JPS596864B2 - ５− アルカノイルカルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−アルカノイルカルボスチリル誘導体の製造
法に関する。

本発明により得られる５−アルカノイルカルボスチリル
誘導体は一般式 Ｃ＿−Ｃ＿Ｈ２Ｒ＾３ ※枠。

〔式中Ｒ＾１は水素原子を示し、Ｒ＾２は水素原子、Ｃ
＿１〜Ｃ＿３の低級アルキルを示し、Ｒ＾３は水素原子
、Ｃ＿１〜Ｃ＿３の低級アルキル基を示す。

３・４位の点線は飽和結合又は二重結合を示す。

〕で表わされる化合物である。本発明の上記化合物は新
規化合物であり気管支拡張剤、末梢血管拡張剤、脳血管
拡張剤等の医薬品の合成原料として非常に有用である。
本発明に係る５−アルカノイルカルボスチリル誘導体は
一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２及び３・４位の点線は上記に同
じ〕で表わされるカルボスチリル誘導体と、一般式〔式
中Ｒ３は上記に同じ、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わ
される酸ハライドとを反応させることにより製造される
。

本発明の出発物質である式（１）で表わされる化合物は
公知のカルボスチリル誘導体である。

本発明の他の１方の出発物質である式（）で表わされる
化合物も公知の酸ハライドであつて、具体例としては例
えばハロゲン化アセチル、ハロゲン化プロピオニル ハ
ロゲン化−ｎ−ブチリル＊ト等が挙げられ、ハロゲン原
子としては塩素、臭素等が挙げられる。式（１）で表わ
される化合物及び式（）で表わされる化合物の使用割合
は、通常前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好まし
くは等モル〜３倍モル用いるのが望ましい。本発明に用
いられるフリーデルークラフツ触媒としては公知のもの
が使用され例えば無水塩化アルミニウム、チタンクロラ
イド等が挙げられる。式（１）で表わされる化合物及び
フリーデルークラフツ触媒の使用割合は、通常前者に対
して後者を等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜４倍
モル用いるのが望ましい。本発明の反応はジクロロエタ
ン、ジクロロメタン等のハロゲン化アルキル、二硫化炭
素、ニトロベンゼン等の溶媒の存在下あるいは過剰の酸
ハライドを溶媒として行なわれる。

本発明において反応温度は通常室温〜１２０℃、好まし
くは５０〜８０℃であり、反応時間は通常１〜１５時間
、好ましくは３〜１０時間でよい。

本発明で得られる上記５−アルカノイルカルボスチリル
誘導体ｌζ例えば下記の反応行程式に示す方法により、
気管支拡張作用、末梢血管拡張作用、脳血管拡張作用等
の生理活性を有する一般式（）の化合物に導くことが出
来る。〔反応行程式〕 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び３・４位の点線は上記と
同じ。

Ｒ４及びＲ５は同一又は異なつて水素原子、Ｃ１〜Ｃ４
の低級アルキル基を示す。〕上記式（）で表わされる化
合物のハロゲン化反応はハロゲン分子又はＮ−ハロゲノ
コハク酸イミド等のハロゲン化剤を用いて行なうことが
できる。式（）で表わされる化合物とハロゲン分子若し
くはハロゲン化剤との使用割合は、通常前者に対して後
者を等モル〜１０倍モル、好ましくは等モル〜５倍モノ
レ用いるのが望ましい。ハロゲンとしては塩素、臭素等
が挙げられる。該反応に用いられる溶媒はジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化アルキル溶媒が適当である。反応温度は通常氷
冷下〜反応溶媒の沸点、好ましくは室温〜４０℃であり
、この温度で反応は容易に進む。反応時間は通常１〜１
０時間である。本反応に於て過酸化ベンゾイル、過酸化
水素等の過酸化物のようなラジカル反応開始剤を用いて
も差支えはない。式（）の化合物と式（Ｖ）の化合物の
反応は無溶媒でも行なわれるが、一般には溶媒中で１〜
１０気圧の下で行なわれる。

本反応に使用される溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ジオキサン、ジエチルエーテル
、酢酸エチノレ、アセトニトリル、ベンゼン等が挙げら
れる。本反応は、式（）の化合物に対して式（Ｖ）の化
合物を等モルないし大過剰量を用いて行なつてよいが、
一般には３〜１０倍モル量を用いて行なうのがよく、反
応温度は室温ないし１００℃あるいは溶媒の沸点程度と
するのがよい。式（）の化合物の還元反応は、リチウム
アルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム等
の還元剤を用いるか、パラジウム黒、パラジウム一炭素
、ラネーニツケル、白金黒、酸化白金等の触媒を用いて
接触還元することにより行なわれる。還元剤を用いて還
元する場合、還元剤の使用量は、化合物（）に対して通
常２〜１０倍モル、好ましくは２〜５倍モル量使用する
のがよい。

反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃
とするのがよい。使用される溶媒としては、還元剤とし
てンジウムボロハイドライドを使用する場合には、水、
メタノール、エタノール等の低級アルコール類を使用す
るのがよく、リチウムアルミニウムハイドライドを使用
する場合には、無水ジエチルエーテル、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒を使用するのがよい。
接角蝋元を用いて還元する場合、触媒の使用量としては
、化合物（）に対して通常０，０５〜１倍モル量、好ま
しくは０．１〜０．５倍モル量とするのがよい。使用さ
れる溶媒としては反応に影響を与えないものであればい
ずれでもよいが、例えば水、メタノール エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類を例示できる。
水素圧は、通常常圧〜１００気圧、好ましくは常圧〜５
０気圧がよい。反応温度としては、通常室温〜１５０℃
、好ましくは室温〜１２０℃とするのがよい。また反応
は、攪拌することにより有利に進行し、常圧で還元する
ときは反応温度は５０℃以上とするのがよく、減圧下で
は室温以上にすると反応は有利に進行する。以下に本発
明の実施例を示す。

さらに式（）で表わされる化合物を製造する参考例を示
す。実施例 １８−ヒドロキシカルボスチリル１０７（
０．０６２モル）に二硫化炭素２０ｍ１及び塩化ｎ−ブ
チリル１８７（０．１７モル）を加えて氷冷攪拌下、塩
化アルミニウム２５ｙ（０．１９モル）を少量ずつ加え
十分混合する。

次に浴温８０℃で１０時間加熱した後傾斜して二硫化炭
素層を除き、砕氷を加えて残留物を結晶化させる。析出
した結晶を沢取し、水洗、乾燥後メタノールより再結晶
して融点２２５℃（分解点）の５−ｎ−ブチリル一８−
ヒドロキシカルボスチリル１２．７７を得る。実施例
２８−メトキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル５７
（０．０２９モル）に塩化アセチル２０ｍ１（０．２８
モル）を加えて氷冷攪拌下、塩化アルミニウム１５７（
０．１１モル）を少量ずつ加え十分混合する。

次に浴温７０℃で４時間加熱後砕氷を加えて結晶化し、
結晶を沢取、水洗、乾燥後メタノールより再結晶して融
点１９４〜１９５℃の５−アセチル−８−メトキシ−３
・４−ジヒドロカルボスチリル５．２７を得る。参考例
１ （ａ） ５−ｎ−ブチリル一８−ヒドロキシカルボスチ
リル２３．１７（０．１モル）にクロロホルム５００ｍ
１を加え、室温撹拌下臭素１８７（０．１モル）を徐々
に滴下し、臭素の色が消えるまで攪拌を続ける。

濃縮凝固した後残留物をメタノールより再結晶して、融
点２１８〜２１９℃（分解点）の５−（α−ブロモ−ｎ
−ブチリル）８−ヒドロキシカルボスチリル２４．８ｙ
を得る（ｂ） ５ｙの５−（α−フロモーｎ−ブチリル
）８−ヒドロキシカルボスチリルに１０ｍ１のイソプロ
ピルアミンと５０ｍ１のメタノールを加え、６時間加熱
還流する。

減圧乾固後、水を加え、析出物を沢取し、水洗後、メタ
ノールより再結晶して、４．２７の５−（α−イソプロ
ピルアミノブチリル）−８−ヒドロキシカルボスチリル
メタノール和物を得る。Ｍｐｌ３６〜１３７℃（分解）
（ｃ） ２ｙの５−（α−イソプロピルアミノブチリル
）−８−ヒドロキシカルボスチリルに４０ｍ１のメタノ
ールを加え、ついで２．５ｙの水素化ホウ素ナトリウム
を氷冷撹拌下徐々に加える。

その後、室温でさらに１時間攪拌後、反応混合物に濃塩
酸を加え、ＰＨｌに調節する。濃縮乾固後、残渣をアセ
トンで洗浄し、ついで水に溶解する。水酸化ナトリウム
水溶液でＰＨ８にし、析出する結晶を沢取、エタノール
より再結晶して、１．８７の５−〔（１−ヒドロキシ−
２−イソプロピルアミノ）ブチル〕−８−ヒドロキシカ
ルボスチリル・１水和物を得る。Ｍｐｌ４ｌ〜１４２℃
（分解）参考例 ２ （ａ） ５−アセチル−８−メトキシ−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル２１．９７（０．１１モル）に四塩化
炭素５００ｍ１．Ｎ−クロロコハク酸イミド１３．４ｙ
（０．１モル）、触媒量の過酸化ベンゾィルを加え、常
温で８時間撹拌後析出結晶を沢取しメタノールより再結
晶して、融点１８７〜１８８℃の５−クロアセチル一８
−メトキシ３・４−ジヒドロカルボスチリル２２．７７
を得る。

）） ５−クロロアセチル−８−メトキシ−３・４ジヒ
ドロカルボスチリル４７をイソプロパノール５０ｍ１に
溶解し、６０℃に加熱攪拌下、イソプロピルアミン２０
７を滴下して、３時間加熱撹拌し、溶媒を留去して１／
３〜１／４量に濃縮後乾燥塩酸ガスを飽和させて析出物
を沢取し、エタノールから再結晶して、Ｍｐ２Ｏ８〜２
０９℃、無色針状晶の５−イソプロピルアミノアセチル
−８−メトキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸
塩３，５ｙを得る。

２） ２７の５−イソプロピルアミノアセチル−８−メ
トキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリルをメタノール
７０ｍ１に溶解し１ｙの水素化ホウ素ナトリウムを氷冷
撹拌下にゆつくりと滴下する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ フリーデル−クラフツ触媒の存在下、一般式▲数式
   、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ＾１は水素原子を
   示し、Ｒ＾２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３の低級アルキ
   ル基を示す。 ３・４位の点線は飽和結合又は二重結合を示す。 〕で表わされるカルボスチリル誘導体と、一般式Ｒ＾３
   ＣＨ＿２ＣＯＸ 〔Ｒ＾３は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿３の低級アルキル
   基、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる酸ハライド
   とを反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及び３・４位の点線は上
   記に同じ〕で表わされる５−アルカノイルカルボスチリ
   ル誘導体の製造法。