JPS5967295A - 燐脂質誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は燐脂質誘導体に関するものであり、さらに詳
しくは、抗腫瘍活性を有する新規な燐脂質誘導体、その
製造法およびその用途に門するものである。

この発明の目的とする燐脂質誘導体は新規化合物であり
、次の一般式〔１〕で表わされる。

〔式中、ｈ　　はアルコキシ基、Ｅ　け低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基捷たはハロゲン、オ基を子れぞれ意味する〕

この明細書において「低級」とは、特に指示が々ければ
、炭素原子１〜６個を、「高級」とは炭を含む直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル、
＋−キシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオ
キシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキ
シ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデ
シルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ
、オククデシルオキシ、ノナデシルオキシ、エイコシル
オキシ、ヘキサデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリコ
シルオキシ、テトラデシルオキシ、ベンタコシルオキシ
等が例示さレルカ、これらのうち好ましいのは炭素原イ
ア個り」二を有する高級アルコキシ基である。

Ｒ２の低級アルコキシ基とは、前記のアルコキシ中、炭
素原子１〜６個を含むアルコキシ基である。

Ｒ２の低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ
、インブチルチオ、第６級ブチルチオ、ペンチルチオ、
ヘキシルチオ等の炭素原１１〜６個を含む直鎖まだは分
枝鎖状のアルキルチオ基が例示される。

Ｒ２のハロゲンには塩素、臭素、よう素およびふっ素が
含まれる。

Ａの低級アルキレンとは炭素原子２〜６個を含む直鎖ま
だ（４分枝鎖状のアルキレンであり、エチレン、トリメ
チレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘギサメチレン等カ例示すましいイ列としてにト、ピ
リジニオ、ビラジニオ、ピリミジニオ、ピリミジニオ、
１，２．４−）リアジン−１−イオ、オキサゾール、イ
ソキサゾリオ、チアゾリオ、イソチアゾリオ基等が挙げ
られる。

目的化合物〔１〕の塩としては、例え（ｒ１゛、塩酸、
臭化水素酸、沃化水素酸、研酸、リン酸々どの無、機酸
との塩、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、乳酸、ベンゼンヌルホン酸、トルエンスル
ホン酸などの有機酵との（叡フルギニン、アスパラギン
酸、リジン、グルタミン酸などのアミノ酸との塩の他、
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩々どのアルカリ金属まだはアルカリ土類金属との塩
々どが含１れる。

なお、目的化合物〔Ｉ］には、その分子中の不斉炭素原
子に基づりｐ）らゆる光学Ｆ外体が含捷わるものとする
。

土１１造法１ （１〕 〔Ｉ〕 製造法２ 〔式中、Ｒ”、Ｒ２、Ａおよび請（奪）はそくと二／ れぞれ前と同じ意味であり、Ｘ　およびＸ　はそ〆丁＝
＼ れそれ酸残基、Ｎ（−；Ｚ　　は不飽和の第６級窒素に
、−一／ 含有複素環式基をそれぞれ意味する〕 上記のＸ　およびｘ２の酸残基としては、例えばふっ素
、塩素、臭素、よう素等のノ＼ロゲン、ベンゼンヌルホ
ニルオキシ、トシルオキシ等のアシルオキシ等が挙げら
れる。

乙；ン 式〔ｌ１１〕で表わされる化合物、ＮシＺ、　　として
は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ヒ０リタ゛ジン
、１，２．４−）リアジン、オキサゾール、イソオキサ
ゾール、チアゾール、インチアゾール等が挙げられる。

この発明の目的化合物〔１］およびその嘱の製造法を以
下に説明せる。

製造法１ 目的化合物〔１〕および子の塩は、化合物（！１〕４た
はその塩を化合物ｒｌ）またはその塩と反応させること
により！！！造することができる。

化合物０口の塩としては、化合物〔１〕について前に例
示したようなアルカリ金属せだけアルカリ土類金属との
塩が挙げられる。

化合物〔■〕の塩としては、化合物〔１〕について前に
例示したような無機酸塩捷たは有枝モ酸塩が挙げられる
。

この反応は通常、アセトン、メタノール、テ１−ラヒド
ロフラン、クロロホルム、ベンゼンのような溶媒中で行
なわれるが、反応に悪影響を及はさない溶媒であればど
のような溶媒でも使用することかできる。化合物〔ｍ″
）１だはその塩が液体である場合には、溶媒を兼ねて使
用するとともできる。

反応温度は特に限定されないが、常温まだは加熱下に反
応を行なうのが望ましい。

惠す告法２ 目的化合物〔１〕およびその塩は、化合物ＣＩＶ〕化合
物Ｃ１１ｌ〕またはその塩を作用させることにより製造
することができる。

化合物〔■〕およびｍの塩としては、化合物〔Ｉ〕につ
いτ前に例示したようかアルカリ金ｘｉたけアルカリ土
類金属との塩が挙げられる。

化合物（ＩＶ〕またけ子の塩と化合物〔Ｖ〕１だけその
塩との反応は、阻機塩基才たは有機塩基、例えば、シク
ロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミン等のアルキルアミン、ピリジン、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ
金属水素化物等の存在下に行なうのが好捷しい。

この反応は通常、メタノール、エタノール、アセトン、
ベンゼンのような溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であればその他のいか彦る溶媒をも使
用することができる。反応温度は特に限定され々いが、
常温または加渇寿いし加熱下に反応が行なわれる。

このようにして錫られる反応生成物（■’ｌは単離後も
しくけ単離することなく、次いで前記の製造法１に記載
の方法と同様にして化合物ｒｍ〕ｔたはその塩と反応さ
せることにより、目的物〔１’：ｌｌ−けイの塩に導く
ことができる。

−に記のようにして得られる目的化合物〔１〕は慣用の
方法によって反応混合物から単離し、精製することかで
きる。

目的化合物〔１〕が酸付加塩の形で得られる場合には、
所望により慣用の手段、例えはイオン交換樹脂、酢酸銀
等で処理することにより、分子内塩に導くことができ、
これらの塩は公知の手段によりさらに別の塩に導くこと
もできる。

以下の薬理試験データは、この発明の目的化合物〔１〕
が高い抗腫瘍活性を有することを示してい　　　　□る
。

試験方法 生後１２週令、体重１９〜２１ｙのＢＡＬＢ／Ｃ糸雌性
マウスを１群６匹ずつ使用した。

線維肉腫Ｍｅｔｈ　Ａ細胞（以下Ｍｅｔｈ　Ａと略せる
）はＢＡＬＢ／Ｃ系マウヌを用いて、腹水細胞の形で７
日毎に移植網成し、試験に際しては、移植後６日目に採
取した腹水細胞、中のＭｅｔｈ　Ａを腫痩細胞として使
用した。

各ＢＡＬＢ／Ｃ系マウヌにＭｅｔｈ　Ａ　ｉｌｌ胞数５
Ｘ１０”を含む０．１πｌのハンクス溶液を胸腔内接種
した。

試験化合物をリン酸緩衝食塩水溶液に溶解し、各マウス
の胸腔内に１００　ＩＩ　ｆｊ　／　０．０５＊ｔ／マ
ウスの投与量で６回、すなわち腫瘍移ｗ４１４日前、肝
要移植１時間後および５日後に注射した。

コントロール群には同じ方法で溶媒のみを投与した。

試験化合物の抗腫停活性を２群の平均生存日数Ｃ：コン
トロール群の平均生存日数 試験結果 −Ｉａ　：　Ｔ／ＣＸ１００ 殿り：英国特許第１５８３６６１号明細書に記載されて
いるラセミ−１−０−オクタデシ／Ｉ／−２−〇−メチ
ル−クリセロ−ルー３−ホヌホリルコリン 上記の試験結果から明らかなように、この発明の目的化
合物〔１〕け抗腫瘍活性を有し、医蘂として有用である
。

化合物（１〕ｔたはその塩からなる有効成分は、錠剤、
Ｗ自粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、坐
剤のような製剤として、通常０１ｍｇ／に９〜５００ｍ
ゾ／Ｋｇの投与量で１日に１〜４回投与される。なお、
上記の投与量は年齢、体重または患者の容態または投与
方法によって適宜増減してもよい。

壕だ、上記の各種製剤は慣用の担体および添加剤を用い
て・■用の方法により製造することができる。

以下、この発明を実施例によってさらに詳細に説明する
。

（１）　　２−プロモエチルシクロロホヌフユ−１−（
１０，５ｇ）を乾燥クロロホルム（１２＊ｔ）に溶解し
、この溶液にラセミ−１−０−オククデシｚｌ／−３−
０−メチルクリセリン（６，９１）およびトリエチルア
ミン（４，３８１１を含有する乾燥クロロホルム溶液（
１２＊ｔ）を０℃〜５℃で冷却下に３０分で滴下する。

滴下終了後反応液を室温で２００時間攪拌る。次いで、
この溶液にピリジン（１４＋＋＋ｌ）と水（３，５河ｔ
）の混合溶液を５℃で１〜２分間に滴下する。滴下終了
後さらに同？晶度で６０分間攪拌後、反応液から溶媒を
減圧留去する。１月られた残渣を酢酸エチルに溶解後、
炭酸水素すｌ−ＩＪウム飽和水溶液で２回抽出する。抽
出液を酢酸エチルで洗浄徒、１０％塩酸でｐＨｊに調整
する。分離する油状物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出
液を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去する。

潜られた残渣をシリカゲルクロマトクラフィーに付して
ラセミ−２−オクタデシルオキシ−１−（メトキシメチ
ル）エチ／Ｉ／２−ブロモエチルホスフェート（９，７
７１ｉ’）を粘性固体として得る。

赤外線吸収スヘク）　ｌ　（ヌシ＝３−）Ｖ　）　：１
２３５Ｃｒｎ−’（２）　　上記で得られたラセミ−２
−オクタデシルオキシ−１−（メトキシメチ）Ｖ）エチ
ル　２−ブロモエチル　ホスフェート（４，５０ｇ）お
よヒヒリシン（１４ｍ／）の混合物を１００℃で２時間
攪拌し、次いで溶媒を減圧下に留去する。得られた残渣
をアセトン中で粉末化し、次いで集めた粉末を９０％水
性メタノ−７１／（４０＊ｔ）とクロロホルム（２ＷＴ
／）との混合溶媒に溶解し、混合物を酢酸銀（２，７５
ｇ）で１時間処理する。沈晒物をろ取しメタノールで洗
浄する。Ｐｇｆと洗液とを合わせて減圧下に溶解を留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィー（１
２０９、クロロホルム−メタノール−水の混合溶媒６５
：２５：４に：より溶出）により精製して、ラセミ−２
−オクタデシルオキシ−１−（メトキシメチル）エチル
２−ピリジニオエチル　ホスフェート（２，９０！ｉ’
）を得る。ｍｐ１６０℃（分解） ｙＭｔａ吸収スペクトル（ヌショール）　：　３３３０
゜１６８０．１６２０．１２４０ｃｍ 核磁気共鳴スヘクト／しくＣＤ３０Ｄ）ｐｐｍ　：０．
９（３Ｈ，ｍ）。

１．０〜１．９（３２Ｈ，ｍ）、３．３０（３Ｈ，Ｓ）
、３．１〜５．０（１１Ｈ，ｍ）、７．９０〜８．９４
（５Ｈ，ｍ）元素分析：　Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６Ｐ、Ｈ２
０計算値：　０６２．Ｉ］２　、Ｈｌ　［１，０５、Ｎ
２．４９実測値：　Ｃ６１，７１、Ｈｌ　０．２６　、
Ｎ２．２５Ｈ２Ｃ４ 実施例１−（２）と同様にして、ラセミ−２−オクタデ
シルオキシ−１−（クロロメチル）エチル２−ブロモエ
チル　ホヌフェー）（４，７１１９：ｌ−よびピリジン
（１４＊Ｉりより、ラセミ−２−オクタデシルオキシ−
１−（クロロメチル）エチル２−ピリジニオエチル　ホ
スフェート（１，７７ｇ）を得る。ｍＴ）１８０℃ 赤外線吸収ヌベクトル（ヌジｇ−／ｌ／）　：　１６４
０　、１２４０ｃｍ核磁気共鳴ヌヘクｌ−＃　（ＣＤ３
０Ｄ）ＴＩＴ）ｍ：［１８８（３Ｈ。

２ ｍ）　、１．０〜１．９（錘Ｈ，ｍ）　、３．０〜４．
９（１１Ｈ，ｍ）　。

７．８〜８．８４　（５Ｈ、ｍ　） 元素分析：　Ｃ２８Ｈ５１ＮＯ５Ｃｊ？Ｐ３／２Ｈ２０
計算値：　Ｃ５８，４７，Ｈ９，４６，Ｎ２．４３実測
値：　Ｃ５８，４９，Ｈ９，２３、Ｎ２．４６（１）ラ
セミ−１−〇−オククデシルー５−クロロー１，２−プ
ロパンジオール（１００１ｉ１）をジオキザン（１００
＊＋？）に溶解し、この溶液にメチルメルカプタンのナ
トリウム塩（１５％水溶腋２３ｍ＋、）を室温で１度に
加える。これを１００　’Ｃで５時間攪拌後溶媒を減圧
留去する。１」られた残渣をジエチルエーテル（１００
屑ｔ）と１０％塩酸（１００＋１１７’）の混合液に溶
１イし、有機層を分取し水洗乾燥後溶媒を腔圧留去する
と、ラセミ−１−〇−オククデシル−６−メチルチオ−
１，２−プロパンジオール（１０，４９１９）を粘性固
体として摺る。

ｍ）、１．０５〜１．９０（３２Ｈ，ｒｎ）、２．１３
（３Ｈ，Ｓ）、２．５〜２．８５（３Ｈ，ｍ）、３．３
〜４．１（５Ｈ，ｍ）（２）上記で得られたラセミ−１
−０−オクタデシル−５−メチルチオ−１，２−プロパ
ンジオール（５，：＃ｇ）およびトリエチルアミン（２
，７５１をベンゼン（３５＋＋＋ｌ）に溶解し、この溶
液に２−クロロ−２−オギソーｉ、　３．２−ジオキソ
ホヌホラｙ（３，９５ｇ）のベンセン（１０πｔ）溶液
を室７品１９− で攪拌下に滴下する。同温度で７時１７１１纜拌後、反
応液を沖過し、ｒ腋に転作ピリジン（１０＋ｙ／）を添
加し、さらに室温で１２時間、８０′Ｃで６時間攪拌す
る。反応液を室渇捷で冷却後瀘過し、ｐ液辛 を減圧濃縮する。得られた残渣をシリカケルクロマＩ・
クラフィー（シリカゲル１ｏｏｙ、クロロホルム：メタ
ノール：水−６５：２５：４の混合溶媒により溶出）に
より精製して、ラセミ−２−オクタデシルオキシ−１−
（メチルチオメチル）エチル　２−ピリジニオエチル　
ホＺフェート（１，５０１をＶ（る。ｍｐ１５５℃（分
解）赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）　：３３１０
．１６３５　。

２３０１ 核磁気共鳴、ｘヘクＩ−／ｕ　（ＣＤ３０Ｄ）ｐｐｍ：
　ｏ９（３Ｈ。

ｒｎ）、１．［１〜１．８（５２Ｉ（、ｍ）　、２１２
．＜３Ｈ，Ｓ）、２．７［１〜５．０（１１Ｔ王、ｍ）
　、８．０〜９．０４（５Ｈ，ｒｎ）元素分析：０２．
Ｈ５４ＮＯ９ＰＳ〆りＨＯ３８ 計算ｍ：　Ｃ５９３５，Ｎ９．７９．Ｎ参か亀実ｉ１１
吋直：　　Ｃ５９，０８、Ｎ９．７８　、Ｎ２．２８２
０−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒはアルコキシ基、Ｒは低級アルコをそれぞれ
   意味する〕で示される燐脂質誘導体およびその塩。 （２）（イ）式： 〔式中、Ｒ１けアルコキシ基、Ｒ′は低級アルコキシ基
   、低級アルキルチオ基せた（叶ハロゲン、Ａは低級アル
   キレン基、Ｘ　は酸残基をそれぞれ意味する〕 で示される化合物捷たはその塩に、式：複素環式基を意
   味する〕 で示される化合物またはその塩を作用させて、する〕 で示される化合物を得るか、捷たけ （ロ）　　式： 〔式中、ＲおよびＲはそれぞれ前と同じ意味〕 〔式中、Ａは前と同じ意味であシ、Ｘ　は酸残基を意味
   する〕 で示される化合物まだはその塩を作用させて、じ意味〕 で示される化合物を得、これに次いで式：で示される化
   合物またはその塩を作用させて、式： れぞれ前と同じ意味〕 で示される燐脂質誘導体まだはその塩の製造法。 〔式中、Ｆ　はアルコキシ基、Ｒは低級アルニオ基をそ
   れぞれ意味する〕 で示される燐脂質誘導体１だは子の塩を有効成分として
   含有することを特徴とする抗腫瘍剤。