JPS5951944B2 - イミダゾ−ルカルボン酸エステル類の電気化学的還元法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾールカルボン酸エステル類の電気化学
的還元法、さらに詳しくは、電気化学的還元法によつて
イミダゾールカルボン酸エステル類（壌に低級アルキル
などの置換基を有していてもよい）から種々の４−（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾール類およびその低級アルキ
ルエーテル類を得る方法ならびにこれらから得・られる
４−（２−アミノエチルチオメチル）イミダゾール類（
チオアミン類）に関する。

これらの化合物は、例えば、胃酸分泌抑制のようなヒス
タミンＨ２−拮抗作用を有する〔Ｂ１ａｃｋｅｔａ１、
、Ｎａｔｕｒｅ、２３６〜３８５頁（１９７２年）参照
〕商業的に重要な医業製造用の重要な中間体である。

かかる医薬の例としてはサイメチジン（ ｃｉｍｅｔｉ
ｄｉｎｅ）、Ｎ−シアノーＮ、−メチルーＮ″−〔５−
メチルー４−イミダゾリル（メチルチオ）エチル〕グア
ニジンが挙げられる（米国特許第３９５０３３３号参照
）。１９７６年１０月５田こ発行された米国特許第３９
８４２９３号においては、４−イミダゾールカルボン酸
類の電気化学的還元についての開示がなされている。

この発明は有用であるが、還元に先だつてさらに化学的
工程、すなわち、該カルボン酸のエステルを加水分解し
て遊離のカルボン酸とする工程が必要である。有機化合
物の電解還元については、ホップら〔Ｐｏｐｐｅｔａｌ
・、Ｃｈｅｍ−Ｒｅｖ・を６２巻、１９〜４０頁（１９
６２年）〕またはエル・エバーソン〔Ｌ、Ｅｂｅｒｓｏ
ｎ、ＣａｒｂｏｘｙｌｉｃＡｃｉｄｓＡｎｄＤｅｒｉｖ
ａｔｉｖｅｓ２ｌｎＢａｉｚｅｒ９Ｍ●Ｍリ０ｒｇａｎ
ｉｃＥＩｅｃｔｒ０ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１９頁（１
９７３年）〕のようないくつかの文献がある。

他の文献としては、タフエルら〔Ｔａｆｅｌｅｔａｌ．
，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，３７巻、３１８７頁（１９０４
年）〕、メトラ一ら〔Ｍｅｔｔｌｅｒｅｔａｌ―Ｃｈｅ
ｍ．Ｂｅｒ．，３７巻、３６９２頁（１９０４年）、３
８巻、１７４７頁（１９０５年）および３９巻、２９３
３頁（１９０６年）〕が挙げられる。しかし、これらの
文献には複素環カルボン酸の電気的還元の成功例につい
ては何ら開示がなされていない。非活性化脂肪族エステ
ル類の還元は非常に遅いか、全く起らないが、安息香酸
エステルのような単純な芳香族エステル類はアルコール
とエーテルの混合物を生ずる（しばしばエーテルが多く
生成され、芳香環の置換性により変化する。）本発明者
は４−イミダゾールカルボン酸低級アルキルエステルの
電気化学的還元が、従来の酸における反応時間よりもし
ばしば短時間で可能であり、システアミンと直接縮合さ
せて前記の「チオアミン」を生成させることのできる混
合生成物が得られることを見出した。本明細書で用いる
「低級アルキル］なる語は炭素数１〜４のアルキル基を
意味し、メチルまたはエチルがもつとも有用である。プ
ロピルまたはブチルも使用できる。該イミダゾール壌は
５一低級アルキル、ことに５−メチルのような種々の不
活性置換基を有していてもよい。本発明の方法は、濃硫
酸、すなわち、約１５〜５０％硫酸、ことに約２５９６
硫酸が該エステル出発物質のすぐれた溶媒であるのに対
し、対応する酸はほとんど溶解しないという本発明者の
知見に基くものである。

このことにより、本発明の電気化学的反応は１Ｍから溶
解度の上限（約３０〜４０％）のような高濃度溶液で行
なうことができる。特に有用な濃度は２５％硫酸中、１
．６Ｍ（２７９１）Ｗ／Ｖ）である。少なくとも１モル
当量の充分な量の酸を存在させ、壌窒素原子のプロトン
化を確実にする。また、もつとも有利には、電解溶液を
約４０〜７５℃、好ましくは、約５０℃に加温する。該
溶液は反応の間攪拌してもよい。標準的な電気化学的セ
ル・ユニツトを３〜１０ボルトの電圧で用いることがで
きる。通常、４〜５ボルトで行なわれる。電流密度、す
なわち、電流（アンペア）を電極面積（ＣＴｉｌ）で割
つた商は０．１０〜０．２５の範囲が有利で、約０．１
５が好ましい。反応時間は後記実施例に記載するように
、ＮＭＲ測定値によつて制御でき、通常、１０〜１８時
間である。

陰極は代表的には水銀または、好ましくは、鉛である。
陽極は特に限定するものではなく、例えば、白金または
水銀とすることができる。陰極液および陽極液は共に硫
酸である。良好な結果を得るには、反応の間、陰極の表
面に異物が付着しないように陰極表面をきれいにしてお
くことが特に必要である。収率は６０〜６５％の範囲で
ある。鉛電極を用い、２５％硫酸中エチルエステル１８
ｆ！を還元するに際して、１８時間後２５．６％の電流
効率を得た。しばしば３０〜４０９６の電流効率が得ら
れる。本発明者はさらに、この還元において、常に２つ
の主還元生成物、すなわち、エステル出発物質に対応す
るアルコールおよびエーテルが得られることを見出した
。

この混合物は６０％アルコール−４０９６エーテルまた
は無視しうる少量の未反応エステルを含む同様な割合の
もので、未反応エステルは容易に回収し、再使用できる
。このアルコール−エーテル反応生成物は水酸化ナトリ
ウムまたは、好ましくは、アンモニアのようないずれか
の適当な塩基で電解質溶液を中和し、ｎ−もしくはＴｅ
ｒｔ−ブチルアルコールで抽出して単離することができ
る。

還元セルからとり出した反応混合液を直接わずかに過剰
のシステアミンまたはその塩酸塩もしくは臭化水素酸塩
のような塩と反応させて所望のチオアミンを得ることが
できる（収率６０％）。

この反応条件は種々変えることができるが、代表的には
撹拌下、１００〜１２０℃で３〜１２時間反応させる。
所望のチオアミンは後記の実施例に示すような公知の方
法により単離できる。つぎに実施例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明するが、これらに限定されるものではな
い。

実施例 １電解質セル ８００ｄビーカ一を切りつめ、プラスチツクの蓋を備え
つける。

陰極は１／１６２鉛シートでつくる。陽極は白金ガーゼ
円筒とし、陰極隔室と多孔質の粘土管で仕切る。陰極液
および陽極液は滅菌水中２５％硫酸とする。電源 １５ボルト、５アンペア、ピース・キツト（ Ｈｅａｔ
ｈＫｉｔ）ＩＰ− ２７２１電源鉛陰極の活性化該セル
を組立て、該酸を加える。

４．５ボルトで電流Ｈを５分間鉛（陰極）に流す。

セルから鉛をとり出し、蒸留水で洗浄し、その表面をプ
ラスチツクのソープ・パツドで磨く。この鉛をセルに入
れ、５分間電流…を流す。

鉛を陽極として用い、その表面に褐色の酸化鉛層を生成
させる。この鉛を蒸留水で洗浄し、清浄なプラスチツク
のソープ・パツドで磨く。この操作を２回くり返す。

還元 ４．７５アンペアの定電流をセルに流し、５０〜５５℃
のホツト・プレート上、マグネツトスターラ一で溶液を
撹拌する。

この時点で該エステルを５分間を要して加え、反応を１
２時間続ける。陰極液の１ゴをＮＭＲチユーブに入れ、
標準的な高分解ＮＭＲスペクトロメーター上でスペクト
ルを記録する。１８時間後、還元をやめ、２回目のサン
プル採取を行ない、ＮＭＲスペクトルを記録する。

生成物は約５０％がアルコール、５０％がエチルエーテ
ルであつた（収率８０％）。実施例 ２ 粗い焼結板で隔室を仕切つたＨ型セルをつくる。

陽極は白金ガーゼ円筒とし、陰極はガラスに封入した針
金で電源と接続した水銀池とする。この水銀層にマグネ
ツト・スターラ一の回転子を入れ撹拌すると効果的であ
る。陰極液および陽極液は滅菌水中２５俤硫酸とする。
５−メチル−４−イミダゾールカルボン酸エチルエステ
ル６．０９（ ０．０３９モル）の２５％硫酸３０ゴ中
溶液（２０％Ｗ／Ｖ）を陰極に加え、５０℃で攪拌する
。

９ボルトで電流を流し、１アンペアで安定させる。

リン酸二水素カリウム２．５Ｉを２５％硫酸５？Ｎｆ，
と共に加え、溶液の導電率を増加させる。１８時間後、
ＮＭＲ分析は還元が７５〜８５％完了したことを示した
。

この反応液を冷却し、水酸化ナトリウムでＰＨ９．５に
中和する。固体の塩化ナトリウムを加え、この水性溶液
をＴｅｒｔ−ブチルアルコール５０ゴづつで４回抽出す
る。このアルコール抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を蒸発させ、油３
．８ｇを得る。これはエーテルとアルコールの５５：４
５混合物である（収率７６〜７８％）。このエーテル−
アルコール混合物をシステアミン塩酸塩の酢酸溶液と還
流温度で反応させ、純粋なチオアミンをジ塩酸塩として
単離する（収率６０％以上）。実施例 ３ 前記実施例１または２で得られた、５−メチル−４−イ
ミダゾールカルボン酸エチルの２５％硫酸３０ゴ中反応
混合液をつぎのようにしてシステアミンと反応させる。

システアミン５．９５１を反応混合液に加える。

この溶液を１１０〜１２０℃の浴温度に２．５時間を要
してゆつくりと加温する。この混合液を室温まで放冷し
、ＴＬＣで分析し、ついで３．５時間再加熱する（還流
温度１０６℃）。冷却した反応混合液の半量を水酸化ア
ンモニウム６ゴでＰＨ８．７とする。

食塩を加え、ついで、Ｔｅｒｔ−ブチルアルコールで４
回抽出する。抽出液を乾燥し、合して真空下で蒸発させ
る。得られた油をイソプロパノール中でスラリー化し、
ついでイソプロパノール性塩化水素で処理する。この酸
混合液を冷却して白色生成物を得、エーテルで洗浄し、
真空下で乾燥し、チオアミン生成物３．４９１（ ６０
９６）を単離する。実施例 ４ 前記実施例１〜３の方法を４−イミダゾールカルボン酸
メチルに用い、４−メトキシメチルイミダゾールおよび
４−ヒドロキシメチルイミダゾールの混合物を得、つい
で対応するチオアミンを得る。

前記実施例１〜３の方法を５−メチル−４−イミダゾー
ルカルボン酸ブチルに用い、４−ブトキシメチルイミダ
ゾールおよび４−ヒドロキシメチルイミダゾールの混合
物を得、ついで対応するチ オアミンを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ４−イミダゾールカルボン酸低級アルキルエステル
   （環に他の置換基を有していてもよい）を１５〜５０％
   硫酸中、１Ｍから溶解度の上限までの範囲から選ばれる
   濃度で、約４０〜７５℃で電気化学的に還元することを
   特徴とする４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールおよ
   び４−（低級アルコキシメチル）イミダゾール混合物の
   製法。 ２ 陰極が異物の付着のない鉛である特許請求の範囲第
   １項の方法。 ３ 該低級アルキルがエチルである特許請求の範囲第１
   項の方法。 ４ 該低級アルキルがメチルである特許請求の範囲第１
   項の方法。 ５ 該低級アルキルがブチルである特許請求の範囲第１
   項の方法。 ６ 該４−イミダゾールカルボン酸低級アルキルエステ
   ルが５−メチル−４−イミダゾールカルボン酸エチルで
   ある特許請求の範囲第１項の方法。 ７ 硫酸の濃度が２５％で、電流密度が０．１０〜０．
   ２５である特許請求の範囲第１項または第２項の方法。