JPS59500130A - 低酸素性腫瘍細胞用ニトロイミダゾ−ル放射線増感剤およびその組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 低酸素性腫瘍細胞用ニトロイミダゾール放射線増感剤およびその組成物 本発明は、腫瘍細胞の放射線治療に有用な新規なニトロイミダゾール放射線増感 剤に関する。

腫瘍のＸ線放射線治療において出あう最も深刻な問題の１つは、破壊に対する低 酸素性腫瘍細胞のかなりの抵抗性である。この放射線抵抗性は、該細胞における 酸素不足に直接関係しており、Ｘ線照射は、よく酸約３倍高く照射されなければ ならない。酸素はＸ線治療での主要な放射線増感剤である。低酸素性細胞の存在 は、動物の腫瘍の中にくり返して論証され、１回のＸ線照射による治癒を難しく または不可能にする照射線への抵抗性を生じる。［Ｇ、　Ｅ、アダムス等、ケモ セラピー７巻１８７〜２０６頁（１９７６年〕。〕抵抗性は、放射線治療におけ る腫瘍および正常紺胞損害の間の治療比を増加させようとする試みに深刻な限界 を与える。低酸素性細胞のこの難点は、分割放射線治療の聞伝酸素性細胞を、例 えば縮小により再酸素化させ得る腫瘍においては減少する。現在−治療が達せら れるのを可能にするのは、放射線治療の経過の間の再酸素化である。

低酸素性の問題を征服するため提案された１つの解答は、高圧酸素（ＨＰＯ）室 中で患者に放射線処置を行なうことである。この方法に多くの経験が集められた か、これは使用が煩わしくかつ遅い。血管の閉塞もまたこの方法に加えられる深 刻な問題である。

低酸素性腫瘍細胞の放射線増感の問題の解答は、Ｘ線よりも高速中性子また仲π 中間子放射線の使用である。中性子は腫瘍に全く効果的であるが、広大な施設を 必要とするので、本方法は非常に高価でたいていの病院に簡単には得られない。

さらに、中性子またはπ中間子の０ＥＲ（酸素回上比）は僅か１５〜１７である 。ＯＥＲは、放射線増感剤（または酸素）存在下の残存カーブの直線部分の勾配 を、薬剤の存在しない低酸素性における勾配と較べた比である。ＯＥＲが高い程 、放射線増感剤は酸素の効果により近づく。

第３の解答は、腫瘍細胞を放射線増感させる能力において酸素をまねる化合物の 使用である。これらの化合物は外用的に与えられ、体全体にに散する。この一般 的な拡散のために、正常組繊細胞より腫瘍細胞に多く損害を起こさぜることは大 切である。５−プロモデオキシウリジンおよび５−フルオロデオキシウリジンの ようなりＮＡ挿入薬品による増感が開発されたが一選択性が乏しいために該化合 物は失敗した。

１９６３年に−アダムス等＝Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ、　Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ。

１２巻４７３頁（１９，６３年）は−低酸素性バクチリア細胞を増感させる化合 物の能力が電子親和性に直接関係するということを提案した。この考えは一般的 に実証され、更に活性な化合物の探索を助けた。

例えばニトロフランは哺乳類の低酸素性細胞の放射線増感にインビトロで活性で ある。しかしながら、代謝半減期が僅か数分なのでｍ＝トロフランは臨床的に有 用ではない。［Ｊ、　Ｄ、チャプマン等、カンサーリサーチ　３２巻２６１６頁 （１９７２年）〕。

臨床的使用におけるおよび電子親和性をもつ化学構造を有する他の薬品の更なる 探索から、ホスターおよび協力者によりメトロニダゾール（１）の放射線増感行 為の１９７３年の発見が得られた［　Ｊ、　Ｌ、ホスターオヨヒＲ，Ｌ、　’） イルンン、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、Ｒａｄｉｏｌ、　４５巻２３４頁（１９７，３年） 〕 メトロニダゾールはインビトロおよびインビボの両方で活性である。

別のニトロイミダゾール増感剤であるミソニダゾール（２）もまた最近価値のあ ることが判明した。（Ｊ、Ｄ。

７７、ギス等、Ｒａｄ、Ｒａｓ、６０：１０８（１９７４）］。

Ｈ メトロニダゾールおよびミソニダゾールは両方共インビボで効果的である。しか しながら、口から与えられた時両方の化合物は深刻な副作用を示す。マウスにん おいて末梢神経障害および痙れを示し、中枢神経系毒性 性は人間における使用を制限する。

最近、アグラワルはアメリカ特許第４２８２２３２号てＮ−オキシド官能基を含 むニトロイミダゾールおれらの化合物では放射線増感剤として有用で、中枢神経 系毒性が減少した。１９８０年３月−テキサス、ヒユーストンでのアメリカ化学 会の第１７９回の会合で、アグラワルおよび協力者は１−β−Ｄ−グルコピラノ シル、１−β−Ｄ−グルコ−チオピラノシルのようなヌクレオシドを含むニトロ イミダゾールおよび２−ニトロイミダゾ７ン、のノイラミン酸誘導体について述 べた。

腫瘍細胞の放射、線装置のため、生物学的に活性なおよび臨床的に有用な放射線 増感化合物の必要性か存在し続けており一該化合物は低い中枢神経系毒性を示す 。

本発明は一腫瘍細胞の放射線治療のための放射線増感化合物を提供し、化合物は 安定で生物学的に活性であり一低い中枢神経系毒性をもつので低酸素性腫瘍細胞 に特に適用できる。

本発明の化合物は２−ニトロイミダゾールまたは２−ニトロベンズイミダゾール の誘導体であり、該誘畔〔式中、Ｗは環中に４ま、た５個の炭素原子を含む環状 エーテルまたは式 の基であって、ここでｍは１または２、ｋは水素または−Ｃ（０）−Ｒ”、ここ でに２は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、ＸおよびＹは 別々になる時はそれぞれ水素または電子吸引基、−緒になる時は６員炭素環性芳 香族環である。〕 の活性酸素性細胞放射線増感化合物および上記化合物と酸の塩からなるものであ る。

好ましい基の中で−の代表は、０１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ニトロフェニル 、クロロフェニル、低分子アルキルフェニル−低分子アルコキシフェニル、ペン ジノヘニトロベンジル、ハロペンシルナトて、ある。

ＸおよびＹは、ニトロ、Ｒ３か０１〜Ｃ４のアルキノげある。Ｒ”−ＣＯ−＝カ ルボキシアミド、アルキルが６１〜Ｃ４のアルキルであるカルボアルコキシ−１ （５が０１〜ｃ４　のアルキルてあ’４　Ｒ５−Ｎ（０）　＝ＣＴ−１−型のニ トロン、ヒドロキシリ ジメチル、ニド、Ｖ［１７メチルー　２−フェニル−ビニルおよび２−７ にトロフェニル）ビニルのような電子吸引性置換基である。

本発明の他の好ましい態様は一環状部のｃ−１のまわりの立体構造がα配置にあ る化合物である。

本発明の特別に好ましい化合物は−１−（テトラヒドロ−２−フラニル）−２− 二トロイミダゾール−１−（テトラヒドロ−２−ピラニル）−２−ニトロイミダ ゾール−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）＝２−二トロイミダゾール、１ −〔２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−二トロ（ミタＩ−ルー　１−［（２ −ヒドロキシエトキシ）メチル〕−２−ニトロイミダゾールである。

本発明のピラニルまたはフラニル化合物、即ち環状エーテルは次の式に従って− ジヒドロフランまたはジヒドロピランと２−ニトロイミダゾール（または誘導体 ）の反応により調製される。

■表昭５９−５００１３０　（４） これらの縮合は好ましくは−Ｐ−）ルエンスルホン酸、ペンセンスルホン酸−無 機酸などのような酸の存在下で行なわれる。

本発明のピラニルまたはフラニル化合物のカルポザイクリック類縁体の調製は一 次式に従って、好ましくは炭酸カリウムまたはナトリウム−酢酸ナトリウム、水 酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で２−ニトロイミダゾールにシクロペンテン オキシドまたはシクロヘキセンオキシドを縮合させることにより行なイっれる。

環状エーテル類縁体は、例えば７１０、トシルなどの脱離基を含む適当なエーテ ルとＴＭＳ保護された２−ニトロイミダゾールの核縮合により調製されてよくｍ ；トロイミダゾール出発化合物との縮合において該エーテルは置換基Ａと反応し 次のような副生成物を形成トリメチルシリル（ＴＭＳ）保護された２−ニトロイ ミダゾールは、公知の方法に従って、ヘキサメチルジシラザンまたはビス（トリ メチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）ｉたはトリメチルシリルクロライドと２ −にトロイミダゾールから調製され得る。ｃ　Ｅ、　Ｊ。

プリスベ等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー４３巻４７８４〜 ４７９４頁（１７９８年）〕置換または未置換の２−ニトロイミダゾールの調製 は、以下のように行なわれてよい。

１４（または５）−アシル置換２−イミダゾール例えば酸性条件下のＮａＮ０２ −Ｃｕ＝ｉたは他の同様な緩和な酸化剤による対応する４（または５）−アシル 置換２−アミノイミダゾールの酸化によりこれらは調製されてよい。２−アミノ ４（５）−アシルイミダゾールは、ブラウン等、ジャーナル・オブ・アメリカン ・ケミカル・フサ４フフ４１００巻４２０８頁（１９７８年）の方法に従い調製 され得る。

ント・アンド・ケモセラピ−４，６９（１９６５年）］の一般的方法によりこれ らは調製されてよい。

３、２．４　（または５）−ジニトロイミダゾール前記２のように調製された２ −ニトロイミダゾールは、さらに無水酢酸の存在下発煙硝酸でニトロ化し得て、 ２，４（！たは５）ジニトロイミダゾールを生成する。これらの化合物は、Ｇ、 　Ｃ，ランチニ等、Ｆａｒｍａｃｏ。

Ｅｄ、Ｓｃｉ、、　ｌ　３巻３９０頁（１９６３年）に記述されている。

４他の置換２−ニトロイミダゾール ４または５位が０１〜Ｃ４のアルキルカルボニル、ニトリル、カルボキシアミド 、Ｃ１〜Ｃ４のニトロン、ヒドロキシメチル、ニトリロメチル、２−フェニルビ ニルまタハ２＋−’　（二）ロフェニル）ビニルで置換された２−ニトロイミダ ゾールは、下式の共通の中間体２−ニトロ−４（または５）−ホルミルイミダゾ ールからすべて調製される。

り・ケ、ミスドリー９巻９７９頁（１９７２年）の方法より調製されるこのホル ミル誘導体は一酸化クロムで酸化され、ついでエステル化され−アルキルカルボ キシ誘導体を生成する。これは水素化ホウ素ナトリウムで還元されヒドロキシメ チル誘導体を生成し、該誘導体ハ続いて５Ｏ２Ｃ１！２で塩素化されさらにシア ン化アルカリ金属（例えばシアン化ナトリウム）と反応しニド１体は−フイーザ ー・アンド・フィーザー、リエージエンッ・フォー・オーガニツク・シンセシス 、第６巻。

５３８ページに従って、６１〜Ｃ４アルキルヒドロキシルアミン（アルキルＮＨ ２−ＯＨ）と処理され一対応するニトロンを得る。ポルミル誘導体はＮＨ２Ｏ５ ０３Ｈと反応しニトリル誘導体を与え、該誘導体は続いて水和されカルボキシア ミド化合物を生成する。２−フェニルビニル化合物またはそのニトロ化した類縁 体は一前述のカバレリ等の合成の中間体として得ることができる。前述の単一の 反応の全ては当該業者によく知られ、有機化学の標準合成教科書を参考すること により反応の条件および特徴の詳細は過度の実験なしにたやすく確められる。

本新規へテロ環化合物は、その基本的性質から考えて、そのままで治療的に有用 であるか、または塩の形で用いられる。このように、治療的Ｊと受け入れられる 酸を含む無機および有機のいろいろな酸とこれらの化合物は塩を形成する。もち ろん、治療的に受け入れられる酸との塩は一本溶性が望まれる場合の製剤の調製 において有用である。治療的に受け入れられない酸との塩は一本新規化合物の単 離および精製において特に有用である。それ故、本新規化合物のすべての酸との 塩は、本発明により期待されている。

薬学的に受け入れられる酸添加塩は、治療に特に有用である。これらは塩酸−ヨ ウ化水素酸−臭化水素酸リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸の 塩および酒石酸、酢酸、クエン酸、リンコ酸−安息香酸、グリコール酸、グルコ ン酸、コハク酸、例えばｐ−）リエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸な どのような有機酸を含む。薬学的に受け入れられない塩は治療において有用てな いが、新規物質の単離および精製のために価値がある。更に、これらは薬学的に 受け入れられる塩の調製に有用である。この群の中で、より一般的な塩はフン化 水素酸および過塩素酸と形成される塩を含む。フン化水素酸塩は、塩酸中への溶 解および形成される塩酸塩の結晶化により、例え（ｆ塩酸塩のような薬学的に受 け入れられる塩の調製に特に有用である。過塩素酸塩は、新規生成物の精製およ び結晶化に有用である。

本発明の化合物は、Ｘ線放射線治療を行なう患者における低酸素性腫瘍細胞の放 射線増感をもたらす方法により投与される。例えば投与は、非経口に、皮下に一 静脈内に、筋肉内に、腹膜内に行なわれる。これと別にまたは同時に、投与は経 口により行なわれる。投与される量は、服薬者の年令、健康ならびに体重、もし あるなら同時の処置の種類および望まれる効果の性質に依る。一般に、活性成分 化合物の量は、体重１〜当り約０．５　”！グル１００　ｍ’？である。通常− １回の放射線治療当りの１回以上の投与において、１投与・Ｉ　Ｋｇ当り１〜５ ０ｍ７は望まれる結果を得るために効果的である。

がんのＸ線放射線治療において、利用される個々の放射線照射量は多くのいろい ろな要因に依存しており、該要因は放射線増感剤の有無に依存しないことが知ら れている。このように本発明に使用されるＸ線線量は一状況の特別な要求により 決められる。線量は一腫瘍の寸法、腫瘍の位置、患者の年令ならびに性別、照射 の回数、他の腫瘍の存在、可能な転移などに依存する。

放射線増感剤の存在は、腫瘍でない細胞に対する腫瘍細胞の破壊比を増加させる 。それ故、本発明の放射線増感剤のある場合はない場合よりプリセット照射放射 線が効果的になる。放射線治療の当該業者は、次の２つの教科書を参考にして特 別な腫瘍細胞への照射量をたやすく確めることができる。Ｒ，アンドリウ、す・ ラジオバイオロジー・オブ・ヒユーマン・カンサー・ラジオセラピー第２版、ユ ニバーシティ・パーク・プレスと１９７８年、特にこれの２５章；　Ｈ９Ａ、ギ ルバートおよびＡ、　Ｒ，カゲン、Ｅｄ、ハーバ−アンドｐ−１１９７８、「モ ダン・ラジェーション・、オンコロジークラシンクリタレチュア・アンド・カレ ントマネジメント」。これらの本はここでは参考文献として引用する。

化合物は、経口投与のため錠剤、カプセル、散剤薬包または液状の溶液、懸濁液 もしくはエリキシル剤のような投与形でまたは非経口使用のため溶液もしくは懸 濁液のような製剤用の燕菌液で用いられる。そのよう１組成物において活性成分 は通常概として組成物の全重量に基ついて少なくとも０．５重量％で９ｏ重量％ 以下の量で存在する。不活−性な薬学的に受け入れられる担体が好ましくは使用 される。

次の実施例は更に本発明を説明するものである。

実施例１ １−（テトラヒドロ−２−フラニル）−２−ニドロイ３５、ｎｌのアセトニトリ ル中の０．３３８　！？　（３，０ミリモル）の２−二トロイミダゾールおよび ２．３−ジヒドロフランの懸濁液を一３５〜４５℃で５■のｐ−）ルエンスルホ ン酸の存在下２時間窒素下で攪拌し、それから蒸発させた。残渣はクロロホルム に溶解し、濾過し蒸発してシロップを生成し一該シロップは酢酸−ベンゼン（１ ：１）を用いたプレパラティブＴ　Ｉ−Ｃにより精製され、０．４１２（７５３ ％）の表題の化合物、融点９１℃を得た。

実施例２ １−（テトラヒドロ−２−ピラニル）−２−ニドロイ０．１１３９　（１，Ｏミ リモル〕の２−二トロイミダゾールおよび１０ｍ１の２，３−ジヒドロピランの 懸濁液を、ロビンス等、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ ィ８３巻２６４７頁（１９６１年）〕の方法に従って、８０°Ｃて５ｍりのＰ− ）ルエンスルポン酸の存在下１時間攪拌した。過剰の２，３−ジヒドロフランは 減圧下で除去した。残渣は酢酸エチル−ベンセン混合液（９：１〜１：１の勾配 を用いる）での溶離によるシリカゲルクロマトグラフィーを行なって０、１６５ 　Ｆ　Ｃ８３，７％）の表題の化合物を得−これを石油エーテルで再結晶した。

融点５０　’Ｃ実施例３ ｌ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−ニトロ０．３’３９　Ｆ　（３ミ リモル）の２−ニトロイミダゾール−３０−のエタノール、３．５　、、Ｊのシ クロペンテンオキシドおよび０１５ｇの炭酸カリウムの１琶渦液を、窒素下２０ 時間攪拌還流した。黄色透明の溶液か生成した。

これを蒸発し、残液は５０ｍ１のクロロホルムに溶解し一濾過した。Ｐ液は蒸発 して０．２８Ｐ（４７，３％）の表題の化合物を生成した。これを酢酸エチルか ら再結晶した。融点１０９℃ 実施例４ ｌ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−二トロ０．５６５ＰＣ５ミリモル ）の２−ニトロイミダゾール−５０ｍ１のエタノール、５．０　ｍｉのシクロヘ キセンオキシドおよび０２５ｇの炭酸カリウムのＷＥＢ液を窒素下１６時間攪拌 還流した。生成する黄色溶液を蒸発し一残渣は１００ｒｎｌのクロロホルムに溶 解して濾過した。Ｐ液は蒸発し一残渣を酢酸エチル：ベンゼン（２：１）を溶離 液としたプレパラテイブＴＬＣにより精製し、０．３５９！７（３４，０％）を 得た。これを酢酸エチル−エーテルから再結晶した。融点１４１℃実施例５ １−（［（２−ベンゾイルオキシラ工Ｉ・キシコメチル１００ｍ１・（Ｄ　７　 セトニ）　ｌ）　ル中（７）　１．１３　！Ｊ　（０，０１−Ｅル）の２−二ト ロイミダソールのトリメチルシリル誘導体〔ブリスベ等−ジャーナル・オブ・オ ーガニツク・ケミストリー４３巻４７８４頁（１，９７８年）に従って合成され た〕、６．４４Ｆ（０，０３モル）と２−（ペンツイルオキシ）エトキシ−メチ ルクロライド〔ンエファー等−ネーチュア２７２巻５８３頁（１９７８年〕に従 って合成された〕および７．２９（０，０２モル〕の臭化水銀の溶液を室温で１ ６時間撹拌した。反応混合物をついて蒸発し一残渣をクロロホルムで抽出した。

抽出物は許過し、続いて飽和炭酸す）　ＩＪウム水溶液、３０％ヨウ化カリウム 溶液および水で洗浄した。クロロホルム層は減圧蒸発し、乾燥した。残渣のシロ ップはベンゼン：酢酸エチル（５：３）てプレパラティブＴＬＣにより精製し、 無定形物質として表題の化合物０７１り（２４４％）を得た。

実施例６ １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−２−二・アンモニアで飽和した７ ０ｍ１のメタノール中の０５ＦＣ１，７２ｍモル）のベンゾイルオキシ誘導体の 溶液を０５℃で１６時間ゆっくりと攪拌し、それから室温で減圧蒸発した。残渣 のガム状の固体は酢酸エチルでプレパラテイブＴＬＣにより精製し、エタノール から再結晶し、０．１４４　ｙ−（，４８，０％）の表題の化合物を得た。融点 １１５℃ 生物学的評価 Ａ、インビトロ細胞毒性実験 チャイニーズハムスター細胞系ｖ−７９培養の非同時性単層を全ての実験で用い た。単層は指数的に増加する培養細胞から得られた。培養および取扱い方法は一 りック等−Ｒａｄ、　Ｒｅｓ、　６５巻１５２頁（１９７６年）によって以前に 報告されている。塗られた培養細胞は一１時間窒素（酸素無含有の製品）でパー ジすることにより、７つのペトリ皿を収容できるジュラルミン容器の中で、低酸 素性にされた。アグローワル等、Ｒａｄ、　Ｒｅｓ、　７８巻５３２頁（１９７ ９年）に従って一照射は、およそ２４０ラド／分の線量率でコバルト６０を用い ることにより行なった。１４００ラドの線量を、指定薬品濃度の存在下ガラス製 ペトリ皿にある低酸素性細胞に与えた　（２０００細胞／ｎ）。細胞生存は同じ 薬品濃度にさらされた無照射の毒性低酸素性細胞から評価した。完全な生存曲線 が、４００〜ｇｏｏｏラドの放射線線量での全ての化合物に得られた。Ｄｏ値を 全ての化合物について計算し、低酸素性の薬品処理された細胞におけるり。値の 比から、対応する薬品の増感回上比を与えた。

培養細胞は一５％ＣＯ３雰囲気中３７℃で６日間培養された。生成するコロニー は無水エタノールで固定メチレンブルーで着色して数えた。

インビトロ毒性を決定するため、チャイニーズハム本発明の化合物は、人間の放 射線治療処理における使用のために理想的な毒性および放射線増感特性を持つ。

完全にアンル化された誘導体は放射線増感剤であるが、溶解性か乏しいためいく ぶん望ましさに劣る。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ここに記載の式■の化合物に、環中４もしくは５個の炭素原子を含むジヒドロ 環状エーテルまたは５もしくは６個の炭素原子を含むシクロアルケンオキシドを 添加してここに記載の式ｖ−ｖｍの生成物を形成するか、またはここに記載の式 ■の化合物を式ＩＸの化合物と縮合させ、所望により上記生成物と酸の塩を形成 することからなる、ここ（ζ記載の式■の化合物の製造方法。 ２ジヒドロ環状エーテルの添加を酸の存在下で行なう請求の範囲第１項記載の方 法。 ３シクロアルケンオキシドの添加を塩基の存在下で行なう請求の範囲第１項記載 の方法。 ４Ｒ１か水素である請求の範囲第１〜３項のいずれかアリールまたはアリールア ルキルである請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 ６ＸおよびＹが水素である請求の範囲第１〜３項のＮ（ｏ）−ｃＨ−（ココテー バｃ１〜ｃ４ノアルキル）、ＨｏＣＨ２−ＮＣ−ＣＨ２−、フェニルビニルおよ び２−にトロフェニル）−ビニルである請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載 の方法。 ８生成物が−１−（テトラヒドロ−２−フラニル）−２−ニトロイミダゾール、 １−（テトラヒドロ−２−ピラニル）−２−ニトロイミダゾール、１−（２−２ −ヒドロキシシクロヘキシル〕−２−ニトロイミダゾールまたは１−［（２−ヒ ドロキシエトキシ）メチル］−２−ニトロイミダゾールのうち１っである請求の 範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 ９、式 〔式中、Ｗは環中４また５個の炭素原子を含む環状エーテルまたは式 の基であり−ここてｎは１または２、Ｒ１は水素または−Ｃ（０）−Ｒ２てあり 、ここて−は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、Ｘおよび Ｙは別々になる時それぞれ水素または電子吸引基−一緒になる時６員の炭素環性 芳香族環である。〕 の化合物および該化合物と酸の塩。 リールまたはアリールアルキルである請求の範囲第９項記載の化合物。 １２、ＸおよびＹが水素である請求の範囲第９〜１１項に５−Ｎ（０）−ＣＨ− （ココテーバＣ１〜ｃ４ノアルキル）、ＨＯＣＨＮＣ−ＣＨ２−、フェニルビニ ルおよび２−（ニ− トロフェニル）−ビニルである請求の範囲第９〜１１項のいずれかに記載の化合 物。 １４．１−（テトラヒドロ−２−フラニル）−２−ニトロイミダゾール。 １５．１−（テトラヒドロ−２−ピラニル〕−２−二トロイミダゾール。 １６．１−（２−ヒドロンクロペンチル）−２−二トロイミダゾール。 １７．１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−二トロイミダゾール。 １８．１−１：（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−２−ニトロイミダゾール 。 １つ放射線増感量の式１の化合物を含んでなる医薬組成物。