JPS59500371A - 免疫毒素とアミンとを含む細胞毒性薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 少なくとも一つの細胞毒素性物 質とアミンとを含む細胞毒性薬剤 この発明は少なくとも一つの抗毒性物質と、一般式Ｒ、ＮＨＲ２からなるアミン （ただし、Ｒ４は水素又は炭素原子数１〜４の低級アルキル基、Ｒ２は低級アル キル基）父はＲ、ＮＩ（Ｒ２が１−アミノアダマンタンからなるアミンからなる 細胞毒素性薬剤に関する。

出願番号７８２７８３８　：　７９２４６５５　：　８１０７５９６：８１２１ ８３６のフランス特許出願には共有結合によシリテンのＡ釧を、破壊されるべき 細胞によシ保持された抗源に対して向けられた抗体又は抗体分画とカップリング によって得られるいわゆる共役抗ガン物質の製造について記載がなされている。

このタイプの物質を不発明では抗毒性物質という一般名で表わされている。

前記フランス特許出８８１２１８３６にはさらにアンモニウムイオンの特性（そ れらの塩の形、轡に垣化物）、すなわち、これら抗毒性物質の細胞毒素性の複合 有効化作用が記載されている。

他のフランス特許出願Ａ３２０’２０９１に、不出願人にによシ、カルがキシル イオン透過体タイプの物質が抗毒活性を複合有効化させ、その運動性を促進させ ることが開示されている。

この発明は前記フランス特許出願に記載された抗毒性物質の選択的紬胞蕎曲作用 の有効化を利用し強力な細胞毎性薬剤を製造することを目的とする。

与冥、上述のアミンを梁理的に許容し得る塩の形で用いたとき抗毒性物質の細胞 毒累作用の有効化を図るｑ￥に興味深いｍ　質と々ることか見出された。

次に本発明をよシ理解されるための実施列についとの実施例は抗毒性物質、ａｎ ｔｉ−Ｔ−６５（フランス特許出願８１２１８３６に記載されたもの）の選択的 細胞毒素性の有効化を抗原Ｔ−６５を持つＣＥＭラインのヒトＴリンパプラスト イド細鷹に関しておこなったものである。

これらの笑験において、細隠肴、素性全既知孟の抗毒性物質又は参照到胞壽素吻 質の存在下で、かつ、メチルアミンの不存在下又は存在下で３７℃で接種し、１ ８時間後の細胞への１４Ｃ−リューシンの添加の測定によシ評価した。

（１）−メチルサミンの細胞毒素性物質の有効化。

これらの果験の結果は投与量／効果曲線、すなわち縦軸として細胞毒素性物質の 不存在下で参照細胞中の得られた値に対するチで計算され、トレーサの添加によ シ上述の如く評価された細胞゛毒素性作用を、西方横軸として細胞毒素性物質の ４性サブユニットにおけるモル１ｌＨｉ（をそれぞれ示した。メチルアミンは１ ０ｍモルａ＃でテストした。

な斡、メチルアミンは上述の？ム度では便ルされた細胞に対し自動的に細胞毒素 性を示さないことが予めチェックされた。

第１図は下記物質で得られた結果をそれぞれ示すものである。

リチンのＡ鎖（Ａ）、 リチンＣＢ）、 リチンのＡ４．とメチルアミン（ＡＶ［）リチンとメチルアミン（ＲＭ） 第１図はりチン（Ｒ）自体の細胞毒素性に対するメチルアミンの効果、および参 照物質として分離した連鎖（Ａ）の効果を示している。モル濃１（Ｃｌ５０）は トレーサの添加の５０％抑制に相当するものを表■に示した。

テスト物質　メチルアミン１０ｍＭを　メチルアミン用いた場合　不存在 リチン　５．１０　Ｍ　１．２．１０　ＭＡ　鎖　１．１０　Ｍ　２．６．１０ 　Ｍこれらの結果はりチンの＃ｌ胞播素性に対するメチルアミンの有効化作用の 実質的不存在（有効化係数２．４）および連鎖Ａの有効化作用の実質的不存在（ 有効化係ａ２．６）を示している。

第２図は下記物質で得られた結果をそれぞれ示している。

リチンのＡ頭（Ａ） 抗−Ｔ６５共役物（ＡＴ６５） 抗−Ｔ　６５共役吻とアンモニウムイオンとの混合物（ＡＴ６５−ＮＨ４） 抗−Ｔ６５共役物とメチルアミン との混合物（ＡＴ６５−Ｍ） 第２図はＮ４　イオン（１０ｍＭ）およびメチルアミン（’１０　ｍＭ）のＣＥ Ｍラインのａ胞に対する有効化作用を比較して示している。モル遥度（Ｃｌ５０ ）は表■のトレーサの添加の５０チ抑制に相当する。

表　■ テストされた連合有効化物質　Ｃ１５０な　し　５．１０　Ｍ １’ｒｔ（４１０ｒｎＲ’１　３．１０’−Ｍメチルアミン　１０ｍＭ　’１． ５．１０　Ｍこれらの結果はメチルアミンの複合有効化作用がアンモニウムイオ ンのものに近いものであることを示し、係数は１３０００程度であることを示し ている。

この係数は分離されたＡｄ又はりテンのものよシ遥かに大きいことを意味してい る。これはメチルアミンの存在によシ抗−Ｔ６５抗毎性吻質は特定のターゲット に閣し、リチン自体よシ強力な細胞毎素剤であることが証明している。

さらに、メチルアミンは活性の複合有効化を奏するだけでなく、抗毒性物質の選 択比を増大させる特性を有する。もし、抗毒性物質の選択性の基準として遊離Ａ 鎖のＣｌ５０と抗毒性物質のＣｌ５０のＡ盆をとるならば、その割合はメチルア ミン不存在の場合は５であシ、メチルアミンの存在下では６５，０００に近いも のとメチルアミンの効果は抗品性物質の、葡症毒素註作用の顕著な増大に限らず 、下記果ダで示す通シ、抗毒性物質の細胞＃素性の連動性を著るしく促進させる 。

これらの実状において、前記同僚に細胞中に放射能トレーサの添／ｉｏによシ測 定したが、今回は有効化剤としてメチルアミン１０ｍＭの存在下又に不存在下で 抗毒性物質を用い、細胞の潜伏期の関数として評１曲をおこなった。この実暎は ヒトＣＥＭリンノぐブラストイドラインを抗、−Ｔ　６５抗硲性物質とともに５ ０　ｎｍの謎度で用いた＋ｆａｉ胞モデル上でおこなった。その結果を第３図に 示す。

このン１はＹ転に１４Ｃ−リーラシン曾の俤（対照に基づく％）、Ｘ、ｌｌｌｌ ＩＫ時間をとって結果をプロットしたものである。

ＣＥＭについては有効化剤の不任在下では細胞連索性運動性は曲、詠ＩＩａ”に よシ極めて緩慢である。同様の条件下でなされた佃の実説落果からトレーサの添 加の５０％減少をもたらすのに必要な時間は２０時間程度であることが見出され た。

一方、メチルアミンの存在下では曲線“ｂ”に示される如く、運動性の顕著な促 進が見られ、上記５０％減少に要する時１７ｊ’ｊはわずか１．５時間程度であ った。

このような促進化作用は抗毒吻質のすべての適用において極めて重要でるり、特 に生体内への通用において条刈の７急速な作用は治療の有効匠を高める上で極め て有利な要因となる。

尖＠列２ ）受用したアミンｆｇ−えた以外（Ｃ契施例１と同・際に操作し、アミンによる 。ｌ’ｌ’！１　＝ａ―素白の接片有効［ヒを判定した（央踊（至）１１、ポイ ント１）、仇−Ｔ６５仇禅陸物質とともに用いた複合有効果作用をＣｌ５０で表 わしたものを辰ｍに示す。

辰　■ Ｌ１合有効化刊　アミンのモル、４ｉｃ　ｒ　５ｏ　（モル）１−アミノアダマ ンタン　１０−３　８．１Ｆ１２したがって、抗勇性物質と、上述の矩何なる塩 の形で９アミンとの組合せはヒトの冶僚用系剤として有効であジ、ガン性又はそ の他病気、すなわち恍４性物質の製造に：受用される抗体に敏感なものに対する 治療に用いることができる。

ガン細砲の全てを除云することを目的として、アミンの所定１とともに抗毒性物 質の十分な計を用いて処置をおこなうことができ、このアミンの１は１０！η〜 ２ｇ（＝捲として茨わして）ケ谷抗４性吻質の投与に添加することができる。こ の治、祭処崖の期間は疾病の性質、ヒトの状侭によって定ま、己。

不発明に深わる薬剤は注射用、好ましくは静脈注射用として包装される。

このような組合ぜの各成分は好ましくは別々に保存し、１史月時において注射器 内で、又は輸液溶媒と混合される。

２　発明の名称 事件との関係　特許出”Ａ　人 名称　サノフイ １１、代理人 住所　東京都港区虎ノ門１丁目２６番５号　第１７森ヒ゛ル５、補正命令の日付 附加５８年１２月１３日 明　細　書 少なくとも一つの細胞毒素性物質 この発明は少なくとも一つの抗毒性物質と、一般式Ｒ１ＮＨＲ２からなるアミン （ただし、Ｒ１は水素又は炭素原子数１〜４の低級アルキル基、Ｒ２は低級アル キル基）又はＲＩＮＨＲ２が１−アミノアダマンタンからなるアミンからなる細 胞毒素性薬剤に関する。

出願番号７８２７８３８；７９２４６５５；８１０７５９６；８１２１８３６　 のフランス特許出願には共有結合によりリチンのＡ鎖を、破壊されるべき細胞に より保持された抗原に対して向けられた抗体又は抗体分画とカンプリングによっ て得られるいわゆる共役抗ガン物質の製造について記載がなされている。

このタイプの物質を本発明では抗毒性物質という一般名で表わされている。

前記フランス特許出願８１２１８３６　にはさらにアンモニウムイオンの特性（ それらの塩の形、特に塩化物）、すなわち、これら抗毒性物質の細胞毒素性の複 合有効化作用が記載されている。

他のフランス特許出＠　五８２０２０９１に、本出願人により、カルボキシルイ オン透過体タイプの物質が抗毒活性を複合有効化させ、その運動性を促進させる ことが開示されている。

国際調査報告　ＩＮＡＬＥ １゜

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．　この発明は少なくとも一つの抗毒性物質と、一般式Ｒ，ＮＨＲ２からなる アミン（ただし、Ｒ４は水素又は炭素原子数１〜４の低級アルキル基、Ｒ２は低 級アルキル基）、又はＲ、ＮＨＲ２が１−アミノアダマンタンからなるアミン又 は該アミンの薬理的に許容し得るアミン垣を含有する細胞毒性薬剤。 ２、アミンがメチルアミン又はその塩である請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３、江射経路によシ投与されるべく包装されてなる請求の範囲第１項記載の薬剤 。