反応図ＡによってＢが３である式ＩＩ＋の
化合物から式１１のイミダゾールケトン類を調製する方
法を説明するものである。

０℃においてジメチルホルムアミド１０ｍ１に１−ブロ
モ−４−ドデカノン６．４５ｇとイミダゾール８．３４
ｇを加え、雰囲気温度において一夜撹拌し、次いで８０
℃において１日撹拌した。得られた混合物を水２０．０
ｍｌに注ぎ、エーテル３×７５＋ｎｌで注出し、注出物
を乾燥しく硫酸マグネシウム）、蒸発させた。シリカゲ
ル−ヒのクロマトグラフにイ・１し、塩化メチ１７９７
％メタノールで溶出し　１−（ドデカン−４−オン−１
−イル）イミダゾールを得た。上記と同様の方法で、た
だし１−ブロモ−４−ドデカノンに代え、適当なハロケ
トンを使用し、式ＩＩで示される次の化合物をイｑた：
３６− １−（ブタン−４−オン−１−イル）イミダゾール； １−（ヘプタン−４−オン−１−イル）イミダゾール； １−（デカン−４−オン−１−イル）イミダゾールなど
。

鷲童珂（ この製造例では式ＩＴのイミダゾールケトン類を製造す
る他の方法について説明する。

無水エーテル３５０Ｈｌ中２　、４−ジクロロベンジル
ビニルケトン７、Ｏｇ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
　１９６６．１９７２に記載された一般的な方法を使用
して２，４−ジクロロベンジルビニルカルビノールのジ
ョーンズ酸化によって調製）をイミダゾール３．５ｇで
処理し、この溶液を一夜撹拌し、次いで水３　ｘ　３０
ｍｌで洗った。この溶液を乾燥しく硫酸マグネシウム）
、溶媒を蒸発させて１−（４−（２，４−ジクロロフェ
ニル）フロパン−３−オン−１−イル１イミグゾールを
得た。その塩酸塩をエーテルから沈殿させ、メタノール
／アセトンかり再結晶した。融点１０５．５〜１１０°
Ｃ１，また、２゜４−７クロロベンゾイルエチルトリメ
チルアンモニ’７１ｚアイオダイド（２，，１−ン゛ク
ロロアセトフェノンとパラホルムアルデハイドとトリメ
チルアミン塩酸塩をマンニンヒ反応にイ」シ、次いでメ
チルアイオダイドとエーテルを使用して四級化を行って
調製）とイミダゾール１２．をツメチルホルムアミド５
（１ｍｌｍｌ中室−夜撹拌し、この反応混合物を水５　
（ｉ　（’１　ｍ　ｌ中に注いだ。成績体をエーテル３
Ｘ３００ｍｌ中で抽出し、この抽出物を水３Ｘ７５＋ｎ
ｌで洗い乾燥させた。エーテル性塩化水素を加え、ｌ−
１３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−３−オ
ン−１−イル１イミダゾールで沈殿させ、これをメタノ
ール／アセトンから再結晶した。

実施例 本例は式１１のケトン類から式Ｔａの化合物の製造する
方法を説明するものである。

１−（ヘキサン−３−オン−１−イル）イミダゾール１
．００ｇを室温でエタン−１，２−ジチオール１粕１と
撹拌し、これにメタンスルホン酸１ｍｌを冷却下に満願
した。１５分後端化メチレン２０ｍ１を加え、反応混合
物を４時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン３０　
ｉ’）　＋ｏｌに注ぎ、これを５％水酸化す）・リウム
３　Ｘ　１　ｔ’）　０１６１、水ＩＸ］００ｍ１で洗
い有機層を硫酸マグネシウム−Ｌで乾燥させた。

溶媒を留去し、得られた油状の物質をシリカゾル」二の
クロマトグラフ１こイ寸し、ヘキサン、５０％ヘキサン
／酢酸エチルおよび酢酸エチルで順次溶出し、１−ｆ２
−（２−プロピル−１，３−ジチオラン−２−イル）エ
チル１イミグゾール１．２ｇを得た。

残香を少量のエーテルにとり、エーテル性塩化水素で処
理して沈殿を完成させた。得られた沈殿物を１取し、メ
タノール／酢酸エチルから再結晶して１−［２−（プロ
ピル−１，３−ジチオラン−２−イル）エチル１イミダ
ゾール塩酸塩、融点１１８〜１２１℃を得た。−１−記
と同様の方法で、ただし、適当なエタン−１，２−ジチ
オールを使用し、かつ１−（ヘキサン−３−オン−１〜
イル）イミダゾールに代えて製造例１．２または３で例
示したような適宜のケトンを使用し、たとえば以下に述
べ１１９− るような化合物が調製された： １−（（２−メチル−１，３−ジチオラン−２−イル）
メチル１イミグゾール； １−［（２−エチル−１，３−ジチオラン−２−イル）
メチル１イミダゾール； １−［（２−（４−シクロヘキシルブチル）−１゜３−
ジチオラン−２−イル）メチル］イミダゾール１−［（
２−プロピル−１，３−ジチオラン−２−イル）メチル
１イミグゾール； １−［（２−シクロヘキシル−１，３−ジチオラン−２
−イル）メチル１イミグゾール塩酸堪、融点２１５〜２
２３℃； ］−［（２−ｎ−ブチル−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）メチル１イミダゾール塩酸塩、融点１５６〜１５９
℃； １−４（２−ペンチル−１，３−ジチオラン−２−イル
）メチル］イミグゾール； １−（（２−ｔ−ブチル−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）メチル］イミダゾール； ４Ｏ− １−４（２−ヘキシル−１，３−ジチオラン−２−イル
）メチル１イミダゾール塩酸塩、融点１３１〜１３５°
Ｃ； １−［（２−ヘプチル−１，３−ジチオラン−２−イル
）メチル１イミダゾール； １−［（２−シクロペンチル−１，３−シ゛チオランー
２−イル）メチル］イミグゾール；１−［（２−才クチ
ル−１，３−ジチオラン−２−イル）メチル１イミダゾ
ール塩酸塩、融点１３６〜１３８℃； １−［（２−ノニル−１，３−ジチオラン−２−イル）
メチル］イミグゾール； １−［（２−（３−シクロペンチルプロピル）−１゜３
−ジ千オランー２−イル）メチル１イミグゾール１−［
（２−デシル−１，３−ジチオラン−２−イル）メチル
１イミダゾール塩酸塩、融点１３６〜１３７℃； ３−ｒ（２−ウンデシル−１，−３−ジチオラン−２−
イル）メチル１イミグゾール； １−［（２−ドデシル−１，３−ジチオラン−２−イル
）メチルコイミダゾール； ］−１（２−（２−シクロヘキシルエチル）−１゜３−
ジチオラン−２−イル）メチル１イミダゾール１−［（
２−エチル−４−メチル−１，３−フチオラン−２−イ
ル）メチル】イミダゾール；１−１（２−メチル−４−
メチル−１，３−ジチオラ゛ンー２−イル）メチル１イ
ミダゾール；１−ｊ（２−シクロヘキシル−４−メチル
−１゜３−ジチオラン−２−イル）メチル１イミダゾー
ル１　　［（２ｎ−ブチル−４−メチル−１，３−ジチ
オラン−２−イル）メチル１イミダゾール；１−（（２
−ペンチル−４−メチル−１，３−）チオラン−２−イ
ル）メチル１イミダゾール；１−Ｉ（２−ヘキシル−４
−メチル−１，３−ジチオラン−２−イル）メチル１イ
ミダゾール；１−（（２−シクロペンチル−４−メチル
−１゜３−ジチオラン−２−イル）メチルコイミダゾー
ル１−ｒ＜２−ノニル−４−メチル−１，３−ジチオラ
ン−２−イル）メチル１イミダゾール；＋−ｒ（２−デ
シル−４−メチル−１，３−ジチオラン−２−イノ−メ
チル１イミダゾール；１−（（２−（４−シクロヘキシ
ルブチル）−４−メチル−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）メチル１イミダゾール； １−（（２−ドデシル−４−メチル−１，３−ジチオラ
ン−２−イル）メチル１イミダゾール；１−（（２−エ
チル−４−エチル−１，３−ジチオラン−２−イル）メ
チル１イミダゾール；１−［（２−プロピル−４−エチ
ル−１，３−ジチオラン−２−イル）メチル１イミダゾ
ール；Ｉ　　Ｉ（２ｎ−ブチル−４−エチル−１，３−
ジチオラン−２−イル）メチル１イミダゾール；＋−［
（２−ペンチルー４−エチル−１，３−ジチオラン−２
−イル）メチル１イミダゾール：１−［（２−ヘキシル
−４−エチル−１，３−ジチオラン−２−イル）メチル
コイミダゾール；４３− １−［（２−へブチル−４−エチル−１，３−ジチオラ
ン−２−イル）メチルコイミダゾール；１−［２−ノニ
ル−４−エチル−１，３−ジチオラン−２−イル）メチ
ル１イミダゾール；１−（（２−デシル−４−エチル−
１，３−ジチオラン−２−イル）メチル１イミダゾール
；１−Ｊ（２−ウンデシル−４−エチル−１，３−ジチ
オラン−２−イル）メチル１イミダゾール；１−（（２
−ドデシル−４−エチル−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）メチル１イミダゾール；１−（（２−エチル−４−
ｎ−ブチル−１，３−フチオラン−２−イル）メチル１
イミダゾール；１−［（２−メチル−４−ｎ−ブチル−
１，３〜ジチオラン−２−イル）メチル１イミダゾール
；１−４（２−プロピル−４ｎ−ブチル−１，３−シ゛
チオラン−２−イル）メチルコイミダゾール：１−（（
２−シクロヘキシル−４−〇−ブチルー１．３−ジチオ
ラン−２−イル）メチル１イミダゾール； １−（（２−ペンチル−４−ｎ−ブチル−１，３−−４
４＝ フチオラン−２−イル）メチル１イミダゾール；１〜ｒ
（２−へキシル−４〜ｎ−ブチル−１，３−フチオラン
−２−イル）メチル１イミダゾール；１−［（２−（２
−シクロペンチルエチル）−４−〇−ブチルー１，３−
ジチオランー２−イル）メチル１イミダゾール； １−ｌ’（２−デシル−４−ｎ−ブチル−１，３−ジチ
オラン−２−イル）メチル１イミダゾール；１−［（２
−ドデシル−４，−Ｑ−ブチル　１ｖ３−ジチオラン−
２−イル）メチルコイミダゾール；１−ｉ２−（２−メ
チル−１，３−ジチオラン−２−イル）エチル１イミグ
ゾール塩酸塩、融点１５６〜１６１℃： １−（２−（２−エチル−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）エチル１イミグゾール； ｌ−１２−（２−プロピル−１，３−フチオラン−２−
イル）エチル１イミダゾール塩酸塩、融点１１　Ｂ　＝
　１２１℃； １−（２−（２ｎ−ブチル−１，３−ジチオランー２−
イル）エチル１イミダゾール； １−［２−（２−ペンチル−１，３−フチオラン−２−
イル）エチル１イミダゾール塩酸塩、融点１０５〜１０
８℃； １−Ｆ２−（２−ヘキシル−１，３−ジチオラン−２−
イル）エチル１イミダゾール； １−［２−（２−ヘプチル−１，３−ジチオラン−２−
イル）エチル１イミダゾール塩酸塩、融点１１０〜１１
６℃； １−（２−（２−オクチル−１，３−シ゛チオランー２
−イル）エチル１イミダゾール； １−［２−（２−ノニル−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）エチル１イミダゾール塩酸塩、融点９８〜１０１°
Ｃ； ］−［２−（２−デシル−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）エチル］イミダゾール； １＝（２−（２−シクロペンチル−１，３−ジチオラン
−２−イル）二チル］イミグゾール；１−［２−＜２−
（４−シクロペンチルブチル）−１，３−ジチオラン−
２−イル）エチル１イミダゾール； １−１２−（２−ウンデシル−１，３−シ］チオランー
２−イル）エチル］イミダゾール；１−Ｆ２−（２−シ
クロへキシル−１，３−ジチオラン−２−イル）エチル
】イミダゾール；１−（２−（２−ドデシル−１，３−
ジチオラン−２−イル）エチル１イミダゾール； １−（２−（２−（４−シクロヘキシルブチル）−１，
３−ジチオラン−２−イル）エチル１イミダゾール； １−［２−（２−メチル−４−メチル−１，３−ジチオ
ラン−２−イル）エチル］イミグゾール；１−［２−（
２−エチル−４−メチル−１，３−シチオランー２−イ
ル）エチル１イミダゾール；ｌ−４２−（２−プロピル
−４−メチル−１，３−ジチオラン−２−イル）エチル
１イミダゾール；１１−Ｆ２−（，２−ｔ−ブチル−４
−メチル−１，３−ジチオラン−２−イル）エチル１イ
ミダゾール；］−Ｉ２−（２−ペンチル−４−メチル−
１，３−ジチオラン−２−イル）エチル１イミダゾール
；１−［２−（２−ヘプチル−４−メチル−１，３４７
− −ジチオランー２−イル）エチル１イミダゾール；＋−
４２−（２−ノニル−４−メチル−１，３−ジチオラン
−２−イル）エチル１イミダゾール；１−［２−（２−
ドデシル−４−メチル−１，３−ジチオラン−２−イル
）エチル１イミダゾール；１−（２−（２−メチル−４
−エチル−１，３−シチオラン−２−イル）エチル１イ
ミダゾール；１−［２−（２−シクロペンチル−４−エ
チル−１，３−フチオラン−２−イル）エチル１イミダ
ゾール； １−（２−（２−ｎ−ブチル−４−エチル−１，３−ジ
チオラン−２−イル）エチル１イミダゾール；＋　−（
２−（２−へキシル−４−エチル−１，３−ジチオラン
−２−イル）エチル１イミダゾール；１−［２−（２−
オクチル−４−エチル−１，３−ジチオラン−２−イル
）エチル１イミダゾール；１−［２−（２−シクロヘキ
シル−４−エチル−１，３−ジチオラン−２−イル）エ
チル１イミダゾール； １−［２−（２−デシル−４−エチル−１，３−４８− フチオラン−２−イル）エチル１イミダゾール；１−）
　２−（２−ドデシル−４−エチル−１，３−ソチオラ
ン−２−イル）エチル１イミダゾール；１−（２−（２
−メチル−４−ｎ−ブチル−１，３−フチオラン−２−
イル）エチル１イミダゾール；１−Ｆ２−（２−エチル
−４−ｎ−ブチル−１，３−ジチオラン−２−イル）エ
チル１イミダゾール；ｌ−１２−（２−ｎ−ブチル−４
−ｎ−ブチル−１゜３−シ′チオランー２−イル）エチ
ル］イミグゾール１−（２−（２−へキシル−４−ｎ−
ブチル−１゜３−ジチオラン−２−イル）エチル１イミ
ダゾール１−１２−（２−ノニル−４−ｎ−ブチル−１
，３−ソチオラン−２−イル）二チル１イミグゾール；
１−４２−（３−メチル−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）プロピル１イミグゾール； ｌ−４３−（２−エチル−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）プロピル１イミダゾール； ｌ−１３−（２−プロピル−１，３−ジチオラン−２−
イル）プロピル１イミダゾール；１−）３−（２−シク
ロペンチル−１，３−ジチオラン−２−イル）プロピル
］イミグゾール；１−［３−（２−＋−ブチル−１，３
−ジチオラン−２−イル）プロピル１イミダゾール；１
−ｒ３−（２−ペンチル−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）プロピル］イミグゾール；１−（３−（２−（４−
シクロペンチルブチル）−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）プロピル１イミダゾール； １−［３−（２−へキシル−１，３−７チオランー２−
イル）プロピル１イミダゾール；ｌ−１３−（２−シク
ロヘキシル−１，３−フチオラン−２−イル）プロピル
１イミダゾール；＋　−［３−（２−へブチル−１，３
−ジチオラン−２−イル）プロピル］イミグゾール；１
−Ｊ３−（２−オクチル−１，３−ジチオラン−２−イ
ル）プロピルコイミダゾール；］−Ｆ３−（２−ノニル
−１，３−：／チオランー２−イル）プロピル１イミダ
ゾール； １−１：（−（２−テ゛シル−１，３−ン゛チオラン−
２−イル）プロピル１イミダゾール； ｌ−１３−（２−ドデシル−１，３−ジチオラン−２−
イル）プロピル１イミダゾール；＋−１３−（２−シク
ロへキシルブチル−１，３−ジチオラン−２−イル）プ
ロピル１イミダゾール１−ｆ３−（２−メチル−４−エ
チル−１，３−ジチオラン−２−イル）プロピルコイミ
ダゾール；１−１３−（２−エチル−４−エチル−１，
３−ソチオラン−２−イル）プロピル１イミダゾール；
１−（３−（２−プロピル−４−エチル−１，３−ジチ
オラン−２−イル）プロピル１イミダゾール１−１３−
（２−ｎ−ブチル−４−エチル−１，３−ジチオラン−
２−イル）プロピル１イミダゾール１−４：’（−（２
−オクチル−４−エチル−１，３＝ソチオラン−２−イ
ル）プロピル１イミダゾール５１− １−１３−（２−ドデシル−４−エチル−１，３−ジチ
オラン−２−イル）プロピル１イミダゾール１−１３−
（２−メチル−４−メチル−１，３−ジチオラン−２−
イル）プロピル１イミダゾール；１−Ｉ３−（２−エチ
ル−４−メチル−１，３−フチオラン−２−イル）プロ
ピル１イミダゾール；１−（３−（２−ｎ−ブチル−４
−メチル−１，３−ジチオラン−２−イル）プロピル１
イミダゾールｌ−１３−（２−ノニル−４−メチル−１
，３−ジチオラン−２−イル）プロピルコイミダゾール
；１−［３−（２−ウンデシル−４−メチル−１゜３−
ジチオラン−２−イル）プロピル］イミグゾール； １−［３−（２−メチル−４−ｎ−ブチル−１，３−フ
チオラン−２−イル）プロピル１イミダゾール１−（３
−（２−エチル−４−ｎ−ブチル−１，３−ジチオラン
−２−イル）プロピル１イミダゾール５２− １−１’Ａ−（２−ペンチル−４−ｎ−ブチル−１゜３
−フチオラン−２−イル）プロピルコイミダゾール； １−［３−（２−オクチル−４−ｎ−ブチル−１゜３−
ジチオラン−２−イル）プロピルコイミダゾール； １−（３−（２−ドデシル−４−ｎ−ブチル−１゜３−
ジチオラン−２−イル）プロピル１イミダゾールなど。

実施例 本例は式ＩＩの化合物から式１ｂの化合物を製造する方
法を説明するものである。

１−（オクタン−２−オン−１−イル）イミダゾール１
．００ｇの溶液を１，３−ジチオプロパン２随１と室温
で混合し、９８％メタンスルホン酸３ｍｌを満願した。

この混合物を室温で一夜撹拌し、得られた混合物を過剰
の炭酸カルシウム溶液に加え、エーテルで抽出し、抽出
液を洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発せ
しめた。得られた残香をシリカゲル上のクロマ１グラフ
に（＝１し、得られた遊離塩基をエーテル性塩化水素で
沈殿させた。得られた沈殿物を１取し、メタノール／酢
酸エチルから再結晶して、１−１２−ヘキシル−１，３
−フチアン−２−イル）メチル１イミグゾール塩酸塩を
得た。

に記と同様の条件、操作を使用し、ただし、適当な置換
または非置換プロパン１．３−ジチオールを使用し　１
−（オクタン−２−オン−１−イル）イミダゾールに代
えて製造例１．２．３または４で例示したような適宜の
ケトンを使用し、たとえば以下の化合物が調製された： １−（（２−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）メ
チル］イミダゾール； ］−［（２−エチル−１，３−ジチアン−２−イル）メ
チル１イミダゾール； ＋−１（２−プロピル−１，３−ジチアン−２−イル）
メチル［イミダゾール； １−［（２−シクロベンチルー１．３−ジチアン−２−
イル）メチル１イミダゾール； ＋　　１（２ｎ−ブチル−１，３−ジチアン−２−イル
）メチル１イミダゾール； １−Ｉ（２−ペンチルー１，３−ジチアン−２−イル）
メチル１イミダゾール； ］−Ｉ（２−ヘキシル−１，３−ジチアン−２−イル）
メチル１イミダゾール； １−（（２−シクロへキシル−１，３−ジチアン−２−
イル）メチル］イミダゾール； １−［（２−へブチル−１，３−ジチアン−２−イル）
メチル１イミダゾール； １−［（２−ノニル−１，３−ジチアン−２−イル）メ
チル１イミダゾール； １−（（２−デシル−１，３−ジチアン−２−イル）メ
チル１イミダゾール； １（（２−１ンンデ゛シル−１，３−ジチアン−２−イ
ル）メチル１イミダゾール； １−ｒ（２−ドデシル−１，３−ジチアン−２−イル）
メチル１イミダゾール： １−［（２−メチル−４−メチル−１，３−ジチアン−
２−イル）メチル１イミダゾール；＝５５− １−１（２−エチル−４−メチル−１，３−ジチアン−
２−イル）メチル１イミダゾール；１−（（２−プロピ
ル−４−メチル−１，３−ジ゛チアンー２−イル）メチ
ル１イミダゾール；１−［（２−ｎ−ブチル−４−メチ
ル−１，３−ジチアン−２−イル）メチル１イミダゾー
ル；１−（（２−ペンチルー４−メチル−１，３−：）
チアン−２−イル）メチル１イミダゾール；１−（（２
−へキシル−４−メチル−１，３−フチアン−２−イル
）メチル［イミダゾール；１−（（２−へブチル−４−
メチル−１，３−シ゛チアンー２−イル）メチル１イミ
ダゾール；１−Ｆ（２−オクチル−４−メチル−１，３
−ジチアン−２−イル）メチル１イミタソール；１−（
（２−ノニル−４−メチル−１，３−ジチアン−２−イ
ル）メチル１イミダゾール；］−１（２−デシル−４−
メチル−１，３−ジチアン−２−イル）メチル１イミタ
ソール；１−（（２−ドデシル−４−メチル−１，３−
ジチアン−２−イル）メチル１イミダゾール；５６− １−（（２−メチル−４−エチル−１，３−’）チアン
−２−イル）メチル１イミダゾール；１−（（２−エチ
ル−４−エチル−１，３−ジチアン−２−イル）メチル
１イミダゾール；１−（（２−プロピル−４−エチル−
１，３−ジチアン−２−イル）メチル１イミダゾール；
１−（（２−ペンチル−４−エチル−１，３−ジチアン
−２−イル）メチル１イミダゾール；１−１（２−／ニ
ルー４−エチルー１，３−ジチアン−２−イル）メチル
１イミダゾール；１−Ｉ（２−ウンデシル−４−エチル
−１，３−ジチアン−２−イル）メチル］イミダゾール
；１−）（２−メチル−４−ｎ−ブチル−１，３−ジチ
アン−２−イル）メチル１イミダゾール；＋−［（２−
エチル−４−ｎ−ブチル−１，３−シ゛チアンー２−イ
ル）メチル１イミダゾール；１−（（２−ｔ−ブチル−
４−ｎ−ブチル−１，３−ジチアン−２−イル）メチル
１イミダゾール；１−１（２−へキシル−４−ｎ−ブチ
ル−１，３−ジチアン−２−イル）メチル１イミダゾー
ル；１−（（２−オクチル−４−ｎ−ブチル−１，３−
ジチアン−２−イル）メチル１イミダゾール；１−ｒ（
２−）’デシルー４−ｎ−ブチルー１　、　：（−ジチ
アン−２−イル）メチル１イミグゾーノ区１−１（２−
メチル−１，３−ジチアン−２−イル）メチル１イミダ
ゾール； １−［（２−エチル−１，３−ジチアン−２−イル）メ
チル１イミダゾール； １−ｒ（２−プロピル−１，３−ジチアン−２−イル）
メチル１イミダゾール； １−［（２−ｎ−ブチル−１，３−ジチアン−２−イル
）メチル１イミダゾール； １−［（２−Ｌ−ブチル−１，３−ジチアン−２−イル
）メチル］イミダゾール； １−［（２−ノニル−１，３−ジチアン−２−イル）メ
チル１イミダゾール； １−１（２−ドデシル−１，３−ジチアン−２−イル）
メチル］イミグゾール； １−［（２−メチル−４−エチル−１，３−ジチアン−
２−イル）メチル］イミダゾール；１−１（２−エチル
−４−エチル−１，３−フチアン−２−イル）メチル１
イミダゾール；１　１（２−ｎ−ブチル−４−エチル−
１，３−ジチアン−２−イル）メチル１イミダゾール；
１−［（２−オクチル−４−エチル−１，３−ジチアン
−２−イル）メチル］イミグゾール；１−（（２−ドデ
シル−４−エチル−１，３−ジチアン−２−イル）メチ
ル１イミダゾール；１−［（２−メチル−４−メチル−
１，３−フチアン−２−イル）メチル１イミダゾール；
１−（（２−エチル−４−メチル−１，３−フチアン−
２−イル）メチル１イミダゾール；１−［（２−ブチル
−４−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）メチル１
イミダゾール；１−（（２−ヘプチル−４−メチル−１
，３−ジチアン−２−イル）メチル１イミダゾール；１
−［（２−デシル−４−メチル−１，３−シ゛チアンー
２−イル）メチル１イミダゾール；１−（（２−ドデシ
ル−４−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）メチル
１イミダゾール；５９− １−［（２−メチル−４，−ｎ−ブチル−１，３−ジチ
アン−２−イル）メチル１イミダゾール；１−ｒ（２−
エチル−４−ｎ−ブチル−１，３−シ゛チアンー２−イ
ル）メチル１イミダゾール；］−（（］２−ｔ−ブチル
ー４−ｎ−ブチル１．３−ジチアン−２−イル）メチル
１イミダゾール；１−［（２−へキシル−４−ｎ−ブチ
ル−１，３−ジチアン−２−イル）メチル１イミダゾー
ル；１−［（２−ノニル−４−ｎ−ブチル−１，３−ジ
チアン−２−イル）メチル】イミダゾール；１−［（２
−ドデシル−４，−ｎ−ブチル−１，３−ジチアン−２
−イル）メチル１イミダゾール；１−［２−（２−メチ
ル−１，３−ジチアン−２−イル）エチル１イミグゾー
ル； １−４２−（２−エチル−１，３−ジチアン−２−イル
）エチル１イミダゾール； １−４２−（２−プロピル−１，３−ジチアン−２−イ
ル）エチル１イミダゾール； １−（２−（２−ｎ−ブチル−１，３−ジチアン−２−
イル）エチル１イミグゾール； ６Ｏ− １−１２−（２−ペンチル−１，３−ジチアン−２−イ
ル）二チル１イミグゾール； １−（２−（２−へキシル−１，３−ジチアン−２−イ
ル）エチル１イミダゾール； １−Ｉ２−（２−へブチル−１，３−ジチアン−２−イ
ル）エチル１イミグゾール； １−［２−（２−オクチル−１，３−ジチアン−２−イ
ル）エチル１イミグゾール； ＋−（２−（２−ノニル−１，３−ジチアン−２−イル
）エチル１イミグゾール； １−［２−（２−デシル−１，３−ジチアン−２−イル
）エチル】イミダゾール； １−［２−（２−ウンデシル−１，３−ジチオラン−２
−イル）エチル１イミグゾール；１−４２−（２−ドデ
シル−１，３−ジチアン−２−イル）エチル１イミダゾ
ール； ｌ−１２−（２−メチル−４−メチル−１，３−ジチア
ン−２−イル）エチル１イミダゾール；１−［２−（２
−エチル−４−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）
エチル１イミグゾール；ｌ−１２−（２−プロピル−４
−メチル−１，ｊ（−ジチアン−２−イル）エチル１イ
ミダゾール；１−［２−（２−ペンチル−４−メチル−
１，ｊ）−ジチアン−２−イル）エチル１イミダゾール
；１−［２−（２−へブチル−４−メチル−１，３−ジ
チアン−２−イル）エチル１イミダゾール；ｌ−１２−
（２−ノニル−４−メチル−１，３−ジチアン−２−イ
ル）エチル１イミダゾール；１−（２−（２−ドデシル
−４−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）エチル１
イミダゾール；１−［２−（２−メチル−４−エチル−
１，３−ジチアン−２−イル）エチル１イミダゾール；
］　−［２−（２−エチル−４−エチル−１，３−ジ゛
チアンー２−イル）エチルコイミダゾール；１−（２−
（２−ｎ−ブチル−４−エチル−１，３−フチアン−２
−イル）エチルコイミダゾール；１−［２−（２−オク
チル−４−エチル−１，３−ジチアン−２−イル）エチ
ルコイミダゾール；］　−（２−（２−デシル−４−エ
チル−１，３−ジチアン−２−イル）エチル１イミダゾ
ール；ｌ−１２−（２−１−”デシル−４−エチル−１
，３−ジチアン−２−イル）エチル１イミダゾール；ｌ
−１２−（２−メチル−４−ｎ−ブチル−１，３−フチ
アン−２−イル）エチル１イミダゾール；］−Ｉ２−（
２−エチル−４−＋１−ブチル−１，３−ジチアン−２
−イル）エチル１イミダゾール；１−［２−（２ｎ−ブ
チル−４ｎ−ブチル−１゜３−ジチアン−２−イル）エ
チル１イミダゾール；１−［２−（２−へキシル−４−
ｎ−ブチル−１゜３−ジチアン−２−イル）エチルコイ
ミダゾール；１−［２−（２−オクチル−４−１１−ブ
チル−１゜３−ジチアン−２−イル）エチル１イミダゾ
ール；１−［２−（２−デシル−４−ローブチル−１，
３−ジチアン−２−イル）二チル１イミダゾール；１−
［２−（２−ドデシル−４−ｎ−ブチル−１゜３−ジチ
アン−２−イル）エチルコイミダゾール；１−Ｉ３−（
２−メチル−１，３−ジチアシー２−イル）プロピル１
イミダゾール； １−［３−（２−エチル−１，３−ジチアン−２−イル
）プロピル１イミダゾール； ６３− １−（３−（２−プロピル−１，３−ジチアン−２−イ
ル）プロピル１イミダゾール； １−ｆ、３−（２−へキシル−１，３−ジチアン−２−
イル）プロピル１イミダゾール； １−ｆ　３−（２−／ニルー１，３−ジチアンー２−イ
ル）プロピル１イミダゾール； １−＋３−（２−ウンデシル−１，３−ジチアン−２−
イル）プロピル１イミダゾール；１−［３−（２−ドデ
シル−１，３−ジチアン−２−イル）プロピル１イミダ
ゾール； ｌ−１３−（２−メチル−４−メチル−１，３−ジチア
ン−２−イル）プロピルコイミダゾール；１−［３−（
２−エチル−４−メチル−１，３−ジチアン−２−イル
）プロピル１イミダゾール；１−１３−（２−ｔ−ブチ
ル−４−メチル−１，：）−ジチアン−２−イル）プロ
ピル１イミダソーメレ；ｌ−１３−（２−へブチル−４
−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）プロピル１イ
ミダゾール；１−＋３−（２−ノニル−４−メチル−１
，３−ジチアン−２−イル）プロピル１イミダゾール；
６４− １−（３−（２−デシル−４−メチル−１，３−ジチア
ン−２−イル）プロピル１イミダゾール；ｌ−４３−（
２−）’デシルー４−メチルー１，３−ンチアン−２−
イル）プロピルコイミダゾール；１−（３−（２−エチ
ル−４−エチル−１，３−シチアンー２−イル）プロピ
ルコイミダゾール；］−［３−（２−プロピル−４−エ
チル−１，３−ジチアン−２−イル）プロピル１イミダ
ゾール；ｌ−４３−（２−ヘキシル−４−エチル−１，
３−ジチアン−２−イル）プロピル】イミダゾール；ｌ
−１３−（２−オクチル−４−エチル−１，３−ジチア
ン−２−イル）プロピル１イミダゾール；１−＋３−（
２−ノニル−４−エチル−１，３−ジチアン−２−イル
）プロピルコイミダゾール；ｌ−１３−（２−デシル−
４−エチル−１，３−ジチアン−２−イル）プロピル１
イミダゾール；＋−１３−（２−ドデシル−４−エチル
−１，３−ジチアン−２−イル）プロピルコイミダゾー
ル；１−（３−（２−メチル−４−ｎ−ブチル−１，３
−ジチアン−２−イル）プロピル］イミダゾール；１−
［３−（２−エチル−４−１１−ブチル−１，ｊ（−フ
チアン−２−イル）プロピル１イミグゾール；］−（３
−（２−ｎ−ブチル−４−１１−ブチル−１゜３−ジチ
アン−２−イル）プロピル１イミグゾール］　−（３−
（２−ヘプチル−４−ｎ−ブチル−１゜３−ジチアン−
２−イル）プロピル１イミグゾール１−ｒ３−（２−／
ニルー４−１１−ブチルー１，３−ジチアン−２−イル
）プロピル１イミグゾール；１−）３−（２−ウンデシ
ル−４−１１−ブチル−１，３−ジチアン−２−イル）
プロピル１イミダゾール； １−ｔ３−（２−−ドデシル−４−ｎ−ブチル−１゜３
−フチアン−２−イル）プロピル１イミダゾールｌ−１
２−（２−メチル−５−メチル−１，３−フチアン−２
−イル）メチル１イミダゾール；＋　−［２−（２−エ
チル−５−メチル−１＋３−ジチアン−２−イル）メチ
ル１イミダゾール；ｌ−１２−（２−プロピル−５−メ
チル−１，３−フチアン−２−イル）メチル１イミダゾ
ール；１　１’２　　（２−ｎ−ブチル−５−メチル−
１，３−ジチアン−２−イル）メチル１イミダゾール：
］−）２−（２−ペンチル−５−メチル−１，３−ジチ
アン−２−イル）メチル１イミダゾール；１−［２−（
２−ヘキシル−５−メチル−１，３−ジチアン−２−イ
ル）メチル１イミダゾール：１−［２−（２−へブチル
−５−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）メチルｌ
イミダゾール；１−［２−（２−オクチル−５−メチル
−１，３−ジチアン−２−イル）メチルｌイミダゾール
；１（２−（２−デシル−５−メチル−１，３−ジチア
ン−２−イル）メチル１イミダゾール；１−（（２−ド
デシル−５−メチル−１，３−シナアン−２−イル）メ
チルｌイミダゾール；１−Ｊ（２−メチル−５−エチル
−１，３−：）チアン−２−イル）メチルｌイミダゾー
ル；Ｊ−ｆ（２−エチル−５−エチル−１，３−ジチア
ン−２−イル）メチル１イミダゾール：６７− １−（（２−＋−ブチル−５−エチル−１，３−ジチア
ン−２−イル）メチル１イミダゾール；１−（（２−オ
クチル−５−エチル−１，３−Ｉチアン−２−イル）メ
チルｌイミダゾール；１−１（２−デシル−５−エチル
−１，３−’）チアン−２−イル）メチル１イミダゾー
ル；１−（（２−ドデシル−５−エチル−１，３−フチ
アン−２−イル）メチルｌイミダゾール；１−［２−（
２−メチル−５−エチル−１，３−ジチアン−２−イル
）エチル１イミダゾール；１−（２−（２−エチル−５
−エチル−１，３−ジチアン−２−イル）エチル１イミ
ダゾール；１−［２−（２−プロピル−５−エチル−１
，３−ノチアン−２−イル）エチル１イミダゾール；１
−［２−（２−ヘキシル−５−エチル−１、３−ジチア
ン−２−イル）メチルｌイミダゾール；１−ｆ２−（２
−ノニル−５−エチル−１，３−ジチアン−２−イル）
エチル１イミダゾール；］−（２−（２−ドデシル−５
−エチル−１，３−シ゛チアンー２−イル）エチル１イ
ミダゾール；６８− １−４２−（２−メチル−５−メチル−１，３−ジチア
ン−２−イル）エチル１イミダゾール；１−Ｉ２−（２
−プロピル−５−メチル−１，３−ジチアン−２−イル
）エチル１イミダゾール；＋−１２−（２−ヘキシル−
５−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）エチル１イ
ミダゾール；１−［２−（２−ノニル−５−メチル−１
，３−シ゛チアン−２−イル）エチル１イミダゾール；
１−１．２−（２−ドデシル−５−メチル−１，３−フ
チアン−２−イル）メチルｌイミダゾール；１−［３−
（２−メチル−５−エチル−１，３−シチアンー２−イ
ル）プロピル１イミダゾール；］−１３−（２−エチル
−５−エチル−１，３−ジチアン−２−イル）プロピル
１イミダゾール：１−（３−（２−ｎ−ブチル−５−エ
チル−１，３−ジチアン−２−イル）プロピル１イミグ
ゾール；１−（３−（２−へキシル−５−エチル−１，
３−ジチアン−２−イル）プロピル１イミダゾール；１
−Ｉ３−（２−オクチル−５−エチル−１，３−フチア
ン−２−イル）プロピル］イミダゾール；１−１３−（
２−デシル−５−エチル−１、：（−ジチアン−２−イ
ル）プロピル４イミダゾール；］−ｆ３−（２−ドデシ
ル−５−エチル−１，ｊ（−ジチアン−２−イル）プロ
ピル１イミグゾールル；］−１３−（２−メチル−５−
メチル−１，３＝ジチアン−２−イル）プロピル１イミ
ダゾール；＋−［３−（２−エチル−５−メチル−１，
３−シチアンー２−イル）プロピル１イミダゾール；］
−（３−（２−プロピル−５−メチル−１，３−）ｆ７
ンー２−イル）プロピル１イミダゾール；１−ｆ３−（
２−へキシル−５−メチル−１，３−フチアン−２−イ
ル）プロピル１イミグゾール；］　−（３−（２−ノニ
ル５−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）プロピル
１イミグゾール；ｌ−４３−（２−ウンデシル−５−メ
チル−１゜３−７チアンー２−イル）プロピル１イミダ
ゾールなど。

実施例 遊離塩基の塩類への変換 ］−ｆ（２−プロピル−１，３−フチオラン−２−イル
）エチル１イミダゾール２．０ｇの無水エーテル：（０
＋ｎｌ溶液に撹拌しながらエーテル性塩化水素を滴加し
沈殿を完成させた。この生成物を炉腹し、エーテルで洗
い、空電中で乾燥させ酢酸エチル／エタノールから再結
晶して１−［（２−プロピル−１，３−ジチオラン−２
−イル）エチル１イミダゾール塩酸塩、融点１１８〜１
２１℃を得た。

上記と同様な方法で実施例１および２で調製された遊離
塩基状態の弐■の化合物すべてを適宜の酸で処理して医
薬的に許容し得る酸付加塩に変換させることが出来る。

ここに酸の具体例としては塩酸、シラ化水素酸、硫酸、
硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳
酸、ピルビン酸、シラ酸、マロン酸、フハク酸、リンゴ
酸、マレイン酸、７マール酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、桂皮酸マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸などが
例示される。

実施例Ａ− 塩類の遊離塩基への変換 ７１− ジクロロメタン１００ｍ１中、１−［２−（２−エチル
−４−メチル−１，３−ジチオラン−２−イル）メチル
１イミダゾール塩酸塩２．Ｏｇを過剰の希炭酸カリウム
溶液と振り、塩を完全に溶解させた。

有機層を分離し、水で２度洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、溶媒を蒸発させて油状物質として１−［２−
（２−エチル−４−メチル−１，３−ジチオラン−２−
イル）メチル１イミダゾールを得た。

上記と同様にして実施例１および２で表わされる式■の
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩を対応する化合物
の遊離塩基形に変換することが出来る。

実施例 塩から他の塩への変換 乾燥ジエチルエーテル中、１−［（２−オクチル−１，
３−ジチオラン−２−イル）メチルコイミダゾール酢酸
塩にエーテル性塩化水素を滴加し、沈殿を完成させた。

成績体を炉腹し、エーテルで洗い、空買中で乾燥させ、
メタノール／酢酸エチル７２− から最結晶して、塩酸塩を得た。融点１３６〜１３８℃
０ 」１記と同様な方法により、式Ｉの化合物の医薬的に許
容し得る酸付加塩を異った適当な他の医薬的に許容し得
る酸付加塩に変換することが出来る。

実施例１ 本例はｌ−［（２−オクチル−１，３−ジチオラン−２
−イル）メチル１イミダゾール塩酸塩のような式■の化
合物を避妊の目的で経膣的に投与するのに適した製剤例
を示すものである。

ａ）水溶性膣用クリーム ノ＆　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｔｓ
　Ｒ’Ｘ有効成分　　　　　　　　　　　　　１．０セ
トステアリルアルコール　　　　１２．０ポリソルベー
）６０　　　　　　　　　２．０ソルビタンモノステア
レート　　　　２．０鉱油　　　　　　　　　　　　　
　　　２．０プロピレングリコール　　　　　　　４．
０ベンジルアルコール　　　　゛　　　　１．０ブチル
化ヒドロキシアニソール　　　０．０１精製水適量を加
えて１００．０とする。

有効成分、水およびポリソルベート６０の１０％以外の
全ての成分を混和し、７０〜８０℃に加熱する。所要量
の水の８５％を別に７０〜８０℃まで加熱する。ポリソ
ルベート６０の残部と水１０％を５０〜６０℃に加熱下
に溶解させ、これに有効成分を溶かす。加熱した乳化有
効成分に加熱水を加え、ホモミキサーを使用し最初中程
度のスピードで、その後１分間高スピードで混合を完成
する。ホモミキサーを除き、混合物が凝集し、室温で冷
却するまで緩やかに撹拌を続ける。この際有効成分は上
記の如く予め溶解しておいてこれに加え、２０〜３０分
間にわたり緩やかに混合する。水の残部５％を用いて予
め混合した有効成分を含む容器を洗い、この洗浄水を先
の混合物に加える。混合を続け、必要ならばさらに水を
加える。

投与に際しては、このクリーム１ｇを適当な注射筒を使
用して生殖力のある入間の女性に対し経膣的に投与する
。

ｂ）膣投与用ゼリー 構分　　　　　　　　　　　　　　　。□。

有効成分　　　　　　　　　　　　　１．００トラガカ
ンタ　　　　　　　　　　　　３．００アカシヤ　　　
　　　　　　　　　　　０．５３グリセリン　　　　　
　　　　　　５，１１０ホウ酸　　　　　　　　　　　
　　　３．００リシルイン酸　　　　　　　　　　　０
．７５０−ヒドロキシ安息香酸プロピル　　０．０５精
製水を加えて１００．０％とする。

トラがカンタとアカシャをグリセリンと共によく混和す
る。リシルイン酸と有効成分を混合物に加える。１〕−
ヒドロキシ安息香酸プロピルとホウ酸を水に溶解し、必
要とあれば加熱する。この溶液を前記の混合物に加え、
撹拌かつ加熱することにより溶解する。この混合物を冷
却するとゼラチン状となる。

投与−に際しては、ゲル約１ｇを適当な注射筒を使用し
て生殖力のある人間の女性に経膣的に投与する。

Ｃ）経膣用串刺 ７５− 計　　　　　　　　　　　　重１％ 有効成分　　　　　　　　　　　　　　１．０ポリエチ
レングリコール４０００　　　２０．０ブチル化ヒドロ
キシアニソール　　　０．０＋ポリエチレングリコール
１０００適量を加えて１００．０％とする。

ポリエチレングリコールの固形物を混和し、７０〜８０
°Ｃに加熱し、ブチル化ヒドロキシアニソールをこの混
合物に溶かす。４５℃に冷却した後、上記混合物に有効
成分を撹拌下に懸濁せしめる。

この懸濁液を１個当り約３ｇの串刺を製造するのに適し
た大きさの型の中に流し込み冷却する。

ｄ）発泡性経膣用錠剤 鹿す　　　　　　　　　　　　　　　重量％有効成分　
　　　　　　　　　　　　　　１．０無水クエン酸　　
　　　　　　　　　３５．（１重炭酸ナトリウム　　　
　　　　　　１５．０ポリエチレングリコール６０００
　　　　２　＋１　、　（１ラクトース適量を加えて１
００．０％とする。

」−記有効成分を混和し溶媒をメタノールとじて７６− 顆粒化する。これを乾燥し、適当な打錠機を使用して１
錠当り有効成分２０Ｂを含む錠剤を作る。

ｅ）経膣用スプレー泡剤 虜−匁　　　　　　　　　　　　　　　重１％有効成分
　　　　　　　　　　　　　　２．０エマルジヨンベー
ス　　　　　　　　９０．０噴射剤１２／１１４（４０
：６０）　　　　８．０エマルジヨンベー又としては次
の組成からなるものを使用した。

ミリスチン酸　　　　　　　　　　　　　１．３３ステ
アリン酸　　　　　　　　　　　５．３３七チルアルコ
ール　　　　　　　　　０．５０ラノリン　　　　　　
　　　　　　　　０．２０イソプロピルミリステー）　
　　　　　１．３３トリエタノールアミン　　　　　　
　　３．３３グリセリン　　　　　　　　　　　４．７
０ポリビニルピロリドン　　　　　　　０．３４精製水
　　　　　　　　　　　　　８２．９３水以外のエマル
ジシンベースの成分をステンレス製コンテナー中で７８
〜８０℃に保持しながら混和する。使用さるべき水の８
０％を７０　＝　ａ　＋１℃に加熱し、中程度のスピー
ドでホモミキサーを使用して混和する。添加を終了後混
合スピードを数分間上昇せしめる。混合物を室温まで冷
却し、有効成分を残りの２０％の水に含む溶液を連続的
に撹拌しながら添加する。得られた混合物を適当なスプ
レー管中に収納し、噴射剤を封入し、シールする。

投与に際してはこの泡剤的０．５ｇを経膣的に投与する
。

ｆ）経膣用溶解性ワツフル 虜す　　　　　　　　　　　　重１％ 有効成分　　　　　　　　　　　　　１．０デンプン　
　　　　　　　　　　　　　１０．０水溶性ラノリン適
量を加えて１００．０％とする。

上記成分を充分に混和し、適当なプレスを加えて０．８
ｇのワツフルを調製する。

犬施仰ユ 次の医薬的組成物は避妊の目的で男性哺乳類に経目的に
投与するために、経口的に微生物感染を処理するために
もしくはけいれんを処理するために使用することの出来
る製剤の代表例である。

峻　　　　　　　　　　　　　　重量部有効成分　　　
　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　３デンプン　　　　　　　　　　　　　　　
３０ラクトース　　　　　　　　　　　１１６ボリビニ
ルピロリドン　　　　　　　　　３上記成分を混和し、
溶媒としてメタノールを使用して顆粒化する。これを乾
燥させ、適当な打錠機を使用して各錠当り有効成分２０
０Ｂを含む錠剤に調製する。

ハ例孝 本例は１．−（（２−ヘプチル−１，３−ジチオラン−
２−イル）エチル１イミグゾールの塩酸塩の如き有効成
分を使用してカビ、バクテリアおよび原虫を抑制するた
めに使用することの出来る医薬的組成物の代表例を示す
ものである。

外用組成物ニー ７９− Ａ、成分　　　　　　　　　　　　ダラム有効成分　　
　　　　　　　　０．２〜２スパン６０　　　　　　　
　　　２．０ツイン６０　　　　　　　　　２．（’１
鉱油　　　　　　　　　　　　５．０ ペトロラクタム　　　　　　ｉｏ、（＋メチルパラベン
　　　　　　　　　０．１５プロピルパラベン　　　　
　　　　０．１５ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシ　　　０
．０１アニソール） 水適量を加えてｉｏｎ、ｏとする。

水以外の上記成分の全てを混和し、撹拌下６０℃に加熱
する。６０℃で水の充分量を撹拌しながら加え、クリー
ム状製剤１００ｇを調製し、次いでこれを室温に冷却す
る。

Ｔ　、　Ｖ　１組成物ニー 成分 有効成分　　　　　　　　　　　　０．５ｇプロピレン
グリフール　　　　　２０．０ｇポリエチレングリフー
ル４００　　　２０．Ｏｇ８０− ツイン８０　　　　　　　　　　　　　　　ｌ　、Ｑ　
ｇＯ１９％食塩水適量を加えて１００．０１６１とする
。

有効成分をプロピレングリフール、ポリエチレングリフ
ール４００およびツイン８０に溶解する。

（）、９％食塩水の充分量を撹拌下に加え、Ｔ、Ｖ。

溶液］ＱＯｍｌを調製する。これを０．２ミクロン膜フ
ィルターで濾過し、適当な殺菌条件下で包装する。

犬施刑） 精虫検定 牡のピーグル犬から全射精液を予め暖めた試験管に分取
する。全ての試験管を水浴中３７℃に保持する。採取後
出来るだけ早い段階で（約１０分間）、射精液の最初の
約５ｍ１（最も精子が多い部分）について精子濃度を測
定し、後の方で集められた７ラクシヨンから得られた精
虫を含まない精液プラスマで希釈して約５０Ｘ１０６　
精虫／ｍ　Ｉの濃度とする。この希釈精液３００μｅを
３７℃の試験液１００μｐを含む試験管に加える。よく
振り、液分（時間０）を除外、顕微鏡で殺精虫力を観察
する（殺精虫の」１昇を０〜５段階にわけて評価する）
。時間０の液分を除去した後、試験管をシールし、乾燥
３７℃インキュベーター中に保持しそのテーブルを緩や
かに動かす。１５．３０および６０分間経過した時点で
殺精虫力を再び調査する。

テストすべき化合物（約１５０μＣ）をＤ　Ｍ　Ｓ　（
：）５滴に溶解し、０．９％食塩水で希釈する。全ての
化合物を２つの再終濃度２．５μｇ／ＩＩＩ　＋および
０゜６２５μｇ／　Ｉｌｌ　＋の各々について２回にわ
たり試験する。コントロール溶液はＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ＋　
＋１１．９％ＮａＣ１溶液から成る。

与えられた濃度において各化合物につき全てのスコアを
合計する。２つの濃度の各々について小計を計算し、各
化合物について総計を得る。総計の数が天外い程化合物
によって発揮された殺精子活性は小さいも・のと判定す
る。最大の可能な値は１４４であって、濃度と時間の点
で殺精子性がないと云うことを示すものである。次表に
代表的な化合物の殺精子活性を示す。

１　シクロヘキシル　　　２］＋５８＝　　７９１　　
Ｃ６−アルキル　　　２＋１＋４１＝　　６１１　　Ｃ
，−アルキル　　　２３＋５１＝　　７４１　　Ｃ，−
アルキル　　　１８＋３０＝　　４８１　　Ｃ，、−ア
ルキル　　　１８＋４．８＝　　６６２　　Ｃ３−アル
キル　　　４４＋７２＝１１６２０５−アルキル　　　
１４＋３３＝　　４７２　　Ｃ７−アルキル　　　１］
＋２３＝　　３４２　　Ｃ５−アルキル　　　　１８＋
３４＝　　５２木２．５μｇ／ｍ　ｌ　ｌ二お（するス
コア＋０．６２５μｇ／１１１１におけるスコア＝合計
点 特許出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： で表わされる化合物およびその医薬的に許容しｊ！する
   塩 １式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、シクロペンチル（低級）アルキル
   またはシクロヘキシル（低級）アルキル、Ｚは低級アル
   キルで置換されていることもあるエチレンまたはプロピ
   レン、Ａは１．２または３の整数。１゜ ２、Ｒが炭素数１〜１２のアルキルである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒが炭素数１〜１２の直鎖アルキルであり、Ｚが低
   級アルキルによって置換されていることもあるエチレン
   またはプロピレンである特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 ４、Ｒが炭素数４〜１０の直鎖アルキルであり、Ａの弓
   または２の整数である特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ５．１　　（２（２−ペンチル−１，３−ジチオラン−
   ２−イル）エチル１イミダゾールおよびその医薬的に許
   容し得る塩である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 Ｇ、ｌ−１２−（２−へブチル−１，３−ジチオラン−
   ２−イル）エチル１イミダゾールおよびその医薬的に許
   容し得る塩である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７．１−［２−（２−ノニル−１，３−ジチオラン−２
   −イル）エチル１イミダゾールおよびその医薬的に許容
   し得る塩である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ８．１−［（２−へキシル−１，３−ジチオラン−２−
   イル）メチル］イミグゾールおよびその医薬的に許容し
   得る塩である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ９、］−（（］２−ｎ−フチルー１．；−ソチオラン、
   −２−イル）メチル１イミダゾールｔ９よびその医薬的
   に許容し得る塩である特許請求の範囲第４項記載の化合
   物。 １０、　１−（（２−オクチル−１，３−フチオラン−
   ２−イル）メチル１イミダゾールおよびその医薬的に許
   容し得る塩である特許請求の範囲第・４項記載の化合物
   。 ＋＋、］−（（２−デシル−１，３−′）チオラン−２
   −イル）メチル１イミダゾールおよびその医薬的に許容
   し得る塩である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １２、Ｒがシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペ
   ンチル（低級）アルキルまたはシクロヘキシル（低級）
   アルキルであり、Ａが１または２の整数である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ＋３．　　］−［（］２−シクへキシル−１，３−ソチ
   オラン〜２−イル）メチル１イミダゾールおよびその医
   薬的に許容し得る塩である特許請求の範囲第１２項記載
   の化合物。 １４、式： で表わされる化合物およびその医薬的に許容し得る塩か
   ら選ばれた少くとも１種を有効成分として含有する医薬
   的組成物 １式中、Ｒは炭素数１へ１２のアルキル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、シクロペンチル（低級）アルキル
   またはシクロヘキシル（低級）アルキル、Ｚは低級アル
   キルで置換されていることもあるエチレンまたはプロピ
   レン、Ａは１．２または３の整数。１゜ １５、式Ｉの化合物またはその塩が組成物の０゜１−１
   ０重晩％の割合で含有されている外用の特許請求の範囲
   第１４項記載のｍｌ成物。 １６、式ｌの化合物またはその塩が組成物の０゜３− １〜９０重量％の割合で含有されている経口用または非
   経］」用の特許請求の範囲第１４項記載の組成物。 １７、カビ、バクテリアもしくは原虫の生長を抑制する
   ために使用する特許請求の範囲第１４項記載の組成物。 １８、男性または女性哺乳類の避妊のために精ｒ抑制用
   として使用する特許請求の範囲第１４項記載の組成物。 １９、弐■の化合物またはその塩が組成物の０゜１〜１
   ０重量％の割合で存在する膣内投与用の特許請求の範囲
   第１４項記載の組成物。 ２０、式■の化合物またはその塩が組成物の０゜１〜９
   　（１重量％の割合で存在する男性咄乳類に経口的また
   は非経口的に投与する特許請求の範囲第１４項記載の組
   成物。 ２１、、）ｏシボキサ２合成酵素を抑制するために＼／
   使用する特許請求の範囲第１４項記載の組成物。 ２２、式： で示される化合物を１，２−または１，３−ンチオール
   と処理して式： で示される化合物を得、必要に応じ（ｉ）その遊離塩基
   を医薬的に許容し得る塩に変換するか、（１１）その医
   薬的に許容し得る塩を遊離塩基に変換するか、（ｉｉｉ
   ）その医薬的に許容し得る塩を他の医薬的に許容し得る
   塩に変換することを特徴とするチオケタール置換Ｎ−フ
   ルキルイミダゾール類の製法 １式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、シクロペンチル（低級）アルキル
   またはシクロヘキシル（低級）アルキル、Ｚは低級アル
   キルで置換されていることもあるエチレンまたはプロピ
   レン、Ａは１．２または３の整数。１゜