JPS5982383A - 新規な６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサチエピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプロスタグランジン沖の過度の収縮活性及びプ
ロスタグランジン生合成中間体が生ずるアレルキー性喘
息などの各種病態の治療に有用なプロスタグランジン拮
抗薬に関する。これらのプロスタグランジン拮抗薬は、
下記構造式を有する６Ｈ−シベンス（ｂ、ｅ）［１，４
）オキサチェピンの新規群である＝１　　　　　　　　
　　　　　　１Ａ （式中、 ｎは１〜４の整数であり、 ２はチオ、スルフィニル或いはスルボニルであり、 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独Ｓ７．　ｉ／ｉ：水素、ハ
ロゲン、アミノ、Ｃ，〜ｃ４アルキル、ｃ１〜Ｃ４アル
キルチオ、ｃ１〜ｃ４アルキルスルフィニル、０１〜ｃ
４アルキルスルボ二月・、トリフ刀・オロメチ刀７、ト
リフ刀・オロメチルチオ、シアノ、ニトロ及びＣ１〜（
：４アルキルアミノ、ＣＩ〜Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ
Ｉ〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、アラル
キル、或いはヒドロキシＣ１〜Ｃ４から選ば〕１、 Ｒ４はＨＸＣ，〜Ｃ４アシル、ＣＩ　□Ｃ４アルキルー
アミノアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルホキシ、Ｃ１〜
Ｃ４アルキルカルホキザミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカル
ボ゛キサミドアシル、或いはＣ１〜Ｃ４アシロキシＣ１
〜Ｃ４アルキルて゛あり、 Ｒ１及びＲ２は又任意にヒドロキシ或いはケト官能基を
有するＣ２〜Ｃ６ポリメチレン鎖であることができる）
。 本発明において、ハロゲン（或いはハロ）は塩素、臭素
、ヨウ素及びフッ素を包含する。 特許、断りのない限り、Ｃ１−ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アシル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシはアルキル、アシル
或いはアルコキシ部分に１〜４の炭末数を有する直鎖或
いは分岐鎖のアルキル、アシル或いはアルコキシ基を包
含１２、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−メチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、及びインブトキシなどが挙げらｉｌｌ、ヒ
ドロキシアルキルのような置換アルキル基は任意の６γ
箭に置換基を有すことが可能であり、具体的にはヒドロ
キシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプ
ロピルなどか挙げｃ−Ｎ４＋る。Ｃ１〜Ｃ４アルカノイ
ルと（ハう用７Ｊｆ口まアルカノイル部分に１〜４の炭
素数を有する直鎖又は分岐鎖アルカノイル基を包含し、
具体的′Ｉｒム１″ポルミル、アセチル、プロパノイル
、及びインフチリルなどが挙げらＪする。アラルキルと
いう用語は水素の１つがフェニル基類或いは置換フェニ
ル基例えばフェニル、ハロフェニル（例えば、クロロ、
ブロモ、ヨード及びフルオロフェニル）、ニトロフエニ
／ｌ、　、アミンフェニル、ヒドロキシフェニル、低級
アルキルフェニルなどにより置換さノ′？ている直鎖或
いは分岐鎖のＣ１％Ｃ４アルキル基を包含する。 アラル牛ル基七しては、ベンジル、フェネチル、トリフ
ェニルメチルなどが挙げＩ−、ｉ”＋る。 こ′ｈらのジヘンソキサチェピン誘導体は収縮性プロス
タグランジン類例えばＰＧＦ２．。 ＰＧ■■２、及びＴＸＡｚなどの作用全拮抗する。プロ
スタグランジン拮抗薬として作用する試薬の用途は、多
くの病態の治療に対する力またな接近手法を提供する。 例えば、成る種のプロスタクランジン順例えばＰＧＦ、
、、。 ＰＧＧ及びＰＧ■Ｉ２は気管支筋肉の強力な収縮剤であ
る。確かに、ヒトの喘息＆Ｊ’　Ｐ　Ｇ　Ｆ、　　２α の気管支収縮作用に対して％（（感受性を有するもので
あることが示さｉｌてきだ。 収縮性プロスタクランジン類の慢性阻害的肺病（或いは
喘息）の関Ｊ４．　ｙ加えて、プロスタクランシンムコ
その（［２のアレルキー性病態並びに炎症、下痢、高血
圧、アンキナ、血小板凝集、人脳痙孕、流産及び月経不
順などにおいて役割を果すことが知らゎ、ている。 プロスタクランジン拮抗剤作用の他に、本発明のジベン
ソキサチェピン類６」゛アナフィラキシー（ＳＲ８−Ａ
）の遅反応物質の拮抗薬である。この収縮性物質はアシ
ルキー１フ■：喘息眞おいて肺組織内で゛放出さノ１、
その作用の拮抗はこの病気の軽減に寄１ｊする。 本発明の式ｌのシヘンゾキザチェピン沖ハ次の反応式に
従って製造さノ９る。 ｔ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ及びｎ　Ｉｔ２前記と同
義であり、ＡはＣ００Ｉｉ或いはｐ−Ｎ０２ヘンシル或
いはその低級アルキルエステルてｔ）る）。ＩＡは同様
にして適当な出発物乍１を用いて製造される。 上記反応式に示さノする如く、適当にｔρ拗さ＃ｌ−ｋ
ジベンソ°キサチェピン−２−力刀、ボン酸、ぞの低級
アルキルエステル或いはその無水物を・水素化アルカリ
金属アルミニウム例えば水素化リチウムアルミニウム、
ジボラン或いはホウ水１７：ｆ１コア刀カリ金属或層は
ボウ重水素化アルカリ金属例えばＮａＢＨ４を用（ハで
処理することにより対応する置換２−ヒドロキシメチル
シヘンソキサチェピンに還元さカる。各試薬はヒドロキ
シメチルＷ換基−＼の所望の還元ケも／こらずのに不動
であるが、シベンソチェビンー２−カルボン酸−１１，
、Ｉｉ−ジオキシドにおけるカルボキシ基の還元にＧ」
ジボランが好ヰしい。反応条件において不活性であり、
そ１．て揮発性或いは非揮発性エーテルのいず）１でも
よい溶聾中において、その渾１元が行わＪ′ｌる。エチ
ルエーテルその他の低級アルキルエーテル類は満足でき
るものであるが、テトラヒドロフランが普通好−ｔ、ｈ
る溶媒である。 選ば１１だ還元剤は反応の完結を確実にするために化学
計論的に必要とされるよりも僅かに過剰量で使用される
。還元反応け（）０〜１０（）Ｃの゛温度に維持される
か溶媒の還流温度に維持される。殆んどの酸及びコース
チルは室温（２５Ｃ）眞おいて且つ比較的短時間（１１
ぼ１時間）において比較的完１゛に還元さ力、従って酸
またけエステルを３（）分〜１２時間の間１０°〜４０
Ｃの温度で投拌するこＪ−ニより通常行わわる。反応完
結後に生成物ケ水の添加及びエーテル中への抽出により
産前する。 エーテル抽出物を蒸発させて残ｒｒ生ＩＪｌｙ物＋−？
！１　％こノ′Ｉを適当な溶媒から再結晶する。 適当な酸の還元から面接に得ることのできる生成物け２
−ヒドロキシメチルシヘンソキザチェピン乃び２−ヒト
ロキシメチルシヘンソキザチェピン−１，］、　、　　
Ｊ、、　Ｉ−ジオキシド或いはＲ１及びＲ２或いはＲ３
％＝有する誘導体である。２−ヒトロキシメチルシベン
ソキザチェピン−１１−オキシド或いはその誘導体は対
応する２−ヒドロキシメチルシヘンゾキザチェピン類全
有機過酸化物例えばｍ−クロ口過安息香酸のようなパー
オキシ酸或いは過酸化水素を用いて酢酸中において酸化
することにより調製される。更ｒ追加当ｍの追加の酸化
剤を使用する々らは更に酸化が行わわ−て、対応するジ
ベンゾキサチェピン−１１，１１−ジオキシドが生成さ
れ、る。こＩ９らの調製方式における変更により各種置
換２−ヒドロキシメチルジベンゾキサチェピン類並びに
対応するオキサチェピン−１１−オキシド類及びオキサ
チェピン−１１−オキシドＤを得ることが可能であるこ
とは当業者に明らかであろう。 例えば、８−アミノーヒドロキシメチルジベンソキ→ノ
チェピンは対応する置換酸の還元或いは２−ヒドロキシ
メチル−８−二トロジベンソキザチェピンの接触水素添
加により調製される。 本発明のｌ侍に好ましい実施態様はｎ　＝　１、Ｚ　＝
　スＪｌ、　＊　二ＪＬ、Ｒ＝Ｒ３−水素、及びＲ１が
８位或いは９位においてフルオロ、クロロ、ブロモ或い
はアミノである。 こｈらの物質、即ちカルホン酸類或いはエステル類は同
時係属中の米国ｔｃ；ｉ訂出願番号２３８．０９７　　
（１，９８１年２月２５日出願）に記載されており、こ
の出願内容は本発明において準用する。更に、幾つかの
代表的出発物質の調製例は本明細書に示さカーる。 ＩＡ型の化合物については、一般的ｆ１対応する２−（
ｏ−メトキシフェニルチオ）安息香酸を得るだめに適当
に買換式ノ１だ０−ヨード安息香酸全０−メトキシチオ
フェノールを銅粉末及び水酸化カリウム溶液の存在下に
おいて反応させる。反応は還流点において行わわ、通常
完結寸でＶＣ２−５時間必妙とする。 回収時に酸生成物を硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、な
どの強酸の存在下に低級アルカノールと還流ζぜて、対
応する低級アルカノールエステルに転換することができ
る。このエステル生成物を次いで四塩化チタンの存在下
においてジクロロメチルメチルエーテルと処理［７、対
応する３−（０−カルボ低級アルコキシフェニルチオ）
−４−メトキシヘンスアルデヒドを形成し、これを次い
で氷酢酸中において臭化水素で脱メチル化しで、対応す
る３　−（ｏ−カルボキシフェニルチオ）−４−ヒドロ
キシベンズアルデヒドを形成する。その様に生成したア
ルデヒドを次いでキ酸ナトリウム及びキ酸の存在下にお
いてヒドロキシルアミン塩酸塩と処理して対応する３−
（〇−カルボキシフェニルチオ）−４−ヒトロキシヘン
ソニトリルを形成［７、とり、　ｆジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）で処理して１１応する２−シア
ノ−６Ｈ−６−オキツージベンズ（ｂ、ｅ）〔１，，４
：］オキサチェピンを形成する。この２−シアノ−オキ
サチェピン生成物を次いでホウ水素化アルカリ金属で処
Ｊ４Ｉ［７て対応する３−（０−ヒドロキシメチルフェ
ニルチオ）−４−ヒドロキシベンズニトリルケ形成し７
、こわをシシクロヘキシル力月、ポジイミドと反応させ
て所望の２−シアノ−６Ｈ−ジベンズＣｂ＋　　ｅ：］
［，４）オキサチェピンを形成し、これケス、加水分角
イしてカルボン酸誘導体にすることも可能である。 或いは又、対応する３−（０−ヒドロキシメチルフェニ
ルチオ）−４−ヒドロキシ安息香酸を得るために適当に
植換きノアた０−メツしカプトベンジルアルコールを３
−ヨード−４−ヒドロキシ安廁香酸と銅粉末及び水酸化
カリウム溶液の存在下に反応させる。反応は還。 流点において行わ力、通常完結寸でに６〜２４時間必要
とする。栄離後酸生成物ケ例えば硫酸、塩酸、トリフル
オロ酢酸などの強酸の存在下において低級アルコールと
還流させることにより対応する低級アルカノールエステ
ルに転換することもできる。こび）エステノし生成物を
次いで例えばトリフェニルホヌフインの存在下において
不活性溶媒、好ｔＬ＜はテトラヒドロフランのようなエ
ーテノしＬｌｌｌ　Ｋ　ａ・いてジエチルアソジ力ルポ
キシレートを川し）て、或いはジシクロへキシルカルボ
ジイミドのような脱水剤を使用して環化して対応する適
当に囮゛換さノまた６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）１１’１
．４）オキサチェピン−２−カルボキシレートを得、こ
わを次いで水酸化ナトリウム或いはカリウムのような強
アルカリの水溶液の作用により加水分解した後酸性化し
て対応するカルボン酸誘導体を得る。 型■の誘導体を調製するだめには、適当に貿換した０−
アミノチオフェノールをキノリン中において酸ｆヒ第−
銅の存在下に２−クロロ−４−二トロ安息香酸と反応さ
せて対応する２−（ｏ−アミノフェニルチオ）−４−二
トロ安息香酸を生成する。アミン官能基全欠いで稀硫酸
溶液中において、亜硝酸ナトリウムの作用によりジアゾ
化（７、このジアゾニウム塩を５０係の硫酸水溶液中で
加熱することにより対応するフェノールに転換する。沈
殿生成物を集め、好ましくけテトラヒドロフラン中のポ
ランの作用により、対応する２−（０−ヒドロキシフェ
ニルチオ）−４−二トロベンジルアルコールに変換する
。この型ノ化合物は、適当な脱水剤例えばジシクロへキ
シルカルボジイミドの使用により環化［７て対応する９
−ニトロ−６Ｈ−ジベンズ（ｈ、ｅ）Ｃ１，，４）オキ
サチェピンＫ”：；ｈる。ニトロ官能基は幾つかの還元
剤の］ってよりアミンに変換づわるが、好呼（７い試薬
は濃塩酸及びテトラヒドロフランの混合物中の塩化第一
ススである。かようにして得ら）１だアミン化合物は、
塩酸水溶液中の亜硝酸ノートリウムテ」：る処理により
ジアゾ化ツｉ７、次いでシアソニウム塩＊水性媒体中の
シアン化印、ｊＭ　トシアン化カリウムの混合物に添加
して７７１応するニトリルに変換さ１１る。この様（ｃ
ｌ、て得Ｉ−ハブこ９−シアノ化合物は次いて酸化及び
加水分解の組合わせにより、処理してイオウ上に所望の
酸化状態ケ有するカルボン酸にさ）する。 式■或いはＩＡの化合物のある種の前薬品誘導体（Ｒ’
〆Ｈ）は、代謝的変換後に式Ｉ或いはＩＡの化合物の生
物学的活性な形態を再生ずることができるように設計す
ることができる。こノ１らの前薬品誘導体としては、式
■或いはＩＡのアルコールをピリジンのような有機塩基
の存在下において適当なｃ１〜Ｃ４無水物と反応ζせて
調製さゎ、るアセテート類などの輸〜ｃ４アシル誘導体
が含まノ圭る。 前薬品誘導体のその他の具体例としては、式ｌ及υ’Ｉ
Ａの化合物のアミン酸エステル類が挙げら１＋る。こゎ
らのエステル類は上記アルコールを適当なアミノ酸混合
無水物と反応さぜ′（調製さ）する。例えば、ｔ−ｂｏ
ｃアミノ酸（例、ｔ　　ｂｏｃグリシン）をＴＨＦ’の
よう庁適当な溶婢、中においてＮ−メチルモルボリンの
よう石、有機塩基の存在下にエチルクロロホルメートと
反応させることができる。保護すｈ−ｆｌアミン言官能
基例えばジクロロメタン中の塩化水素の作用１ｃより放
出し、式■或い＆ｔ　Ｉ　Ａの化合物のアミノ酸エステ
ルの塩酸塩を得ることができる。 式Ｉ或いはＩＡのオキサチェピン類はプロスタグランジ
ン類例えばＩ）ＧＦ２（１の過度の望ましくない収縮活
性或いはプロスタグランジン生合成中間体が害鳥する場
合のヒト或いは温血動物の病ｌすの治療及び予防に有用
である。 特に、そ）１．らは喘息のようなアレルキー性病態の治
療及びコントロールに貴重である。式Ｉ及びＩＡの化合
物の予防或いは治療投ｌｊ用の太きさは勿論治療さＪす
る病態の性質及び沖さ及び式Ｉ及びＩＡの％別の化合物
及び−イーの投与経路ｆ応じて異る。一般的ｋｃ投Ｊｊ
川用範囲は毎日に２体重当り０．２ｍ９〜１ｏｏｒｎ！
？の範囲にある。 本発明の薬学的組成物し」、式１及びＩＡの化合物を活
性成分と（〜で含み、史に又、薬学的に許容可能な担体
及び任意にその他の治療成分を含有することができる。 こｈらの組成物

【（け軽口、直腸、眼球、肺、鼻、皮膚
、局所或いは非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を・包ｒ
ＪＩ投１５ＶＣ適（７た組成物が含寸わるが、任意の与
えら）１−だケースにおいて最適の経路は治療さＪ９る
病態の性質及び重さ及び活性成分の性質に応じて異る。 それらは単位投力形態ておいて提供さノするのが便利で
あり、薬学技術上公知の任意の方法により調製すること
ができる。 静脈内投与用組成物が使用さ第１．る用途にっ−いては
、適当な投与量の範囲は毎日Ｋｇ体重当り、０．２〜１
０ｒｎｇ（好寸しくは１〜８Ｔｎ？）の式ｌ及びＩＡの
化合物であり、経口投与組成物が使用さ力、る場合には
適当々投与量範囲は毎日Ｋｇ休体当り１〜５０ｒｎｇの
式Ｉ及びＩＡの化合物で））す、好寸しくは１０〜４０
ｍｙ／にりである。 本発明の薬学的組成物は経口投力に適したものであり、
喘息の治療の場合には吸入により各々所望量の活性成分
を含有するカプセル、カシェ剤或いは錠剤などの個々の
単位として粉末或いは顆粒として或いは水性液体、非水
性液体、水中油エマルジョン、油中水液体エマルジョン
中の溶液或いは懸濁液と１．て提供することができる。 その様な組成物は薬理学的に任意の方法で調製すること
ができるか、全ての方法は活性成分′ｆ：１以上の必要
成分を・構成する学体と金合さぜる工程を含む。一般的
に組成物は活性成分を液体担体或いは微粉砕固体担体或
いは両者と均−且つ緊密に混ぜ合せ、次いで必要に応じ
て生成物を好寸（〜い形態に成形することにより調製さ
ゴする。例えば、錠剤は任意に１以上の伺属成分と共に
圧縮成形成いは鋳型成形（／ＣＪ：り調製することかで
きる。圧縮成形錠剤は適当な機械内で圧縮することによ
り調製ざ〕１〜、活性成分は粉末或いは顆粒状の流動性
のある形態にあり、任意に結合剤、潤滑剤、不活性稀釈
剤、潤／１１性表面活性或いは分散剤と共に混合される
。鋳型成形錠剤は適当々機械中で不活性液体稀釈剤で湿
潤されだ粉末化合物の混合物を成形１−ることにより作
らｉする。望オしくは各餉剤け５０ｒｎ２〜５００’ｎ
ｇの活性Ｗ分を含有するのがよく、各カシェ或いはカプ
セルは５ｏｍｙ〜５００　ｍｙの活性成分を含有するの
がよい。 本発明を実施するだめの最良の態様を以下の実施例に例
示する。１．かじながら、これらの実施例は本発明の範
囲を（＝Ｊ等限定するものではない。 実施例１ ９−シアノ−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１゜工８　Ａ
、　：　２−　（ｏ−アミノフェニルチオ）−４６６９
（３，７２モル）の２−アミノチオフェノール、２５０
グ（１，２４モル）の２−クロロ−４−二トロ安息香酸
、１．２５１のキノリン、ｌ−ｇ　２　ｙ　（１，３４
モル）の酸化第一４１：ｌ　、９び１２５ｍｅのピリジ
ンの混合物を油浴中において１６０〜１７０Ｃで枦械的
攪拌を行い２？がら９０分間加熱する。混合物を室温に
冷却１．、．１．８７　ｔの濃塩酸を添加した後、６２
５　ｔｔｔｅの水を添加する。沈殿を分離し水でよく洗
浄する。洗浄された沈殿を沸騰メタノール中に抽出し濾
過する。熱いろ液全木炭で処理し、濾過し、蒸発乾固す
る。残渣は水酸化デトリウム溶液に溶解し、濾過し、活
性炭で処理する。涙液を酸性化し、沈殿全分離する（収
量３８７）。 追加収穫物：塩基性抽出物から不溶性残渣分水に取り、
セライトを通し７て濾過し、酸性化する。沈殿を分離し
、耐酸エチル如溶解する。活性炭で処理し、濾過し蒸発
乾固する（収量２３７）。 工８　Ｂ　：　２−　（ｏ−ヒドロキシフェニルチオ）
工程Ａのアミノ酸］、　０．１．５　ｆｉＦ　３５ミリ
モル）を７５ｍｅの水に懸岱１し、４　ｍｅのｐ（流酸
（７，３６Ｆ、７５ミリモル、１５０　ｍｅｑ　）　ｆ
、ｐ添加する。この混合物を水浴中で冷却ｊ７．３．６
５７ｆ（５３ミリモル）の亜硝酸ナトリウムを分割して
０〜５Ｃで添加する。１ｌｔＴ＋２蜀液を低温において
２（］分１背拝する。１０グ（９１ミリモル）のフルオ
ロボウ酸ナトリウを添加１．す」に２０分間攪拌する。 沈殿したフルオロホウ酸ジアソニウムを分離し、沈殿を
２５０ｍ１の５０係硫酸に懸濁し、油浴中如おいて９（
）〜１．０　Ｏｒで４５分間加熱する。混合物を冷却１
．／　、沈殿全分離する（収＠７．７６７）。 工８Ｃ：２−（ｏ−ヒドロキシフェニルチオ）〜４−二
トロベンジルアルコール ］工程Ｂのｅ４２Ｗ（０，１４，４モル）　？ｒ−５７
５ｒｎｅのテトラヒドロフラン中ば溶解し、テトラヒド
ロフラン中のボラン（０，２７５モルＢＨ３）（１モル
溶液と１．て）２７５ｍｅを窒素雰囲気下にお（ハて室
温で滴加する。室温において一晩棒拌する。過剰の水分
徐々に添加し、濃縮し７てテトラヒドロフランを除去す
る。酢酸エチル中に抽出し、酢酸エチル抽出溶液Ｋ　１
２０７のシリカゲルを添加する。混合物を１５００７の
シリカゲルのカラムの頂部［ｔき、２０４酢酸エチル／
ベンゼンで溶削して純粋シ珂−−ルを得る（融点１３１
〜１３３ｒ）。 工程Ｄ：９−ニトロ−６Ｔ−Ｔ−シベンス〔ｂ、ｅ）工
程Ｃのジオール４．６１及びＩ　７．　］、　９　（５
モル当量）のジシクロヘキシノ１．カッし／Ｉ（ジイミ
ドｆ　−緒ＶＣ１１０〜１１．５　ＣＣ４〜５ＲＩＨ，
１１’Ｕ’拌する。混合物を冷却１−７．２５０　ｍｂ
のテトラヒドロフラン中に溶解し濾過−Ｊ′る。ｒ　Ｎ
ｌにシリカゲルを添加し、蒸発乾固する。残渣な・３１
０７のシリカゲルカラムの１置部ＶＣｆｆ７き５０　：
　５０ベンゼン／ヘキサンで溶離する。 蒸発乾固１．て目的物を得る（融点１１２〜１、　１　
３　ｔｒ　）　　。 ］二工程：９−アミノ−６ＩＴ−ジヘンス（ｂ、ｅ’）
工程りのニトロ化合物７９２７をｌ　５０　ｒｎｅのテ
トラヒドロフランに溶解し、５０＋ｙｌｅσ）？！＋塩
酸ケ添加する。混合物全冷水浴中に置き、２２．７？（
３モル当量＋　ｌ　Ｏ％　）σ）塩化第一ススニ水和物
ケ分割添加する。室温で５〜％時間攪拌する。反応液を
水で稀１くシ、４０係の水酸化ナトリウム溶液で塩基性
イヒし、酢酸エチルで抽出する。有機分を水で洗ｎ土し
、Ｎｌ燥し、蒸発乾固する（収量ニア、２２ｇ粗製アミ
ン）。 工程Ｆ：９−シアノー６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ’ｌ工程
Ｅのアミン１．５５１（６，７７ミ１ノモノし）を３６
ｍｅσ）ＩＮ塩酸に懸濁１〜、混合物をン１り詫ｉ中に
おいて冷却する。亜硝酸ナト１ノウム５０２ｍｙ　（７
，２８ミリモル）の１０　ｗｔｅ　７−に中溶液を温度
をＯ〜５ＣＫ保ちながら、徐々に添力ｎ−ｒる。 混合物Ｊを低温において１５分間攪拌する。炭酸ナトリ
ウム水溶液でｐ１ニアに中牙口する。混合′吻ｒ１．’
３７　Ｖ　（］　５．３ミリモノし）のシアンイヒ第一
銅と２．０ｆ（３０，８ミリモノし）のシアン化カリウ
ムの５０ｍ１４水中の冷却さフ１だ混合１勿に０〜５Ｃ
で徐々に添加する。沈殿を瀘過により回収（７、水でよ
く洗浄する。沈殿をテトラヒドロフランに溶解し、シー
」力ゲ゛）１．ヲ添Ｊｊ＋＋し、テトラヒドロフランを
留去″１−る。残渣をシリカゲルカラムの頂部に置き、
５０：　ｓ。 ベンゼン／ヘキサンで訂離する。＃Ｉ媒を除去して目的
物を得る（融点１３６〜１３７Ｃ’）。 実施例２ ９−シアノ−６Ｈ−ジヘンス（ｂ＋ｅ）（］。 実施例１の９−シアノ−６Ｈ−シヘンス〔ｂ、ｅ〕〔１
，４〕オキサチエピン８５０ｒｎり（３，５６ミリモル
）を５０　ｍ、ｅの塩化メチレンに溶解する。２．３２
自１．３ミ１Ｊモノ１．）σ）８５％ｍ−クロロ過安息
香酸全添ｊＪＩＩ　ｔ、、室？ｆｆｌ＋で２時間投、拌
する。過剰水酸化ｊｊＪＬシウムン・添加し、楕拌を数
分間継続する。反ＬＥＩ液４＝　・ｌｚライトを通して
ｐ過１−、、Ｐ液を蒸発乾ｆｉ！ｊｌ−１−る。 残渣をシリカゲル−にで゛ベンゼン中２５係西「西でエ
チルで溶離してクロマトクラフを行（１）、目的物を得
る（融点１７７〜１７９ｃ）０実施例３ ６　Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｅ：］［：１．１　４：１１オ
キサチェピン−９−カルボン酸１１，１．１−ジオ実施
例２のニトリル４３５　ｍ９を２０ｍ６の２（）係水酸
化ナトリウム水溶液と２０ｒｎｅのエタノールの混合物
中で２％時間還流Ｌ、室温に冷却する。反応液を水で稀
釈し、エタノールの殆んどを減圧’ＦＫ留去する。水性
残渣を酢酸エチルで抽出する。残存酢酸エチルを留去後
水溶液を酸性化（７、沈殿（ｉ−沖過分離し、目的物を
得る（融点２６２〜２６５Ｕ）。 実施例４ ９−ヒドロキシメチル−６ｌ−１−ジベンズ〔１〕。 ｅ）Ｃ１，，４：］］オキサチェピン１１．１１−ジオ
キシ ド施例３で調製された酸７２５　ｍｇ（２，５ミリモル
）を２５ｍ１のＴＩ（Ｆ中に溶解し、３０３〜のトリエ
チルアミン（３ミリモル）ｅ添加する。得らノまた溶液
を氷水浴中で冷却１−１次いで２９８　ｍｙのクロロキ
酸エチル（２，７５ミリモル）を徐々に添加する。Ｅｔ
３Ｎ、Ｉ（αの沈殿が生ずる。この懸濁液全低幅におい
て５分間攪拌し７、次いで９５ＴｎｇのＮａＢＨ４（２
，５ミリモル）全添加し、徐々ＶＣ１ｒｎｅの水を添加
する。混合物は穏やかに泡ｑつ。低温で１時間攪拌後冷
却浴を取り除き、混合物を室温斗て温だめ、５ｒｎ乙の
水で稀釈する。Ｔ　ＨＦ全留去し、水性残渣をＥｔＯＡ
ｃ　　で抽出する。抽出物分水で３回洗浄し、乾燥Ｉ２
１．蒸発きぜて固形分を含有する無電池にする。この段
階において、薄層クロマトグラフは４〜５のスポットケ
示す。試料をＴ　ＨＦ中に溶解し、Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４／
■（２０を加えて処理すると、こ）１．らの数蘭のスポ
ットは２個に変化する。生成物の全（Ａ＝　ＩＦ同一の
処理を与え、前記と同一の処ｕＪ！　ｒ＆　２個の生成
物の和製混合物をシリカゲル上でクロマトグラフを行い
、白色固体を得（殆んど極性混合物）、ヘキサン中で粉
砕１２、ＰｊｆＡＩ　して目的化合物を得る・ 実施例５ ６　Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）Ｃ１，４］オキサ実施例１
の二１〜リル８００　ｍ？を２５ｒｕｅの２０％水酸化
ナトリウム水溶液と２５ｍｅのエタノールの混合物中で
３時間還流する。反応液全室温寸で冷却し、殆んどのエ
タノール否−減圧留去する。沈殿ナトリウム塩を水で稀
釈Ｌ　：ＩＪＩＩ温し７て溶ｊ’ｌ？ｒする。酢酸エチ
ルで抽出し、水相を酸性化する。沈殿ゲｒ過分離し、目
的物分前る（融点２４１〜２４３Ｃ）。 実施例６ ９−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ実施例５て得ら
ｉｌ−だ６Ｈ−ジベンズＣｂ＋ｅ）［１，４：ＩＩオキ
サチェピン−９−カルホン酸１０ミリモルを７５　ｍ、
１．のテトラヒドロフランに溶ｊ竹し、周囲温度におい
て徐々にボランのテトラヒドロフラン中１モル溶液１２
ｍｅを添加１２．３時間攪拌Ｌ、２０ｒｎ／＋の水を添
加し、テトラヒドロフランを留去（−７、残渣に〜水で
稀釈して沖過する。この粗製生成物をエタノールから結
晶化させる。 実施例７ ６Ｈ−ジベンズ〔ｂ、　　ｅ　：］〔１，４：］］オキ
サチェピンー９−カルボン酸１１オキシド実施例５のカ
ルボン酸３８０１１９を温だめながら３８ＷＬｆｆの氷
酢酸に溶解する。反応液を４０′ｃにおいて油浴中に置
き、平衡化後１．５ｍｅの３０Ｌｌ）過酸化水素全添加
する。混合物を４Ｏｒで溶液が透明になる丑で３！／つ
時間攪拌する。３００　ｍｅの水で稀釈し、沈殿を濾過
分離し目的物ケ得る（融点２４２〜２４５ｔＺ’）。 実施例８ ９−ヒドロキシメチル−６ＩＴ−ジベンズ（’１１．　
　ｅ）［ｉ、　　４．）オキサチェピン−１１実施例７
の６Ｈ−ジベンズ〔ｂ、ｅ）（］。 ］４〕オキサチェピンー９−カルホ′ン酸１１−オキシ
ドを実施例６と同様に１７てボランのＴ　ＨＦ溶液ケ用
いて還元し、対応するアルコールを得る。 実施例９ ２−シアノ−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１゜工程Ａ：
２−（ｏ−メトキシフェニルチオ）７０　Ｙ　（０，５
モル）の０−メトキシチオフェノール、１２０．５ｆ（
０，４８６モル）の０−ヨード安息香酸、８１．７ｆ（
１，４６モル）の水酸化カリウム、８５Ｓ！１．３４モ
ル）の銅粉末及び８００　ｗｔｌの水の混合物を３時間
還流、下に攪拌する。反応液全熱い間に沢過１７、Ｍび
ｒ液ケセライトを通して濾過する。炉液を濃塩酸で酸性
化する。沈殿を分離し、水でよく洗浄り、、７０　Ｕで
真空乾燥（２て目的物を得る（融点１．９８〜２００Ｃ
）。 二１ＸａＢ　：　２　　（ｏ−メトキシフェニルチオ）
工程Ａの酸１１５７を３．５ｔのメタノール中に溶解し
、２５ｒｎｅの硫酸をゆっくり添加する。７２時間還流
下に攪拌する。反応液全室温まで冷却し’ｉ　　１００
Ｆの重炭酸ナトリウムを分割添加する。更に、１時間攪
拌１〜、蒸発乾固する。残渣を塩化メチレン中に溶Ｍ　
Ｌ、、溶液を３回水で洗浄する。溶液全乾燥し、蒸発し
て固化する油状物を得る（融点８２〜８４Ｃ）。 工程Ｃ：３−（ｏ−カルボメトキシフェニルチオ）−４
−メトキシベンズアルデ 工程Ｂのエステル１１７１ｉ’（０，４２７モル）”ｆ
　１５００　ｒｎｅの１，２−ジクロロエタン中て溶解
し、攪拌しながら水浴中で冷却する。 ２００ｍ１（３４５ｆ、１．８２モル）の四塩化チタン
ケ迅速な滴ｌＪＬ＋速度にて添加する。又、１５４Ｆ（
１，３４モル）のジクロロメチルエーテル全十分に迅速
に添加する。混合物を窒素雰囲気下に一晩混合した後水
中に投入する。 振盪後、有機相を分離（７、水相を２回塩ｆヒメチレン
で抽出する。合わせた有機相（ｉ７２回水で洗浄１．ｙ
　、乾燥し、蒸発して結晶化する油状物分掛る（融点９
９〜１０４ｔＴ）。 工程Ｄ：３　（ｏ−カルボキシフェニルチオ）工程Ｃの
アルデヒド１２６７を１５００　ｒｕｇの氷酢酸及び１
．５００　ｍ７！の４８係臭化水素の温合物中で油浴内
に置いて１５０Ｃで機械的１・胃拌を行いながら、非−
説メチル化生成物が残存（７なくなる寸で（４〜５日間
）加熱する。 反応液全冷却し、７ｔの水中に投入する。沈殿ケ分前し
、水でよく洗浄し、７０ＣＶＣおいて何着になる丑で真
空乾燥する（収量：１０８、２　ＩＦ　）。 工程Ｅ：３−（ｏ−カルボキシフェニルチオ）工程りの
アルデヒド９１．３７．２７．４．　ｆのヒドロキシル
アミン塩酸塩、及び４１．９７のギ酸ナトリウムに９０
０ｍ／ｊのギ酸（９８〜１００　％　）中において１％
時間還流する。混合物を冷却し、２％ｔの冷水中に投入
する。 沈殿を分離（−１水洗後７５′ｃで在学乾燥する（収量
：８２Ｆ）。 工程Ｆ：２ｍ２！ノ−６Ｈ−６−オキソ−ジベンズ［ｂ
、ｅ、ＩＬＩ−，４）オキサチェピン 工程Ｅのニトリル８４７と１９．１６ｆｆ３モル当量）
のジシクロへキシル力ルホシイミドｆ４０Ｑｍｅの酢酸
エチル中で宰温において一緒で一晩攪拌する。反応液を
濾過１．て尿素を除去する。ｆ５ｏ、を蒸発乾固する。 残渣を少容量の酢酸エチル中で粉砕し、濾過する（収量
５．５　？紫色固体）。 戸液を蒸発乾固し、シリカゲルカラム上でベンゼンで溶
離してクロマトグラフを・行う（収量２１２白色固体）
、（全収！Ｗ　：　７．６　ｇ）。 工程Ｇ：３−（ｏ−ヒドロキシメチルフエニ工程Ｆのニ
トリル３　］、、　２４　ｆｔ’　（０１−２３モル）
　？　７５０　ｍｌのテトラヒドロフラン（Ｆ　Ｗ”ｉ
　Ｉ’ＮＮし、１０．４７（０，２７４モル）のホウ水
素化ナトリウムを添加する。溶液を室温で１！４時間攪
拌する。水を小分割して発泡が終る寸で添加する。テト
ラヒドロフランを留去する。 残渣を酢酸エチル、水及び稀塩酸と共に振盪する。有機
相を分離し、水相全酢酸エチルで３回抽出する。合わせ
た有機相を２つの少容年の水で洗浄し、乾燥し、蒸発し
て固化する濃Ｉワな油状物を得る（収量３９１）。 王稈Ｈ：２−シアノー６Ｈ−ジベンス［ｂ＋王工程の和
製ニトリル（推定１００％収率、０１２３モル）及び３
８グ（５０係過剰）のジシクロヘキシルカルボジイミド
ｔ１０５〜１１０　ｔ：’で１％時間攪拌する。反応液
を冷却１−ｌｍ−化メヂレンで抽出する。沢過してジシ
クロヘキシルウレアを除去し、Ｆ液を蒸発乾固する。少
容摺の酢酸エチル中で粉砕し、炉ｊ／６１　Ｌ蒸発乾固
する。熱ベンゼンで４回抽出１７、合わぜだ抽出′吻を
蒸発乾固する。シリカゲルカラム上でベンゼンで溶離し
てクロマトクラフを行い、目的物を得る（融点１４５〜
１４７ｔｌ；）。 実施例ｉ。 ６Ｈ−ジベンズ（ｂ、　　ｅ　）　［１，４’）オキサ
実施例９のニトリル３．２ｆ全５０ｍ６の水酸化少トリ
ウム及び５０ｒｎｅのエタノールの混合物中で５時間還
流させる。得らＪｌ−だ透明溶液全室温で一晩放置する
。エタノールを留去し、残渣を２００　ｍｌの水で稀釈
［７、スチーム浴上で加熱（７て溶解する。濾過を行い
、Ｐ液を酸性化する。沈殿ケ分離し、洗浄後７５Ｕでｈ
％空乾燥し７、目的物を得る（融点２２５〜２２７Ｃ）
。 実施例Ｊ１ ６　Ｔ（−ジベンズ〔ｂ、　　ｅ　’Ｊ　〔１，４’Ｊ
オキザチェピンー２−カルボン酸１１−オキシド実施例
１０の酸２１を７０ｍＢの酢酸中に懸濁し、７罰の３０
％過酸化水素を添加する。 ５５ｔＺ’において２！Ａ時間加熱する。反応液を室温
に冷却］−１沈殿を分離し、酢酸で洗浄後乾燥する。生
成物を１５０ｍ１の沸騰デトラヒドロフラン中に溶解し
沖過する。ｐ液を５０ｒｎｅに濃縮し、冷却して沈殿を
分離して目的物を得る（融点２８４〜２８６Ｃ徐々に分
解）。 実施例１２ ６　ＩＩ−ジベンズＣｂ＋　　ｅ）（１，４）オキサチ
ェピン−２−カルボン酸１１．．１１−ジオ実施例１０
の酸１．３７を５０ｒ！Ｌｅの氷酢酸中に懸濁し、７ｒ
ｎｅの３０係過酸化水素を添加する。７５ＵＫ徐々に加
熱し、５時間攪拌する。 反応ｉｔ室温において一晩放置する。沈殿を分離し、酢
酸で洗浄後乾燥し、て目的物を得る（融点２７９〜ｚｓ
２ｔ？）。 実施例１３ ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ［ｂ。 。］〔１，４）オキサチェピン−１１，１１実施例１２
で調製した酸７２５　ｍ？　（２，５モル）を２５ｍＡ
’のＴ　ＨＦ中に溶卵Ｎ、、３０３ｒｎｇのトリエチル
アミン（３ミリモル）全添加］７た。得らノ１−た溶ｉ
ｔ氷水浴中で冷却し、次いで２９８　ｍｙのクロロギ酸
エチル（２，７５ミリモル）を徐々に添加したところ、
Ｅｊ３Ｎ・ＴｉＣが沈殿した。この懸濁液を低ｉ晶にお
いて５分間攪拌し、次−で９５ｍｇのＮａ１３Ｈ４（２
，５ミリモル）を添加し、徐々ＶＣ１ｎｔｅの水を添加
した。この混合液は穏やかに泡守二つ／こ。低扁におい
て、１時間、情拌後冷却液を取り除き、混合物を室温ま
で温ため、５ｍｇの水で稀釈（７だ。 Ｔ　ＨＦ　’ｚ留去し、水性残渣全Ｆ；ｔＯＡｃ　で抽
出［７た。抽出物を３回水で洗浄（２、乾燥し７、蒸発
して固形分を含有する無色油状物を得た。 この段階において薄層クロア１〜クラフは４〜５のスポ
ットを示す。試ｆ４を取り、ＴＨＦＶＨＦ上、Ｎａ　Ｂ
Ｈ４／Ｈｚ　Ｏを添加して処理したところ、とｉ″〕、
らの数個のスポットは２個に変化した。生成物の全体に
同一処理を−匂え、前記と同様な処理後に２個の生成物
の粗製混合物全シリカゲル上でクロマトグラフを行−１
Ｈ色固体が得らねた（殆んど極性化合物）。 こノ９をヘキサン中で粉砕］７、濾過１〜．３０５ｍｇ
の重量であった。融点】４８〜１５ｏ１理論値：　Ｃ：
６０．８５　　Ｈ：４．３８　　Ｓ：１１．６０実験値
：　Ｃ：６０．９１　　Ｈ：４．４５　　Ｓ：１１．４
７この物質の試料の試験を行ったところ、こノ土はモル
モット中においてｉｎ　ｖｉｖｏによる静脈内注射に」
：るＰＧＥＡ−誘発気管支収縮を阻（トすることが判明
し、ＥＤ５ｏは皮内投与で］、　０．５　ｍｑ／に９で
あり、又アラキドン酸誘発気管支収縮も阻止１．だが、
しかし、麻酔犬九おいて十二指腸内投与において低血圧
は誘発しなかった。 実施例 ３−（ｏ−ヒドロキシメチルフェニルチオ）２５７の０
−メルカプトベンジルアルコール（０，１８モル）、３
９．６　Ｆの３−ヨード−４−ヒドロキシ安息香酸（０
，１５モル）、１、１．４３　ｆの銅粉末（０，１−８
モル）、７０ｒｎｅの４０係水酸化カリウム溶液（０５
モル）及び３００　ｒｎｌ；水の混合物を窒素雰囲気下
に置き１８時間還流下に攪拌した。冷却後、混合物’ｆ
ｅ４００ｍ（ｉの水で稀釈し、Ｊ、　００　ｍｌの西１
酸エチルで２回抽出し７て中性生成物ケ除去した。 水性画分全濾過し、Ｐ液分濃塩酸で酸１仲化し、目的化
合物を油状物として得た。この油状物は固化し、濾過さ
）１だ。３２．８　ｆの固体が得られた。 実施例１５ ３−（ｏ−ヒドロキシメチルフェニルチオ）実施例１４
で調製した酸３２．５１１；ｒ・１　ｒｒｒｅの硫酸を
含有する１、　０００　ｒａｔｅメタノール中で２日間
還流した。メタノールを留去し、残渣荀１７の酢酸エチ
ル中に＠解し、溶液を水、１０％重炭酸ナトリウム溶液
及び再び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾慄（２、蒸
発を行い油状物ｔｍか。この油状物は放置すると結晶化
［〜だ。３４２゜ 実施例１６ ６　Ｉ■−ジベンズ〔ｂ、　　ｅ　：］　〔１，４〕オ
キサ実施例１５のエステル３４．５’　（０，１１１モ
ル）　ｔ　６５０　ｍｅのテトラヒドロフランに溶角了
１．２３．４　ｆｉ’のシエチルアゾジカルポキシレー
ト（０，１３４モル）を添加１−だ。得らノアだ溶液全
ＤＣ寸で冷却し１，２５０ｍｅのテトラヒ１くロワラン
中の３２．３　Ｆのトリフェニルホスフィン（０，１−
２３モル）の溶液を潤油した。 ？！）　Ｉ’）　；ｊｌｋ溶液を更に３０分間低温で＋
ρ拌した。 溶媒を留去し、残渣ＶＣ７００ｍｅの四塩化炭素全添加
した。混合物を室温で３０分間キ背拌後不溶分ヲン戸講
し、ｆ′Ｉ液を留去し、粗製目的物である油状物ケ得、
こノ９をその寸＼更に精製することなく、加水分解した
。 実施例１７ ６　Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｅ）Ｃ１，，４：］］オキサチ
ェピンー２−カルボン 酸施例１６の粗製エステルを５００１の水酸化犬トリウ
ム水溶液及び５００ｍ１のテトラヒドロフランの混合物
中において１６時時間中かに還流１−だ。冷却後層分離
を行い、有機層を蒸発さぜ、残渣を１ｔの水で稀釈ｊ、
フζ。 不溶分金沢過（−１Ｐ液を２回酢酸エチルで抽出後抽出
物分濃塩酸で酸性化し、濾過１．て２３７の粗製目的化
合物ケ得た。こハをスヂーム浴上で２８０　ｍｅ氷氷酢
酸共に加熱し、混合物ケ未だ熱いうちに濾過１．た。Ｐ
液を１００ｍ１容捷で濃縮［７、得らハた懸濁物を１η
び１５分間加熱］−２だ後、冷力ｊさぜ、室温に一晩放
置１、だ。濾過を行い、１５．９ｆの精製物を得た（融
点２２５〜２２７°　）。 実施例１８ ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ（１）　。 ｅ）Ｃ１−，４，）オキサチェピン 実施例１７の６Ｈ−ジベンズ〔）１，１り〔１，，４）
オキサチェピン−２−カルボン酸１０ミリモルｆ　７５
　ｖｉｅのテトラヒドロフランに溶Ｍｌ〜、周囲温度に
おいてゆっくりボランのテトラヒドロフラン９１モル溶
液１２ａ／＋ｅ添加１〜．３時間攪、拌し、２０ｒｎ、
ｌ：の水を添加１〜テトラヒドロフランを留去し、残渣
を水で稀釈ｌ、７、濾過を行う。粗製生成物をエタノー
ルから結晶化する。 実施例１９ ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ〔ｌ）。 ｅ：１ｌ（１，４：］］オキサチェピンー１１−オキシ ド施例１１の６Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｅ）〔１，，４）オ
キサチェピン−２−カルボン酸＝１１−オキシドを実施
例１５と同様にしてＴＨＦ中のボラン溶液を用いて還元
［２、対応するアルコールを得る。 実施例２０ ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ。 ｅ）（１，，４）オキサチェピン−１，１，１１−ジオ
キシド 実施例１２のスルホン酸６．５０！ｉ＋（２２，４ミリ
モル）　ｋ　１５０　ｒｕｅのテトラヒドロフランに溶
解し、その溶液に室温においてゆっくりボランのテトラ
ヒドロフラン中１．１モル溶液４０ｍ６ケ添加した。混
合物ケ室篇で３２・６時間擢拌した後２５ＴＬｅの水を
ゆっくり添加した。 テトラヒドロフランを留去Ｕ２、水性残イ査は和製生成
物を油状沈殿物として含有したが、と力は徐々に固化し
た。こｉｌ−を謔過により集め、メタノールから結晶化
した。収部゛け４５０７であった。融点：１４８〜１４
９°。 実施例２１ ２−アセトキシメチル−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ。 ｅ）［１，４）オキサチェピン−１１，，１１２−ヒド
ロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ１］ｂ。 ｅ〕〔１，４〕オキサチェピン−１１，１１＝ジオキシ
ド（２００ｍｇ）、ピリジン（１，ｒｎｅ　）及び無水
酢酸（０，２５ｍｅ　）の混合物゛２室温で３０分間攪
拌ｉ〜だ。過剰の試薬全減圧留去した。固体残渣をヘキ
サンと共に粉砕し、濾過１−て目的化合物（２２０ｍｇ
）を白色固体として得た。融点１４９〜１５１°。 実施例２２ ２−アセトキシメチル−６Ｈ−ジベンズ［ｂ。 ｅｌ（１，４：］］オキサチェピンー１１−オキ実Ｍｉ
ｉ例２の方法を用い、対応する５、５−ジオキシドの代
りに２−ヒドロキシメチル−６ＩＩ−ジベンズ〔ｂ、ｅ
〕〔１，４〕オキサチェピン−１１−オキシドを用いて
目的化合物を得た。 実施例２３ ２−アセ１〜キシメチル−８−フルオロ−６）（−ジベ
ンズＣ１〕、ｅ）（１，４）オキサチェ実施例２１の方
法を用い、２−ヒドロキシメチル−６ＩＴ−ジベンズ（
ｂ、ｅ）（１，４）オキサチェピン−５，５−オキシド
の代りに８−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−
ジベンズＣｂ、　　ｅ　Ｊ　Ｌ　１．　４　）オキサチ
ェピン−１１−オキシドを用いて目的化合物を得だ。 実施例２４ ２−アセトキシメチル−８−フルオロ−６ＩＴ−シベン
ズ［ｂ、ｅ）〔１，４，１才キサチェ実施例２１の方法
を用いて、２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ（ｂ
、ｅ〕［−，１゜４〕オキザチェピン−１１，１１−ジ
オキシドの代りに８−フルオロ−２−ヒドロキシメチル
−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅｌ［１，４〕オキサチェピン
−１１，１，１−ジオキシドを用いて目的化合物を得た
。 実施例２５ ２−アセトキシメチル−９−フルオロ−６０−ジベンズ
Ｃｂ、　　ｅ　］　ＣＩ−＋　　４１）オキサチェ実施
例２１の方法を用いて、２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−
ジベンズＣｂ、ｅｌ［１，４）オキサチェピン−１１，
１１−ジオキシドの代り［９−フルオロ−２−ヒドロキ
シメチル−６Ｈ−ジベンズ（ｂｙ　　ｅ］ｃｌ、４）オ
キサチェピン−１１−オキシドを用いて目的化合物ケ得
た。 実施例２６ ２−アセトキシメチル−９−フルオロ−６Ｈ−ジベンズ
〔ｂ、ｅ）［１，４〕オキサチ工実施例２１の方法を用
い、２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズＣｂ、ｅ）
［：１１４］オキサチェピン−１１，１１−ジオキシド
の代りに、９−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ
−ジベンズ（ｂ、　　ｅ　］　Ｃ１，４〕〕オキサチェ
ピンー１１．１１−ジオキシを用いて目的化合物を得た
。 実施例２７ ９−アセトキシメチル−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ。 ｅ〕ｆ：：１−．４）オキサチェピン−１１，１１実施
例２１の方法を用い、２〜ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジ
ベンズ（：ｂ、　　ｅ　）（ｉ、、　　４．）オキサチ
ェピン−１１，１１−ジオキシドの代りに９−ヒドロキ
シメチル−６Ｈ−ジベンズＣｂｌ　　ｅ）［ｉ、４．］
］オキキサチェピン−１１１１−ジオキシドを用いて目
的化合物を得た。 実施例２８ ９−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ
（ｂ　、ｅ　］　（１，＋　　４　）オキサチェ工程Ａ
：ビスー（２−カルボ゛キシー５−ニド２−アミノ−４
−ニド白安息香酸（１８ｇ、０．１モル）を水（９０ｒ
ｎ１３　）に添加し、機械的に攪拌さｉｌ、たスラリー
全氷水浴中に置いた。 次いで、硫酸（３０ｍｅ約１０分間にわたり）を温度が
２５°を越えないようにゆっくり添加した。溶液は得ら
れなかったが、混合物の粘度が低下した。この懸濁液を
５°まで冷却し、その温度で２０分間攪拌した。次いで
、亜硝酸ナトリウム（１１，７ｆ、０．１６６モル）の
水（１，８ｒｎ１４　）中性液の添加をゆっくり開始し
た。この添加は小分割して１時間て亘って行わｉｌｌ、
各部分は混合物の表面の下に添加さノ１．だ。添加の終
了近くに、発泡が生じだ。添加後混合物を更に１％時間
０°で攪拌した。 混合物（ｉｌ−調過し、ｐ液を冷却状態に保った。 この冷却１戸液を油浴中において５０°［予熱さ力だ炭
酸ナトリウム（ＬＯＯＰ）とエチルキサント酸カリウム
塩（ＩＥＩ）の水（７５０ｍｅ　）中性液に添加した。 ジアゾニウム塩の置換は各液滴がカス発生を起こすと同
時に直ちに行わノ１だ。得られた赤色溶液を７００　（
内γ＜１；）に加熱し、その温度に置いて３時間攪拌［
７だ。次いで更にｌ’Ｊａ２　Ｃ０３（２５グ）を添加
り、、加熱及び稗拌を２％時間継続した。混合物全室温
丼で冷却させ、−晩攪拌した。 少歌の固体が分離し、こシ１を炉別した。ｒ液ケゆっく
り濃塩酸で酸性化したところ、粘稠固体が得られ、こわ
を沖過しだ。この粗製生成物を約４０ｒｎｅの酢酸中に
おいてス壬−ム浴上で約％時間加熱した後、混合物を冷
却させ室温で一晩掬、拌した。 不溶分を沢過したところ、橙色固体金得だ、］、　　１
．７　６　　ｆ。 この粗製橙色生成物を約５００ｒｎｅの沸騰アセトンに
溶解した。混合物を熱い間ＫＰ遇し、結晶化が始まるま
で濃縮した。。この混合物を冷却させ、数時間放置した
後濾過して目的化合物（４４ｆ　）　を橙色固体として
得た。 ■程Ｂ：２−メルカプトー４−ニトロベンジ上記工程Ａ
の化合物（９，５０ｆ、２４ミリモル）をＴＨＦ　（１
００ｍ／りに溶解し、混合物全Ｎ２雰囲気下に置いた。 徐々にほぼ１１ＭのＢＨ３／ＴＨＦ溶液（５０ｍｅ）＆
添加し、混合物を室温において一晩稗拌（７た。この混
合物はゼラチン状固体を含有するスラリーとなっていた
。次いで更に追加のＢＨ３溶液（２５ｍｅ）ｆ添加し、
３時間後に固体は部分的に溶１竹１２、Ｔ　Ｌ　ＣはＩ
及び■の混合物を示しだ。 追加のポラン溶液（２５ｍ／；）を添加ｉ−１混合物全
室温で一晩攪拌した。透明な琥珀色溶液が形成さ力、Ｔ
Ｉ、Ｃは単一の生成物及び新たなより極性の少ないスポ
ットケ示しだ。注意深く水（５０ｍｅ）を添加し、Ｔ）
（Ｆｉ留去したところ、黄色固体及び水性画分が残った
。 こ）１をＥｔＯＡｃ　及びＮａ　２　Ｃｏ　３間におい
て分配した。有機層は未知副生物■を含有し、水性相は
目的物■を含有した。酸性化及びＥｔＯＡＣに」、る抽
出により、■を黄色固体として得だ。 ３、０７１７゜ 工程Ｃ：３−１２−ヒドロキシメチル−５−二トロフェ
ニルチオ）−４−ヒドロ キシ安息香酸 ２−メルカプト−４−ニトロベンジルアルコール（３，
４９ｆ／、１８．８６ミリモル）、４−ヒドロキシ−３
−ヨード−安息香酸（４６７り、１７．６９ミリモル）
、赤色酸化第一銅（１，３５ｆ、９．４４ミリモル）及
び１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｓｌ）の混合物
をＮ２雰囲気下に加熱した。この混合物は約９０°にお
いて濃厚スラリーとなったが、しかし、１３００におい
て黒赤色溶液となった。１４００において％時間後にＴ
ＬＣは反応が完了したことを示した。混合物１２ＮＨＣ
１（２００＋ｄ）中に投入Ｉ７、数分間攪、拌後そ力、
全４回ＥｔＯＡｃ　　で抽出した。こハらのＥｔＯＡｃ
　　抽出物を水洗し、次いでＩ　Ｎ　Ｎａ０Ｉ（で４回
抽出した。こ）１らの水性抽出液を１度ＥｔＯＡｃ　　
で洗浄し、次いで酸性化（２、得ら１また固体を濾過、
水洗乾燥（〜て４６５７の目的化合物を得た。 工程Ｄ：３−１２−ヒドロキシメチル−５−二トロフェ
ニルチオ）−４−ヒドロ 上記工程Ｃの粗製酸（４，６５ｆ　）をＨ２Ｓ　Ｏ４（
ｓｍｇ）を含有するメタノール（２５０ｍｇ）と共に還
流した。５時間後Ｔ　Ｌ　Ｃは最早酸が存在しないこと
を示した。メタノールを殆んど完全に留去し、水（２５
ｍ／；）’（ｒｙ添加し７、更に注意深く全ての酸が中
和さ）９．る１で固体Ｎ　ａ　ＨＣＯ３を添加した−。 エステルをＥｔＯＡｃ中に抽出しく３Ｘ）、合わせた有
機成分を水で洗浄しく３×）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、蒸発を行って目的生成物を褐色固体として得だ（４，
５４ｆ　）。 工程ＩＣ：９−二トロー６Ｈ−ジベンス（ｂ、ｅ）（１
，４）オキサチェピン−２−力 ルボン酸メチルエステル 」二言１″」工程りのエステル（４，５４グ、１３．５
５ミリモル）をＴＨＦ（１ｏＯｍｇ）に溶解し、ジエチ
ルアゾジカルボキシレート（３，Ｏｆｆ。 １６４ミリモル・）を添加１７た。この溶液を氷水浴中
てｉ？　却Ｌ　、徐々にトリフェニルホスフィン（４，
２５ｇ、］、　６．２２ミリモル）のＴＨＥ（３’０ｍ
６）溶液を添加ｌ〜だ。添加後混合物を低湿において１
５分間攪拌し、冷却浴を取り除いた。温度が室温まで上
昇した際Ｋ　Ｔ　ＬＣは反応が終了したことを示１．だ
が、［〜かＬ７、撹拌は一晩継続した。混合物を蒸発乾
固し、残渣を沸騰ＥｔＯＡｃ　　（１００ｍ、ｅ　）、
中に溶柘した。混合物を溶媒を沸惨除去することにより
約７０ｍ／ｉｔで濃縮した。次いで、混合物全室温まで
冷却した。４時間後に結晶性物質を濾過し、乾燥Ｉ〜で
目的化合物ケ黄色のふわふわした固体として得た。融点
１７８〜，１７９°。 ろ液を蒸発させて、残渣をＣＨ２α２中に溶解し、ＣＨ
２α２を用いて溶離させてシリカゲルカラム上でクロマ
トゲ５フ１行ったところ、少しのより極性の強い物質で
汚染さノ１だ１，２グの目的化合物が得らノア、た。と
ノ′ｌをＥｔＯＡｃから結晶化して０．７３１の目的化
合物を得た。 工程Ｆ：９−アミノ−６ＩＴ−ジヘンス（ｂ。 ｅ〕〔１，４〕オキサチェピン−２ 上記工程Ｅのエステル（２，８３１７’、８．９３ミリ
モル）をＴ　ＨＦ　（４０ｍ、ｌ！　）に懸ン発させ、
濃塩酸（８ｍｌ）を添加した。次いで、塩ｆヒ第−スス
二水和物（６，６３！ｉ’、２３ミリモル）を添加し／
ζ。混合物を室温にお−て一晩情拌した。反応が完結し
なかったので追加の塩化第一スス（２７）を添加し、攪
拌ケア時間継Ｈ′シたところ’Ｉ　Ｔ　Ｉ、　Ｃ”は還
元が完全であることを示しだ。混合物をＩ　ＮＮａＯＨ
（１００ｍｌ！及びＥｔＯＡｃ　　で稀釈した。スス塩
の存在は抽出を困難Ｖｃｌ−だので、そハらをセライト
の床を通して濾過しだ。有機抽出物（３×）を飽和Ｎ　
ａ　Ｃ／！　　溶液で２度洗浄し、次いでＮａ２ｓＯ４
上で一晩乾燥した。この溶液を次いで蒸発さぜ′（油状
物（約８ｙ）にした。水を添加すると、橙色固体の分離
が起こり、こｈを濾過し水洗し、乾燥して目的化合物ケ
得た。融点：＞２０００゜元のスス塩及びセライト残渣
も生成物１を含イイすることが判明した。十分な塩基が
使用さノ９−なかったからである。そｈらを１、　ＮＮ
ａＯＨ（１００ｍ／り中に懸濁し、再びｇｔｏＡｃ　　
で懸濁した。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、蒸発させて橙色固体を得、これを水で滴定して濾
過しプと。この固体を乾燥（７て］、　５５　ｆの目的
化合（吻を得ｈユ。 融点１５５〜１５７°。 工程Ｇ：９−フルオロ−〇　〇−シヘンスＬｂ＋ｅ〕ｃ
１，４）珂キザチェビンー２ −カルボ゛ン酸メチルエステル 上記工程Ｆのアミノエステル（１，４５ｇ、５．０５ミ
リモル）を濃塩酸（２１ｍｅ　）　ＶＣ懸濁し、混合物
全室篇においてＪＯ分間激Ｌ　＜　１’Ｆ、１拌（−１
次すで水塩水溶液中て冷）：＋＋した。５ｃにおいて、
亜硝酸ナトリウム（７］、　ＯＴＱ、１０．３ミリモル
）の水（５ｍｅ　）中の低１１情溶液の添加が開始さノ
９．た。この添加は約１０分間に亘ってなζ力、溶液は
分割さハて、反応液の表面の下に添加さノまた３、添加
後発？（す混合物を低温において更Ｋ　１．０分間攪拌
１２、その後予備冷却さ）１−だ４８係フルオロホウ酸
（２１ａｔｅ　）を添加した。こノ土により黄色固体の
分、＃［ｔが起こった。この懸濁液を低温において１５
分間攪拌後、固体を濾過し、低温２４係ＨＢＦ４溶液で
洗浄し、−晩風乾した。この僅かに湿った固体を少１〜
ずつ１００°に予熱したデカリン（１５ｍ６）Ｋ添加し
た。各部分の添加により発泡が生じだ。添加後混合物を
１００°に、ｌ’、−−て２０分間攪拌し７、次いで液
体部分をテカンテーションし不溶分を２回沸騰トルエン
（１０ｍｌ　）で抽出した。合わされ。 た抽出物及び元のデカリン溶液を冷却し、トルエン中眞
充填さノ１．たシリカゲル（約１００７）のカラムにそ
の捷＼注入した。トルエンで溶離１７て目的物を白色固
体として得た、３１０〜、融点：１３１〜１３２Ｃ８ 工程■］：９−フルオロ−６Ｈ−ジベンス［ｂ。 ｅ］〔Ｊ、４〕オキサチェピン−２ 上記工稈Ｇのエステル（３９５’＃Ｐ　）を５０〜５５
Ｃにおいて２０　％　ＮａＯＨ水溶液（１０ｒｎｅ　）
及びＤＡＧ−エタノール（１，Ｏｍｅ　）の混合物中で
２時間加熱した。混合物を約ノ７フ容に濃縮し、水（２
０ｍ／りで稀釈した。固形分（酸のＮａ塩）は加熱して
も溶Ｍ１７なかった。 この温かい混合物を攪拌（７，２０係塩酸で酸性化した
。得らり、だ懸濁液を２０分間帽拌（７、目的化合物を
白色固体とし′Ｃ得た。 工程Ｉ：９−フルオロー２−ヒ１〜ロキシメチル−６Ｈ
−シヘンス（＋３．　　ｅ　：ｌ　ｌ：　Ｊ。 上記工程Ｈの酸（３２０ｍｇ）　ｋ　Ｔ　ＨＦ　（１５
ｒｒｔｅ　）に溶解し、室温において望素雰囲気下に徐
々に１．０４　Ｍのボラン−Ｔ　ＴＴ　Ｆ溶液（３ｒｎ
ｅ　）を添加した。混合物を車席、で４時間攪拌後、ゆ
っくり水を添ＩＭＩ　した。ＴＨＦを留去１７、固体残
渣全水中で粉砕し、濾過Ｉ７、乾燥して目的化合物（２
８５ｍ’！　）ンー白色固体と（−７て得た。 融点１１６〜ｉ１．７ｉｃ。 工程Ｊ：９−フルオロー２−ヒドロキシメチル−〔ｂ　
ｙ　　ｅ　、ＩＩ　（：　Ｉ、４　）オキサチェピン−
１，１，、ｉ−，１−ジオキシド上記工程■のアルコー
ル（２００ｍｙ　）　’；ｚ塩化メチレン（１０ｍｅ　
）　６１溶解し、Ｉｎ−クロロ過安息香酸（４１１ｍＱ
）を添加した。反応液ケー晩室温で攪拌した。ｃａ（Ｏ
Ｈ）ｚ　　（１？　）全添加し、１０分間攪拌後混合物
をセライトを・通して沖過し、ｐ液を蒸発して油状残渣
を得、こノ９．を２ｏ％酢酸エチル／トルエン’ｆ用い
て溶１ｆｌｆ目、、てシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフを行った。この様にして得ら、ｌまた目的生成物を
トルエン−ヘキサンから結晶比重白色のふわふわし７た
結晶物を得た。融点：Ｊ、　　０　６〜１（１７Ｃ６ 理論値：　Ｃ：５７．Ｉ３　　Ｈ：３．７７　　Ｓ：１
０．９０　　Ｆ：６．４６実測値：　Ｃ：５７．１２　
Ｈ：３．８８　　Ｓ：１０．９８　Ｆ：６．４９実施例
２９ ８−フルオ゛ロー２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベン
ズ［ｂ、ｅｌｃｔ、４）オキサチェ実施例２８の工程Ａ
−Ｆの工程に従って、２−アミノ−５−ニトロ安息香酸
から出発して、下記の生成物を得た。 工程Ａ：Ｉ５．７２！ｉ’のビス−（２−カルボキシ−
４−二トロフェニル）−ジスル フィド 工程Ｂ　：　３．１　ｆの２−メルカプト−５−ニトロ
ヘンジルアルコール 工程Ｃ：４．０７９の３−（２−ヒドロキシメチル−４
−ニトロフェニルチオ）− ４−ヒドロキシ安息香酸 工程Ｄ：２．６４Ｆの３−（２−ヒドロキシメチル−４
−ニトロフェニルチオ）− ４−ヒドロキシ安息香酸メチルエス テル、融点１８０〜１８３ｔ？。 工程Ｅ　：　６．１５　ｆの８−ニトロ−６Ｈ−ジベン
ズ［ｂ、ｅ］〔１，，４）オキサチ ェピン−２−カルボン酸メチルエス テル、融点２２５〜２２６ｒ０ 工程Ｆ：１４４ｍ９の８−アミノ−６Ｈ−ジベンズ［ｂ
、ｅ：１（１−，４〕オキサチェピン−２−カ月ホン酸
メチルエス テル、融点１５４〜ｌ　５５　’Ｃ：　。 工程Ｇ：８−シアシー６　Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｅ］［１
，４）オキサチェピン−２−カ ルボン酸メチルエステルフルオロホ ウ酸塩 上記工程Ｆのアミノエステル（−７８０■、２７２ミリ
モル）を濃塩酸（１０ｍ／りに懸濁１７、混合物を室温
で１０分間激しく猾拌した。 固体は微細懸濁液になった。混合物を氷−塩浴中で冷却
し、０°においてゆっくり（約１０分間に亘り）亜硝酸
ナトリウム（５４０ｍｇ、７．８３ミリモル）の水（１
，５ｍｇ　）中冷溶液を添加（７だ。混合物は赤橙色に
変り、固形分は殆んど完全に溶解し、次いで新らたな橙
色固体が分離した。混合物を４０Ｃにおいて１５分間梢
押し７、次いで予備冷却し７だ４８妬フルオロホウ酸（
１０＋＋ｙｅ）を潤油した。橙色の固体は黄色１でなり
、得られた懸濁液を低温において１時間攪拌後、濾過し
、低温２５係ＨＢＦ４溶液で洗浄ｌ〜、−晩風乾ｌ−て
、目的化合物（１，４６ｆ　）　（ｉ＝黄色固体として
得た。 工程Ｈ：８−フルオロー６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１
，４，）オキサチェビ 上記工程Ｇの粗製ジアゾニウム塩、　＜　１．３１１）
を５０ｍ／！フラスコに入ノ９−１１０５°に予備加熱
した油浴に浸漬し、僅かな真空ケ適用した。数秒以内に
固体は融１９イし、ガスの発生を開始した。加熱′ｆｆ
２０分間子＃続した後、混合物を冷却ｊ、、ＴＨＦに溶
解した（全てｒｔｌ溶）。 ５７のシリカゲルを添加し、混合物を蒸発乾固［〜て、
固形分を５０７シリカゲルカラムぴ）頂部１（置いた。 トルエンで溶離（７て目的化合物（１７０ｍｇ）　′ｆ
黄色固体として得た８、融点：１１９〜１２１Ｃ。 工程■：８−フルオロ−６０−ジベンズ［ｈ。 ｅ］（１，４）オキサチェピン−２ −カルボン酸 上記工程■（のエステル（２００ｍ？　）を室温におい
て２０　％　ＮａＯＨ水溶液（］、Ｏｍｅ）及びＴＨＦ
（Ｌｏｗ／りの混合物中において一晩楕拌［７た。殆Ｘ
７ど加水分解は起こらなかった。 混合物を還流し、６時間後に還流を停止したところ、Ｔ
ＬＣは殆んど生成物全示し、及び出発エステルから極め
て僅かに異っているように思わ、１９６る残存のより極
性の少ないスポット（弱）を示した。固形分を含有する
二層混合物を室温において一晩攪拌した。混合物を水及
びＥｔＯＡｃ　で稀釈した。水性画分を集め、有機相及
び固形分を残した。有機相を水で抽出ｊ〜、固形分を溶
解した。水性相を合わせた。 源泉固形分が溶液から析出した。この水性懸濁ａ’ｔス
チーム浴上で約５０°に温ため、次いで濃塩酸で酸性化
した。ふわふわした白色固体が析出した。この懸濁液ケ
室温寸で冷却１−７、沢過（７か。固体を水洗し、乾燥
して目的化合物（９０ｍ’！　）を得だ。融点２７８〜
８０ｔｒ０ 工ｇ、ｒ：ｓ−フルオロー２−ヒドロキシメチル−６Ｈ
−ジベンズ［ｂ、ｅ］（１゜ ４〕オキサチエピン 上記工程Ｉの化合物（１１０ｍｇ、０．４ミリモル）を
ＴＨＦ（５ｒ１１ｇ）に溶解し、ボランのＴＨＦ（１ｍ
ｇ）中の１．１Ｍ溶液ケ添加した。。 混合物を室温において指、拌ｉ−だ。％時間後ＴＬＣを
取ったところ、生成物と出発物質の１：１混合物全示し
た。４時間後て還元は完了した。次いで注意深く数ｍｌ
の水を添加し、’ｌ”　ＨＦを留去した。残存水性混合
物は白色固体を含有した。Ｈ２Ｏで、稀釈後固体をｒ過
Ｉ〜て目的化合物（８７ｍｇ）を得た。融点：１２４〜
１２５ｒ０ 工程に：８−フルオロー２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−
ジベンズ〔ｂ、ｅ〕〔１゜ ４〕オキサチェピン−１１，１１− ジオキシド 上記工程Ｊの化合物（８５ｍｙ、０．３２４ミリモル）
をＣＨ２α２　（７〜８ｍｅ）に溶解（７、ｍ−クロロ
過安息香酸（２０３即、１ミリモル）を添加した。この
混合物全室温において一晩攪拌した。次いで水酸化カル
シウム（０，５ｆ　）を添加１〜、混合物を１０分間攪
拌１１、次いでセライトの床を通して梢、拌した。 ？Ｐ液を蒸発さぜ、残渣’ｔ２０％の酢酸エチル／トル
エンで溶離１．てシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
を行った。関連画分を蒸発させて、固体残渣（９０■）
Ｋし、これをヘキサンを用いて渦巻き攪拌させ、次いで
ヘキサンをデカンテーションによって除去した。残存へ
キサンを留去後目的化合物を得た。融点：１４６〜１４
８ｒ０ 実施例３０ 実施例２８及び２９の方法に従って、化合′物２−ヒド
ロキシメチル−８−（或いは９−）ブロモ、クロロ或い
はヨード−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、　　ｅ　）　（１，４
）オキサチェピン、及び１１−オキシド或いは１１．１
１−ジオキシド誘導体を同様にして作製（〜だ。出発反
応物質け３−ヨード−４−ヒドロキシ安息香酸及び２−
メルカプト−４−（或いは５−）ニトロベンジルアルコ
ールであった。こゎらの反応物質は水酸化カリウム溶液
中において銅粉末を用いて反応され、３−（２−ヒドロ
キシメチル−４−（或いは５−）”−トロフェニルチオ
）−４−ヒドロキシ安息香酸を形成（また。こｈを対応
する安息香酸メチルエステルに添加し７、ニトロ基を次
いでアミノ基に還元し、後者全所望の八日化合物に変換
１〜た。 例えば、８−（或いは９−）フルオロ−６Ｈ−ジベンズ
Ｃｂ、ｅ）Ｃｔ、４）オキサチェピン−２−カルボン酸
メチルエステルはジアゾ化反応においてフルオロホウ酸
及び亜硝酸ナトリウムを用いて調製さノする。上記ジア
ゾ化反応がフルオロホウ酸の代りに硫酸を用いて行わね
、得られたシアゾニウム塩を塩化第一銅、臭化第−銅或
いはヨウ化カリウムの塩酸溶液に添加すると、対応１−
る化合物８−（或いは９−）クロロ、ブロモ或いはヨー
ド−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ、ｅ）［：１．４］オキサチェ
ピン−２−カルボン酸メチルエステルが得られる。 これらのエステルは次いで水酸化ナトリウムｍ液及びメ
タノールで処理すると、対応する２−カルボン酸を形成
する。 と力らの２−カルボン酸全次いで還元して対応する２−
ヒト凸キシメチル化合物にする。 」二記と類似の反応に従って、２−ヒドロキシメチル−
８（或いは９）−クロロ、ブロモ或いはヨード−６Ｈ−
ジベンズ（ｂ、ｅ）［１゜４］オキザチエピンが得られ
る。 これらは同様にして次の化合物に変換することができる
二 ２−ヒドロキシメチル−８−（或いは９）−クロロ、ブ
ロモ或いはヨード−６Ｈ−ジベンズＣｂ＋　　ｅ）［１
，，４）オキサチェピン−１１−オキシド、及び、 ２−ヒドロキシメチル−８−（或いは９）−クロロ、ブ
ロモ或いはヨード−６Ｈ−ジベンズｔｕｂ、ｅ）［ｔ＋
　　４）オキサチェピン−１１，１１−ジオキシド。 実ノイ１１列３１ ４−（或いは５）−フルオロ、クロロ、ブロモ、或いは
ヨード−２−メトキシチオフェノールと２−クロロ−４
−二トロ安息香ｆｆ２の反応から出発して化合物２−（
或いは３）−クロロ、ブロモ、フルオロ−或いは一ヨー
ドー９−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズＣｂ、ｅ）
（１，Ｂオキサチェピン及び１１−オキシド及び１．１
．１１−ジオキシド誘導体を同様にして調製した。 式■及びＩＡの化合物のあるものは、公知の方法により
それらのエナンチオマーに分解することのできる光学異
性体と１〜で存在し得る。こｉｌらの鏡像異性体の各々
は、生物学的効力において変化を示１〜得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　下記一般式で表わさｉする化合物口（式中、 ｎは１〜４の整数であり、 Ｚけチオ、スルフィニル或いはスルホニルであり、 Ｒ１，、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素、ハロゲン、ア
   ミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、
   Ｃ，−Ｃ４アルキルスルフィニル、ＣＩ〜Ｃ４アルキル
   スルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル
   チオ、シアノ、ニトロ、及びｃ、−Ｃ４アルキルアミノ
   、Ｃ，〜Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
   、ＣＩ”Ｃ４アルカノイル、アラルキル、或いはヒドロ
   キシ０１〜Ｃ４から選ばれ、 Ｒ４は■、ｃ、−ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ア
   ミノアシル、ｃＩ’□ｃ４アルキルカルホキシ、Ｃ１〜
   Ｃ４アルキルカルボ゛キサミド、ＣＩ　’□　Ｃ４アル
   キルカルボキサミドアシル、或いはＣ１〜Ｃ４アシロキ
   シｃ、−Ｃ，アルキルであ１）、Ｒ１及びＲ２は又任意
   にヒドロキシ或いはケト官能基を有するＣ２〜Ｃ６ポリ
   メチレン鎖であることができる）。 ２　ｚがスルホニルであり、ｎが１であり、Ｒ２及びＲ
   ３が水素であり、そ］２てＲ＋が構造ＴＫかける８−或
   いは９−位において、或いは構造ＩＡＫおける２−或い
   は３−位においてフルオロ、クロロ、ブロモ、或いはア
   ミノである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３９−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズＣｂ、　　ｅ
   　：］　ＣＩ、　　４　）オキサチェピン１１゜１１−
   ジオキシド、９−　　ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベン
   ズＣｂ、ｅ）（］−，４，：］オキサチェピン、９−′
   ヒドロキシメチル−６１■−ジベンズＣｂ、ｅ）Ｃ１，
   ４）’オキサチェピンー１１−オキシド、２−ヒドロキ
   シメチル−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）ＣＩ、４．１オキ
   サチェピン−１１，，１，１−ジオキシド、２−ヒドロ
   キシメチル−６Ｈ−シベンズ［ｂ、ｅ）（１，，４）オ
   キ勺チェピン、２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ
   （ｂ、　　ｅ　）　ＣＩ、　　４　）オキサチェピン−
   １１−オキシド、２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベン
   ズ（ｂ、”ｅ　）　Ｃ１，、４〕オキサチェピン−ｉｉ
   、ｔｉ−ジオキシド、２−アセトキシメチル−６Ｈ−ジ
   ベンズＣｂ＋　　ｅ）（１＋　　４）オキサチェピン−
   １１−オキシド、２−アセトキシメチル−６Ｈ−ジベン
   ズ［ｂ、ｅ）（］、、４）オキサチェピン−１１，１１
   −ジオキシド、２−アセドキシメチルー８−フルオロ−
   ６Ｈ−ジベンス（ｂ　、　　ｅ　）　Ｃｉ　、　　４　
   ”Ｊオキサチェピン−１１−オキシド、２−アセトキシ
   メチル−８−フルオロ−６ＩＩ−ジベンズ〔ｂ、ｅ〕〔
   １，４〕オキサチェピン−１１，１１−オキシド、２−
   アセトキシメチル−９−フルオロ−６Ｈ−ジベンズ（′
   ｂ。 ｅ）［：１．４）オキサチェピン−１１−オキシド、２
   −アセトキシメチル−９−フルオロ−６Ｈ−ジベンズ［
   ｂ、ｅ）〔１，４）オキサチェピン−１，１，１１−ジ
   オキシド、９−アセトキシメチル−６ＩＴ−ジベンズ〔
   ｂ、ｅ〕〔ｌ、４〕−オキサチェピン−１１，１，１−
   ジオキシド、９−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６
   １Ｔ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１，４）オキサチェピン−
   １１，１１−ジオキシド、９−フルオロ−２−ヒドロキ
   シメチル−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕オキサ
   チエピン、８−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６Ｔ
   Ｉ−ジベンズ〔ｂ、ｅ）Ｃｔ、４）オキサチェピン−１
   １，１１−ジオキシド、８−フルオロ−２−ヒドロキシ
   メチル−６Ｈ−ジベンズＣｂ、ｅ〕〔１，４）オキサチ
   ェピンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ　＋　　
   ｅ　）　ＣＩ　＋　　Ｉ　）オキサチェピン−１１，１
   １−ジオキシドである特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ５８−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベン
   ズ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕オキザチェピン−１，１，，１
   １−ジオキシドである特許請求の範囲第１項に記載の１
   ６合物。 ６９−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベン
   ズＣｂ、ｅ）ＣＩ、４．、］］オキサチェピンー１１．
   １１−ジオキシである特許請求の範囲第■け記載の１６
   合物。 ７９−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ：ｌ
   〔１，４）オキサチェピン−１１，１，１−ジオキシド
   である％π「請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８２−フルオロ−９−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベン
   ズ［：ｂ、ｅ〕ｃ３．．４．）オキサチェピン−１，１
   ，１１−ジオキシドである特許請求の範囲第１項に記４
   ｉ！１の１６合物。 ９３−フルオロ−９−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベン
   ズ（ｂ、ｅ〕（１，４Ｊ”ｌキサチェピン−１，１，、
   ］、　］Ｉ−ジオキシである特許請求の範囲第１項に記
   ・）ダの化合物１゜１〇　一般式 又はその異性体： で表わさｉ′＋る化合物を水素化アルカリ金属アルミニ
   ウム、ホウ水素化アルカリ金属或いはシボランで還元し
   てＣ０ＯＨ［換基をヒドロキシメチル置換基に転換する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項の式の化合１勿
   の製造方法。 １１　ボウ水オ化アルカリ金属とし７て特テホウ水素化
   ナトリウムが使用さ）１．る特許請求の範囲第１０頂に
   記載の製造方法。