JPS5978149A - リポペプチド(Lipopeptides)、それらの製造方法及び乳化剤としての利用法 - Google Patents
リポペプチド(Lipopeptides)、それらの製造方法及び乳化剤としての利用法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[発明の技術分野]
この発明は、リボペプチド(Lipopeptides
)の合成、特に両親媒性のリボペプチドに関し、また、
乳化剤又は液晶としてのこれらの組成物の利用に関する
。
)の合成、特に両親媒性のリボペプチドに関し、また、
乳化剤又は液晶としてのこれらの組成物の利用に関する
。
[発明の説明]
先ず、この発明は、少なくとも約8個の炭素原子、好ま
しくは約8個から24個の炭素原子を含む疎水性の鎖か
らなり、また、親水性であるか、又は親水性にされたペ
プチド鎖からなる両親媒性のリボペプチドである新種の
りボペプチドに関する。
しくは約8個から24個の炭素原子を含む疎水性の鎖か
らなり、また、親水性であるか、又は親水性にされたペ
プチド鎖からなる両親媒性のリボペプチドである新種の
りボペプチドに関する。
(4)
この発明によるリボペプチドは次の一般式で示される。
Cn、PP
ここにCnは、少なくとも約8個の炭素原子、好ましく
は約8個から24個の炭素原子を有する疎水性の鎖を表
し、nは炭素原子の数を示し、PPは天然のアミノ酸又
はその誘導体(β又はdの配列を有する)から得られる
ポリペプチドを表す。
は約8個から24個の炭素原子を有する疎水性の鎖を表
し、nは炭素原子の数を示し、PPは天然のアミノ酸又
はその誘導体(β又はdの配列を有する)から得られる
ポリペプチドを表す。
実際上は、ポリペプチドPPは1個以上のアミノ酸から
形成される。それは1個以上の選定された重合度による
。使用され得る最も普通のペプチド系列の数例を後述の
第1表にまとめて示す。
形成される。それは1個以上の選定された重合度による
。使用され得る最も普通のペプチド系列の数例を後述の
第1表にまとめて示す。
「疎水性鎖」という語は、好ましくは、但し非排他的に
、任意的に交換される、指定数の炭素原子を有する脂肪
族の炭化水素鎖を意味するものと解される。
、任意的に交換される、指定数の炭素原子を有する脂肪
族の炭化水素鎖を意味するものと解される。
これらの化合物は、それ自身新規な技術によって得られ
ている。
ている。
したがってまた、この発明は、以上に述べたよ(5)
うな両親媒性のリボペプチドの製造法に関する。
これは、基本的に以下に述べるものからなる。
■)リボペプチドを与えるべき脂肪族アミンとN−防護
のアミノ酸との間のペプチド結合を製造すること。その
ペプチド鎖は重合度1を有し、また、もし所望であれば
重合度2又は3である。あるN−防護のアミノ酸と重合
度が1以下である生産物との間にさらにペプチド結合を
つくること。
のアミノ酸との間のペプチド結合を製造すること。その
ペプチド鎖は重合度1を有し、また、もし所望であれば
重合度2又は3である。あるN−防護のアミノ酸と重合
度が1以下である生産物との間にさらにペプチド結合を
つくること。
又は
2a)リボペプチドを得るために、脂肪族アミンCn
NH2と共にそれを出発物質とすることによって、アミ
ノ酸のN−カルボキシル無水物の重合を実行すること。
NH2と共にそれを出発物質とすることによって、アミ
ノ酸のN−カルボキシル無水物の重合を実行すること。
そしてそのリボペプチドのペプチド鎖は、選定された操
作条件に従って変わる重合度を有する。そして、 2b)もし所望ならば、それらの合成に関して2a)の
過程からりポペプチドを分別(分留)すること。
作条件に従って変わる重合度を有する。そして、 2b)もし所望ならば、それらの合成に関して2a)の
過程からりポペプチドを分別(分留)すること。
そして、
3)過程1)及び/又は2a)又は2b)からの生産物
のペプチド鎖が直ちに親水性の鎖である場合(6) を除いて、それらを親水性にするために疎水性のペプチ
ド鎖の側鎖を取外すこと。
のペプチド鎖が直ちに親水性の鎖である場合(6) を除いて、それらを親水性にするために疎水性のペプチ
ド鎖の側鎖を取外すこと。
1度、2度又は3度の重合度を有するリポペプチドを得
るために、可能な手順は、式CnNH2で表される脂肪
族アミンと、(ここにCnは前述の定義による)、アミ
ノ窒素原子が保護されているアミノ酸との間にペプチド
結合を作ることである。例えば第3ブトオキシルカルボ
ニル群(BOCと略記する)によって保護された、そし
てこのアミノ窒素原子は、重合度1を有する生産物を出
すために取外される。この生産物は、端の窒素を取外し
た後に、重合度2を有する生産物を出すために、ブロッ
クされたアミノ酸と再び結合される。
るために、可能な手順は、式CnNH2で表される脂肪
族アミンと、(ここにCnは前述の定義による)、アミ
ノ窒素原子が保護されているアミノ酸との間にペプチド
結合を作ることである。例えば第3ブトオキシルカルボ
ニル群(BOCと略記する)によって保護された、そし
てこのアミノ窒素原子は、重合度1を有する生産物を出
すために取外される。この生産物は、端の窒素を取外し
た後に、重合度2を有する生産物を出すために、ブロッ
クされたアミノ酸と再び結合される。
以下同様。
この発明によってリポペプチドを得るためには、アミノ
酸のN−カルボキシル基水素化合物(NCAと略記する
)を重合することも可能である。その重合は脂肪族アミ
ンCnNH2によってなされる。所望ならば、組成物に
関する分別は、その後、リポペプチドの選択的沈殿析出
によって行われる(7) (脂質系列は単離される)。そして、それらのペプチド
の組成において異なるリボペプチドのある系列が得られ
る。
酸のN−カルボキシル基水素化合物(NCAと略記する
)を重合することも可能である。その重合は脂肪族アミ
ンCnNH2によってなされる。所望ならば、組成物に
関する分別は、その後、リポペプチドの選択的沈殿析出
によって行われる(7) (脂質系列は単離される)。そして、それらのペプチド
の組成において異なるリボペプチドのある系列が得られ
る。
使用されるモノマー化ペプチドは産業上の製品であるか
、又は公知の方法によって製造される。
、又は公知の方法によって製造される。
したがって、この発明によるリボペプチドのペプチド部
分に対して使われるモノマーは、アミノ酸それ自体では
なくて、その環式誘導体、すなわち、次式によって、ホ
スゲンとアミノ酸との反応によって得られるアミノ酸N
−カルボキシル水素化合物(N CA)である。
分に対して使われるモノマーは、アミノ酸それ自体では
なくて、その環式誘導体、すなわち、次式によって、ホ
スゲンとアミノ酸との反応によって得られるアミノ酸N
−カルボキシル水素化合物(N CA)である。
又は、ペプチド合成物のうちで通常使われるグループの
一つによるN−防護のアミノ酸とホスゲンとの反応によ
って得られるアミノ酸N−カルボキシル水素化合物(N
CA)である。
一つによるN−防護のアミノ酸とホスゲンとの反応によ
って得られるアミノ酸N−カルボキシル水素化合物(N
CA)である。
このNCA組成物は、アミノ酸と共にテトラヒ(8)
ドロフラン(THF)中にホスゲンの溶液を反応させる
ことによってTHF中に造られる。この方法は、フラー
(Fuller) 、バーランダ(Verlander
)及びグツドマン(Goodman ) [/”イ
オボリマー(Biopolymers ) + 15
、1869 /1976]の方法の改良変更である。そ
れにおいてはホスゲンに対する溶剤はベンゼンである。
ことによってTHF中に造られる。この方法は、フラー
(Fuller) 、バーランダ(Verlander
)及びグツドマン(Goodman ) [/”イ
オボリマー(Biopolymers ) + 15
、1869 /1976]の方法の改良変更である。そ
れにおいてはホスゲンに対する溶剤はベンゼンである。
脂肪族アミンCnNH2は、市販入手可能なアミンであ
る。或いは1個の炭素原子を有する脂肪酸から得られる
アミン、さらに、強酸媒体[インデフ:/ J、チク
ノル、 (Indian J、 Technol、、
)。
る。或いは1個の炭素原子を有する脂肪酸から得られる
アミン、さらに、強酸媒体[インデフ:/ J、チク
ノル、 (Indian J、 Technol、、
)。
5 、262 (1967) ]中でソーダアジド化
物を使って、シュミット(Set++n1dt )の分
解反応の方法によって、或いは、第1のヂアミン又はN
−防護のアミノアルコールとアクリロイル又はメタアク
リロイル塩化物を結合することによって得られる成るア
ミンである。
物を使って、シュミット(Set++n1dt )の分
解反応の方法によって、或いは、第1のヂアミン又はN
−防護のアミノアルコールとアクリロイル又はメタアク
リロイル塩化物を結合することによって得られる成るア
ミンである。
約8個から24個の炭素原子を有する鎖Cnの選択は、
致命的ではないが、単に相対する製品のより大きな受容
性から決められる。
致命的ではないが、単に相対する製品のより大きな受容
性から決められる。
(9)
この疎水性のCnの鎖は、炭水化物の鎖であり得る。し
かし、それは、それが合成過程に好ましからざる影響を
与えることのないように用意された代換物及び/又は異
種原子を含み得る。
かし、それは、それが合成過程に好ましからざる影響を
与えることのないように用意された代換物及び/又は異
種原子を含み得る。
疎水性のりボペプチドの製造、及びそれらの両親媒性の
リポペプチドへの変換、また、両親媒性のリボペプチド
を直接製造することは、第1表に示すところについて以
下に順次説明する。
リポペプチドへの変換、また、両親媒性のリボペプチド
を直接製造することは、第1表に示すところについて以
下に順次説明する。
A−1疎水性リポペプチドの合成
(Cn Ebp 、Cn Dbp 及びCnKtp
)脂肪族アミン(CnNH2)はクロロホルムに熔解さ
れる。それから、適当なアミノ酸のNCAが加えられる
。そして、その混合物は、攪拌しながら2日間周囲の温
度で重合させるために放置される。これば、グルタミン
酸ヘンシルの重合物のペプチド系列を有するリポペプチ
ドCn Ebp 、アスパラギン酸ベンジルの重合物
のペプチド系列を有するCn Dbp 、及びポリト
リフルオロアセチリジンのペプチド系列を有するCn
Ktp ができる。
)脂肪族アミン(CnNH2)はクロロホルムに熔解さ
れる。それから、適当なアミノ酸のNCAが加えられる
。そして、その混合物は、攪拌しながら2日間周囲の温
度で重合させるために放置される。これば、グルタミン
酸ヘンシルの重合物のペプチド系列を有するリポペプチ
ドCn Ebp 、アスパラギン酸ベンジルの重合物
のペプチド系列を有するCn Dbp 、及びポリト
リフルオロアセチリジンのペプチド系列を有するCn
Ktp ができる。
(10)
例示の方法によって、リポペプチドC,Kt。
が、ステアリン酸から得られたヘプタデシラミンC77
H,、N H2を使って合成される[インデアンJ、チ
クノル(Indian J、 Technol、) +
5 + 262(1967)を参照]。さらに詳細に
、10(DP−10)の重合度を有するC、7KL、Q
を得るために、トリフルオロアセチルリヂンNCA
27 g (0,1モル)がクロロホルム150mff
1中のCI7アミン2.55g (0,01モル)の溶
液に加えられる。そして、その混合液は、攪拌しながら
数時間周囲温度で重合のため放置される。その後、クロ
ロホルム蒸散される。残留物はメタノール中に取られ、
その重合物は水中で沈殿され、それから、濾過され、洗
浄され、乾燥される。
H,、N H2を使って合成される[インデアンJ、チ
クノル(Indian J、 Technol、) +
5 + 262(1967)を参照]。さらに詳細に
、10(DP−10)の重合度を有するC、7KL、Q
を得るために、トリフルオロアセチルリヂンNCA
27 g (0,1モル)がクロロホルム150mff
1中のCI7アミン2.55g (0,01モル)の溶
液に加えられる。そして、その混合液は、攪拌しながら
数時間周囲温度で重合のため放置される。その後、クロ
ロホルム蒸散される。残留物はメタノール中に取られ、
その重合物は水中で沈殿され、それから、濾過され、洗
浄され、乾燥される。
A−2疎水性リポペプチドを両親媒性のリボペプチドに
変換すること。
変換すること。
1、 リボペプチド CnKp
ポリリジン(K)の親水性系列を有するリボペプチドC
n Kp はセラ(Sela)他の方法によるリボペプ
チドCn K tp から得られる[バイオポリ(1
1) マー(Biopolimers、) 、 1.517
(1963) ]。
n Kp はセラ(Sela)他の方法によるリボペプ
チドCn K tp から得られる[バイオポリ(1
1) マー(Biopolimers、) 、 1.517
(1963) ]。
THFの中のりポペプチドCnKtp の溶液は先ず
、メタノール中のピペリジンの溶液として取扱われ、次
に、水の中のピペリジンの溶液として取扱われる。
、メタノール中のピペリジンの溶液として取扱われ、次
に、水の中のピペリジンの溶液として取扱われる。
C,7Kt、をCrqKpに変換する例を示すと、C1
□Kt、5gが、周囲温度でメタノール中にピペリジン
のモル溶液の150 mρ中に熔解される。
□Kt、5gが、周囲温度でメタノール中にピペリジン
のモル溶液の150 mρ中に熔解される。
2時間後、水中のピペリジンのモル溶液150I117
!が加えられ、その後その溶液は周囲温度で48時間放
置される。メタノールは蒸発器に移され、その水溶物は
、トリフルオロアセテート陰イオンを取除くためにイオ
ン交換樹脂(デュオライ) (Duolite ) A
102 D、 OH−形)の塔を通過させられる。そ
れから、その溶出液はC,、K。
!が加えられ、その後その溶液は周囲温度で48時間放
置される。メタノールは蒸発器に移され、その水溶物は
、トリフルオロアセテート陰イオンを取除くためにイオ
ン交換樹脂(デュオライ) (Duolite ) A
102 D、 OH−形)の塔を通過させられる。そ
れから、その溶出液はC,、K。
を復旧するために凍結乾燥される。
2、 リボペプチド Cn E 及びCnDpポリグ
ルタミン酸(E)の親水性系列を有するリボペプチドC
れEP、及びポリアスパラギン酸(D)の親水性系列を
有するCn Dp は、周囲温(12) 度においてHCj! 及びHBrでこれらのりポペプチ
ドを処理することによって、リボペプチドCn Ebp
及びCnDbpから得られる[J、Am、Chem。
ルタミン酸(E)の親水性系列を有するリボペプチドC
れEP、及びポリアスパラギン酸(D)の親水性系列を
有するCn Dp は、周囲温(12) 度においてHCj! 及びHBrでこれらのりポペプチ
ドを処理することによって、リボペプチドCn Ebp
及びCnDbpから得られる[J、Am、Chem。
Soc、、 80.4631 (195B) ]。
3、 リボペプチド Cn Epp
ポリハイドロオクシブロビルグルタミン(Ep )の親
水性系列を有するリボペプチド Cn Eppは、ジオ
キサンの中に熔解して、60℃でアミノプロパツルと共
にリボペプチドCnEbpを処理することによって得ら
れる[バイオポリマー(Bio−polymers)
、 3,625 (1965) ]。
水性系列を有するリボペプチド Cn Eppは、ジオ
キサンの中に熔解して、60℃でアミノプロパツルと共
にリボペプチドCnEbpを処理することによって得ら
れる[バイオポリマー(Bio−polymers)
、 3,625 (1965) ]。
4、 リボペプチド CnEep
ポリハイドロオクシェチルグルタミン(Ee )の親水
性系列を有するリボペプチドCn Eepは、ジオキサ
ンの中に熔解して、60 ”Cにおいてエタノールアミ
ンと共にリボペプチドCn Ebpを処理することによ
って得られる[バイオポリマー(Biopolymer
s ) 、 9.717 (1970) ]。
性系列を有するリボペプチドCn Eepは、ジオキサ
ンの中に熔解して、60 ”Cにおいてエタノールアミ
ンと共にリボペプチドCn Ebpを処理することによ
って得られる[バイオポリマー(Biopolymer
s ) 、 9.717 (1970) ]。
B−両親媒性のリボペプチドを直接合成すること。
(13)
脂肪族アミンCnNH2はクロロホルムに熔解される。
それから、アミノ酸NCAが加えられ、その混合液は、
攪拌しつつ、2日間、周囲温度で重合させるよう放置さ
れる。これによって、ポリサルコシンのペプチド系列を
有するリボペプチドCn 5arPができる。
攪拌しつつ、2日間、周囲温度で重合させるよう放置さ
れる。これによって、ポリサルコシンのペプチド系列を
有するリボペプチドCn 5arPができる。
この発明によるリボペプチドの合成の手順をさらに具体
的に示すために、17個の炭素原子(CI?)を含む脂
肪族の鎖及びポリサルコシンの鎖(Sar )pから造
られる両親媒性のリボペプチドCI7 Sar、を合成
すること、及び、CI25ar26及びC4Sar、1
を合成することは以下に述べる。
的に示すために、17個の炭素原子(CI?)を含む脂
肪族の鎖及びポリサルコシンの鎖(Sar )pから造
られる両親媒性のリボペプチドCI7 Sar、を合成
すること、及び、CI25ar26及びC4Sar、1
を合成することは以下に述べる。
1.3より大きい重合度を有するリボペプチドの合成
a ) C17Sar 20の合成
ステアリン酸から得られるヘプタデシラミン(C10N
H2) [インデアン J、チクノル(Indian
J、 Technol、) 、 5.262 (19
67)参照]は、先ず、クロロホルムに熔解され、次に
、選定された重合度を出すように計算された量のサルコ
(14) シンNCAがその溶液に加えられる。例えば、もし重合
度10(DP:10)を有するC175ar1(1を得
ることを望むならば、サルコシンNCAの11.5g
(0,1モル)を、クロロホルム100m#中にアミン
Cl7H35NH2の2.55g (0,01モル)の
溶液に加える。そして、その混合液を、攪拌しながら、
48時間、周囲温度で重合化させるように放置する。
H2) [インデアン J、チクノル(Indian
J、 Technol、) 、 5.262 (19
67)参照]は、先ず、クロロホルムに熔解され、次に
、選定された重合度を出すように計算された量のサルコ
(14) シンNCAがその溶液に加えられる。例えば、もし重合
度10(DP:10)を有するC175ar1(1を得
ることを望むならば、サルコシンNCAの11.5g
(0,1モル)を、クロロホルム100m#中にアミン
Cl7H35NH2の2.55g (0,01モル)の
溶液に加える。そして、その混合液を、攪拌しながら、
48時間、周囲温度で重合化させるように放置する。
リボペプチドC17Sarpは、溶剤としてのヂメチル
ホルマミド及び沈殿剤としてのアセトンを使用して沈殿
・分離される。
ホルマミド及び沈殿剤としてのアセトンを使用して沈殿
・分離される。
b ) CH2Sar 26の合成
サルコシンNCAの23 g (0,2モル)が、クロ
ロホルムの100mA中にドデシラミンの1.85g
(0,01モル)を溶かした溶液中に加えられる。
ロホルムの100mA中にドデシラミンの1.85g
(0,01モル)を溶かした溶液中に加えられる。
そして、その混合液は、攪拌しながら、48時間、周囲
温度で重合させるために放置される。リボペプチドC,
25arpは、沈殿溶剤ヂメチルホルマミド及びアセト
ンを使って沈殿・分離し得る。
温度で重合させるために放置される。リボペプチドC,
25arpは、沈殿溶剤ヂメチルホルマミド及びアセト
ンを使って沈殿・分離し得る。
これによって所望の白い固体の製品がxg得ら(15)
れる。その重合度は、その純度がクロマトグラフィによ
って調べられた後に、終端のアミン群を決定することに
よって測定される。
って調べられた後に、終端のアミン群を決定することに
よって測定される。
C)C9,5arlIの合成
C125ar11は、100mA!のクロロホルム中に
サルコシンN CAo、11モル(12,65g)及び
C,、NH2O,01モル(2,69g )を熔解した
液をもって、b)で述べたと同様な処理条件を適用する
ことによって得られる。また、80%以上の収率で得ら
れる。
サルコシンN CAo、11モル(12,65g)及び
C,、NH2O,01モル(2,69g )を熔解した
液をもって、b)で述べたと同様な処理条件を適用する
ことによって得られる。また、80%以上の収率で得ら
れる。
そのKBr中の赤外線スペクトルは第1図に示す。
2、重合度1.2及び3を有するリポペプチドの合成
重合度1.2及び3を有するリポペプチドを得るために
、一つの可能な手順は、脂肪族アミンと第3ブチルオキ
シカーボニル(Boc )群によってN−防護されたア
ミノ酸との間にペプチド結合を製造することである。
、一つの可能な手順は、脂肪族アミンと第3ブチルオキ
シカーボニル(Boc )群によってN−防護されたア
ミノ酸との間にペプチド結合を製造することである。
このBoc−アミノ酸は、モルスダー(Morsder
)他の方法によって、アミノ酸とデーテルトブチルデ
カ−ボネートから得られる[ホッペーセイラー(16) ズ Z、フィシオル、ケミ、 (Hoppe−3ey
ler’s Z。
)他の方法によって、アミノ酸とデーテルトブチルデ
カ−ボネートから得られる[ホッペーセイラー(16) ズ Z、フィシオル、ケミ、 (Hoppe−3ey
ler’s Z。
Physiol、Chem、)、357.1651
(1976)] 。
(1976)] 。
a ) C175arlの合成
α) C/7 BOC3ar7 : C17Boc
5ar7の製造は、ヘプタデシラミンをデシクロへキ
シルカーボディミド(DCCI)の存在下でBoc S
ar、と結合させることによって得られる。Boc S
arの3.78 g(0,02モル)とDCCIの2.
06 g (0,01モル)とが、冷たい(0℃)10
0m7!のクロロホルムの中で混合される。デシクロへ
キシルウレア(DCU)の多量の沈殿が形成される。そ
の混合液は、攪拌されながら、0℃で30分間置かれる
。それから、2.55g (0,01モル)のヘプタデ
シルアミンが加えられる。その反応は200時間置させ
られる。
5ar7の製造は、ヘプタデシラミンをデシクロへキ
シルカーボディミド(DCCI)の存在下でBoc S
ar、と結合させることによって得られる。Boc S
arの3.78 g(0,02モル)とDCCIの2.
06 g (0,01モル)とが、冷たい(0℃)10
0m7!のクロロホルムの中で混合される。デシクロへ
キシルウレア(DCU)の多量の沈殿が形成される。そ
の混合液は、攪拌されながら、0℃で30分間置かれる
。それから、2.55g (0,01モル)のヘプタデ
シルアミンが加えられる。その反応は200時間置させ
られる。
沈殿物は濾過され、洗浄され、濾過物は回収され、クロ
ロホルムは蒸発させられ、残留物は50m1!、のTH
Fの中に取込まれ、その混合物は0℃に冷却され、デシ
クロへキシルウレアの最大量を取去るために濾過され、
その沈殿物はきわめて少(17) 量の冷たいTHFで洗浄される。
ロホルムは蒸発させられ、残留物は50m1!、のTH
Fの中に取込まれ、その混合物は0℃に冷却され、デシ
クロへキシルウレアの最大量を取去るために濾過され、
その沈殿物はきわめて少(17) 量の冷たいTHFで洗浄される。
β) C17Sar、 HHCl1. : THF
にHCffi の5Nを入れた溶液の20++lが濾過
物に加えられる。
にHCffi の5Nを入れた溶液の20++lが濾過
物に加えられる。
そして、その混合物は、攪拌しながら、周囲温度で24
時間置かれる。Cl7Sarl・HCLの大量の沈殿物
が得られる。それは濾過され、THFで洗浄される。
時間置かれる。Cl7Sarl・HCLの大量の沈殿物
が得られる。それは濾過され、THFで洗浄される。
r ) Cl75ar7 :その沈殿物は100mn
のTHFの中に入れられる。その混合物は50℃まで加
熱される。それから、21117!のトリエチルアミン
が加えられ、その混合物は2時間置かれる。それは0℃
まで冷却され、トリエチルアミン・ハイドロクロライド
の沈殿物は濾過され、THFは蒸発させられ、C17S
arlはアセトンから再結晶される。
のTHFの中に入れられる。その混合物は50℃まで加
熱される。それから、21117!のトリエチルアミン
が加えられ、その混合物は2時間置かれる。それは0℃
まで冷却され、トリエチルアミン・ハイドロクロライド
の沈殿物は濾過され、THFは蒸発させられ、C17S
arlはアセトンから再結晶される。
これによって2.1 g (収率:65%)のC175
a r Hが得られる。
a r Hが得られる。
融点−58℃
b ) C175ar3の合成
C+7Sar3を得るために、C175ar2及びBo
c Sar(18) が出発物質として使用されること以外は、前述と同様な
手順が行われる。
c Sar(18) が出発物質として使用されること以外は、前述と同様な
手順が行われる。
融点−83°C
C) C1+75ar2の合成
Cr 7 S a r >を得るために、C(7S a
r +及びBoc Sarが出発物質として使用され
る以外は、前述と同様な手順が行われる。
r +及びBoc Sarが出発物質として使用され
る以外は、前述と同様な手順が行われる。
融点−74℃
d ) C12Sar、の合成
−C,2Sar Bocの製造
1.85g (0,01モル)のドデシルアミン、1
.89 g(0,01モル)のSar Boc及び1.
15 g (0,01モル)のN−ハイドロオキシサク
シンイミドが100m1lのクロロホルム中に溶解され
る。それから、2.06gのデシクロへキシルカーボデ
ィミドが加えられ、攪拌され、攪拌は24時間続けられ
る。それからデシクロへキシルウレアの沈殿物が取除か
れる。溶剤は濾過物から蒸発させられ、残留物は、残っ
ている固体のデシクロへキシルウレアを取除くために1
00mAのアセトン中に取入れられる。
.89 g(0,01モル)のSar Boc及び1.
15 g (0,01モル)のN−ハイドロオキシサク
シンイミドが100m1lのクロロホルム中に溶解され
る。それから、2.06gのデシクロへキシルカーボデ
ィミドが加えられ、攪拌され、攪拌は24時間続けられ
る。それからデシクロへキシルウレアの沈殿物が取除か
れる。溶剤は濾過物から蒸発させられ、残留物は、残っ
ている固体のデシクロへキシルウレアを取除くために1
00mAのアセトン中に取入れられる。
(19)
濾過物に多量の水が加えられると、所望の製品が沈殿析
出する。沈殿物が水とアセトンの混合液で洗浄された後
に、xgのC12Sar Bocが得られる。
出する。沈殿物が水とアセトンの混合液で洗浄された後
に、xgのC12Sar Bocが得られる。
C12Sarハイドロクロライドの製造前述により得ら
れた製品は80m7!のTHFに熔解される。チェチル
エーテル中の塩酸の5N溶液の20mjl!が加えられ
、その混合物は、周囲温度で24時間置かれる。その間
に終末のハイドロクロライドが沈殿する。それは、0℃
で濾過されることによって分離され、氷で冷やされたT
HFで洗浄され、真空で乾燥される。こうしてC,2
Sar−HCI、が得られる。
れた製品は80m7!のTHFに熔解される。チェチル
エーテル中の塩酸の5N溶液の20mjl!が加えられ
、その混合物は、周囲温度で24時間置かれる。その間
に終末のハイドロクロライドが沈殿する。それは、0℃
で濾過されることによって分離され、氷で冷やされたT
HFで洗浄され、真空で乾燥される。こうしてC,2
Sar−HCI、が得られる。
CI2 S a r Hの分離
前述によって得られた塩は50m#のメタノール中に溶
解される。苛性ソーダの0.IN水溶液の100nlが
加えられ、その溶液は、約25mA’の容積になるまで
周囲温度で真空中で蒸発される。
解される。苛性ソーダの0.IN水溶液の100nlが
加えられ、その溶液は、約25mA’の容積になるまで
周囲温度で真空中で蒸発される。
この溶液は1.00m7!の水中に入れられ、水の相が
100m7!引出され、それから50mA!のエチルア
セテートが引出される。有機物の相は一緒に(20) されて硫酸ナトリウム上で乾燥される。溶剤は0℃で真
空で排除される。
100m7!引出され、それから50mA!のエチルア
セテートが引出される。有機物の相は一緒に(20) されて硫酸ナトリウム上で乾燥される。溶剤は0℃で真
空で排除される。
残留物は、溶離液として、容積でアンモニヤ水溶液(約
30%)に1%のメタノールを含む溶液を使ってシリカ
ゲルの塔でクロマトグラフィによって純化される。
30%)に1%のメタノールを含む溶液を使ってシリカ
ゲルの塔でクロマトグラフィによって純化される。
こうして、融点39℃を有する2、05gのC,2Sa
r、 が得られる。
r、 が得られる。
e ) C,25arz及びC,25ar3の合成C
l2Sar1の合成について述べたのと同様な手順が適
用できる。しかし、Cl2Sarl及びC72Sar2
がそれぞれ、出発物質として使用される。
l2Sar1の合成について述べたのと同様な手順が適
用できる。しかし、Cl2Sarl及びC72Sar2
がそれぞれ、出発物質として使用される。
収率は相応なものである。
CH2S、a、r 2 :融点58℃C,2Sar3
:融点66〜67℃f ) C165ar1,2
.3の合成d)及びe)で述べた手順が、これらの誘導
体を製造するために適用できる。そのKBr中の赤外線
スペクトルをそれぞれ第2.3及び4図に示す。
:融点66〜67℃f ) C165ar1,2
.3の合成d)及びe)で述べた手順が、これらの誘導
体を製造するために適用できる。そのKBr中の赤外線
スペクトルをそれぞれ第2.3及び4図に示す。
(21)
g ) C125ar2の合成
2.3 g (0,02モル)のサルコシンNCAが、
強く攪拌しながら、150mIlのクロロホルム中に2
.69 g (0,01モル)のオクタデシルアミンを
入れた溶液中に少しづつ加える。その後、溶剤が取除か
れ、残留物はチェチルエーテル中に熔解され、その後ヂ
エチルエーテルは0℃の程度の温度で真空除去される。
強く攪拌しながら、150mIlのクロロホルム中に2
.69 g (0,01モル)のオクタデシルアミンを
入れた溶液中に少しづつ加える。その後、溶剤が取除か
れ、残留物はチェチルエーテル中に熔解され、その後ヂ
エチルエーテルは0℃の程度の温度で真空除去される。
こうして、平均の重合度が大変2に近い製品が4g得ら
れる。その重合度は酢酸中の過塩素酸を伴う終端アミン
群を決定することによって測定される。
れる。その重合度は酢酸中の過塩素酸を伴う終端アミン
群を決定することによって測定される。
溶離液として、1%の濃縮したアンモニア水溶液を含む
メタノールを使ってシリカゲルの塔のクロマトグラフィ
によって、C、p Sar、、C+ g S a I2
、C,+l Sar、及びC1p 5ar4が60%よ
り多いC,p Sar。
メタノールを使ってシリカゲルの塔のクロマトグラフィ
によって、C、p Sar、、C+ g S a I2
、C,+l Sar、及びC1p 5ar4が60%よ
り多いC,p Sar。
が得られるように分離される。また、出発物質のアミン
の残留物と共に少量のC+ p S a rr及び微量
のCI2 S a rbが存在する。
の残留物と共に少量のC+ p S a rr及び微量
のCI2 S a rbが存在する。
こうして得られたC ’ +g S a rzは、その
同族体から(22) 分離されていないときでも、Sar Boc方法によっ
て得られたc、、、 5ar2のものと同様な乳化性能
を有している。
同族体から(22) 分離されていないときでも、Sar Boc方法によっ
て得られたc、、、 5ar2のものと同様な乳化性能
を有している。
この発明によるリボペプチドの構造はX線分析の技術に
よって究明された。
よって究明された。
こうして、両親媒性のリボペプチドは、約60%より少
ない濃縮水の水溶液中において周期律構造の中間相を有
しており、また、その周期律構造は中間相から水を徐々
に蒸発させることによって乾燥状態で保存することがで
きる、ということを確言することを可能とした。
ない濃縮水の水溶液中において周期律構造の中間相を有
しており、また、その周期律構造は中間相から水を徐々
に蒸発させることによって乾燥状態で保存することがで
きる、ということを確言することを可能とした。
こうして、この発明による両親媒性のリボペプチドは新
種の離液性の液晶を構成する。また、これらは、これら
の液晶としての同様な利用を可能とする。
種の離液性の液晶を構成する。また、これらは、これら
の液晶としての同様な利用を可能とする。
両親媒性のリボペプチドの構造は、今、リボペプチドC
175arpの例に関してより詳細に述べる。
175arpの例に関してより詳細に述べる。
それは17個の炭素原子を有する脂肪族の鎖とポリザル
コシンの鎖からなっている。その重合度は1から60ま
で変えられる。
コシンの鎖からなっている。その重合度は1から60ま
で変えられる。
(23)
リボペプチドCI7 S a rpは重同質異像で存在
する。
する。
一方ではポリペプチド鎖の長さの機能として、他方では
その含水の機能としてである。
その含水の機能としてである。
その構成によれば、リボペプチドは3iiTIりの型の
構造に分けられる。9より小さい重合度(DP)に対し
て薄板層状構造、10から約35までの間のDP値に対
して六角構造、約35より大きいDP値に対して中心立
方構造である。
構造に分けられる。9より小さい重合度(DP)に対し
て薄板層状構造、10から約35までの間のDP値に対
して六角構造、約35より大きいDP値に対して中心立
方構造である。
さらに、リボペプチドは、その中間相の含水機能として
同質異像物が存在し得る。水を加えることによって、親
水性及び疎水性の容積の比が変わる。また、その構造が
、DP値が5から約9までの間に対して層状から六角状
へ変わり、DP値が17から約35までの間に対して六
角状から中心立方へ変わる原因となる。
同質異像物が存在し得る。水を加えることによって、親
水性及び疎水性の容積の比が変わる。また、その構造が
、DP値が5から約9までの間に対して層状から六角状
へ変わり、DP値が17から約35までの間に対して六
角状から中心立方へ変わる原因となる。
したがって、この発明は、両親媒性のリボペプチドを離
液性液晶の構成に使用することに関する。
液性液晶の構成に使用することに関する。
中間相の両親媒性のリボペプチドは、親水性及び疎水性
という次のような多くの要素に結合し得る。アルコール
、酸、パラフィン、カーネイショ(24) ン油、ステアリン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル
1.及び同様なものである。また例えばミルク又はクリ
ームに、中間相の構造を変えることによって粘度を容易
に変えることができる。この構造自身は、リボペプチド
中の疎水性のものとペプチドの系列のそれぞれの長さに
よって決定される。
という次のような多くの要素に結合し得る。アルコール
、酸、パラフィン、カーネイショ(24) ン油、ステアリン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル
1.及び同様なものである。また例えばミルク又はクリ
ームに、中間相の構造を変えることによって粘度を容易
に変えることができる。この構造自身は、リボペプチド
中の疎水性のものとペプチドの系列のそれぞれの長さに
よって決定される。
水と炭水化物、また水とコスメチソク工業の基礎製品と
いうような混合し難い液体の多くの組合せに対して、両
親媒性のリボペプチドの乳化性能が試験された。こうし
て得られた乳化物の形と安定性は、選択的発錆の方法、
希釈の方法、電気的導通性、凍結における解除性及び電
子顕微鏡によって研究された。
いうような混合し難い液体の多くの組合せに対して、両
親媒性のリボペプチドの乳化性能が試験された。こうし
て得られた乳化物の形と安定性は、選択的発錆の方法、
希釈の方法、電気的導通性、凍結における解除性及び電
子顕微鏡によって研究された。
乳化物を得るために、重量で約1%の両親媒性のリボペ
プチド(例えば、n−16,17又は18またp=1.
2又は3を有する0% 5arp)が、2種の混合し難
い液体に加えられる。その混合液は10乃至15分間振
動させられて容易に乳化する。この方法は、各々の部分
が30乃至70%である異なる構成物の乳化物を製造す
るために使用(25) される。すなわち、水とオクタン、水とミリスチン酸イ
ソプロピル、水とパルミチン酸イソプロピル、水とステ
アリン酸ブチル、水とステアリン酸エチル、水とカーネ
イション油、水とワセリン油、水とコスビオル、及び水
とミグリオルの組合せである。
プチド(例えば、n−16,17又は18またp=1.
2又は3を有する0% 5arp)が、2種の混合し難
い液体に加えられる。その混合液は10乃至15分間振
動させられて容易に乳化する。この方法は、各々の部分
が30乃至70%である異なる構成物の乳化物を製造す
るために使用(25) される。すなわち、水とオクタン、水とミリスチン酸イ
ソプロピル、水とパルミチン酸イソプロピル、水とステ
アリン酸ブチル、水とステアリン酸エチル、水とカーネ
イション油、水とワセリン油、水とコスビオル、及び水
とミグリオルの組合せである。
得られた乳化物は、非常に安定(数ケ月間)で、約60
℃までの温度の上昇に耐える。この乳化物の粘度、目の
細かさ及びなめらかさは、リボペプチドの量を1%から
2%の間に変えることによって変えられる。
℃までの温度の上昇に耐える。この乳化物の粘度、目の
細かさ及びなめらかさは、リボペプチドの量を1%から
2%の間に変えることによって変えられる。
したがってまた、この発明は、乳化剤として両親媒性の
リボペプチドを利用すること、重量にして1%かそれ以
上の程度の量を含む乳化剤として両親媒性のリボペプチ
ドを結合した乳化物に関する。
リボペプチドを利用すること、重量にして1%かそれ以
上の程度の量を含む乳化剤として両親媒性のリボペプチ
ドを結合した乳化物に関する。
リボペプチドの熔解性及びその異なる溶剤に対する親和
性は、疎水性の鎖の中の炭素原子の数及びペプチド鎖の
性格を変えることによって望みどおり変えられる。また
、疎水性の鎖の中の炭素原(26) 子数を変えることによって、またペプチド鎖の重合度を
変えることによって、このリポペプチドの親水性と疎水
性のバランスを変えることは容易に可能である。
性は、疎水性の鎖の中の炭素原子の数及びペプチド鎖の
性格を変えることによって望みどおり変えられる。また
、疎水性の鎖の中の炭素原(26) 子数を変えることによって、またペプチド鎖の重合度を
変えることによって、このリポペプチドの親水性と疎水
性のバランスを変えることは容易に可能である。
この発明による両親媒性のリポペプチドは、重量で約1
%という非常に少ないリポペプチドの含量で安定した乳
化物を作ることができる。ところが、従来の表面活性剤
では15〜16%も必要である。さらに、これは、脂質
とかペプチドのような自然にある物から製造されるとい
う利点がある。
%という非常に少ないリポペプチドの含量で安定した乳
化物を作ることができる。ところが、従来の表面活性剤
では15〜16%も必要である。さらに、これは、脂質
とかペプチドのような自然にある物から製造されるとい
う利点がある。
これらの両親媒性のリポペプチドは、極めて広い適用範
囲の混合し難い媒体に対する乳化剤として利用できる。
囲の混合し難い媒体に対する乳化剤として利用できる。
なかんずく、例えば、コスメチソク工業(湿気をもたせ
たクリーム、しわを防ぐクリーム、フェス、フェスに対
する溶剤、その他このようなもの)に、食品工業(マス
タード、マヨネーズ、その他このようなもの)に、また
、石油工業(油の添加物、石油の補助回復剤)に利用で
きる。
たクリーム、しわを防ぐクリーム、フェス、フェスに対
する溶剤、その他このようなもの)に、食品工業(マス
タード、マヨネーズ、その他このようなもの)に、また
、石油工業(油の添加物、石油の補助回復剤)に利用で
きる。
(27)
第1表
ペプチド系列の一覧表
E グルタミン酸重合 −(CH2)2−C00HD
b アスパラギン酸 ベンジ、、重合 −CH2−C0O−CH2−C6
H5D アスパラギン酸 −CH2−C0OH重合 K ポリリジン −(CH,、) 4−NH2
S ポリセリン −CH2−0H(28)
b アスパラギン酸 ベンジ、、重合 −CH2−C0O−CH2−C6
H5D アスパラギン酸 −CH2−C0OH重合 K ポリリジン −(CH,、) 4−NH2
S ポリセリン −CH2−0H(28)
第1図はCl1l Sar+1のスペクトル、第2図は
CH6Sar、のスペクトル、第3図はC165ar2
のスペクトル、第4図はC165ar3のスペクトルで
ある。 代理人 弁理士 西 郷 義 美 〃 弁理士原田幸男 (29)
CH6Sar、のスペクトル、第3図はC165ar2
のスペクトル、第4図はC165ar3のスペクトルで
ある。 代理人 弁理士 西 郷 義 美 〃 弁理士原田幸男 (29)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■、両親媒性であって、かつ約8乃至24個の炭素原子
を含み、親水性であるか親水性化されたポリペプチド鎖
の端末カルボキシル群を有するアミド結合に取入れられ
たアミノ群を端末に有している疎水性の鎖からなる、リ
ポペプチド。 2、次の一般式で表される特許請求の範囲第1項記載の
りポペプチド、 nPP ここに、Cnは約8乃至24個の炭素原子を有する疎水
性鎖を表し、PPは天然のアミノ酸又はその誘導体から
得られるポリペテチドを表す。 3、天然のアミノ酸がサルコシンである特許請求の範囲
第2項記載のりポペプチド。 4、基本的に次の手順からなる特許請求の範囲第1項又
は第2項記載のりポペプチドの製造方法。 (1) (1) ペプチド鎖が重合度1を有しており、また所望
により、ペプチド鎖に対して重合度2又は3を有してい
るリポペプチドを得るために、脂肪族アミンとN−防護
のアミノ酸の間でペプチド結合を造ること、さらに、N
−防護のアミノ酸と重合度が1かそれ以下の製品との間
にペプチド結合を造ること。又は、 (2a) 脂肪族アミンCnNH2とそれを出発物質
とすることによってアミノ酸のN−カルボキシル無水物
の重合物を製造すること。及び、(2b) 所望なら
ば、その構成に関して、段階(2a)からりボベプチド
を分離させること。及び、(3) 段階(1)及び/又
は(2a)又は(2b)からの製品のペプチド鎖が直接
に親水性鎖である場合を除き、それを親水性にするため
に、疎水性ペプチド鎖の側鎖の障害物を取除くこと。 5、第3ブトオキシルカルボニル群による例では、こう
して、重合度1を有するリポペプチドを得ること、また
、ペプチド鎖に対して重合度2又は3を有するリポペプ
チドを得るために、N−防(2) 護のアミノ酸と重合度が1以下である製品との間にさら
にペプチド結合を進行させて製造することというような
、式CnNH2(ここにCnは前述で定義したとおり)
の脂肪族アミンとアミノ酸のアミノ水素原子が保護され
ているアミノ酸との間のペプチド結合を造ることからな
る重合度1.2又は3を有するリボペプチドの製造に対
する特許請求の範囲第4項記載の方法。 6、その重合は脂肪族アミンCnNHz(ここにCnは
前述のとおり)による出発物質からのものであり、また
所望ならば、リボペプチドの選択的沈殿によって組成物
の分離を遂行すること、かくて、そのペプチド構成が異
なるリボペプチドの成る系列を得ることとなる、アミノ
酸のN−カルボキシル無水物を重合することからなるリ
ボペプチドの製造についての特許請求の範囲第4項に記
載の方法。 7、δ1を液性の液晶の製造への特許請求の範囲第1項
又は第2項記載のりボベプチドの利用。 8、特許請求の範囲第1項又は第2項に記載の(3) リボペプチドの・うち少なくとも1種を結合させた液晶
。 9、乳化剤として特許請求の範囲第1項又は第2項に記
載のりボペプチドの利用。 10、特許請求の範囲第1項又は第2項に記載のりポペ
プチドを少なくとも約0.8%含む混合し難い媒体の乳
化物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8215976 | 1982-09-22 | ||
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