JPS5948491A - セフアロスポリン誘導体類およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、〃［規なセファロスポリン誘導体５．（１お
よびそれらの？、’；　端方法に関する。 ベルギー国特Ｈ′Ｈｓ　３，４　ｔ　ｓおよび欧州’侍
ｉ’ｉ’ｆ　ＩｔｉＱｒｊ　５３．９６２は、３−位置
にホルミルメチル置換基を有するセファロスポリンを記
載した。 本発明は、式 式中、ｌ？はアミノ保１；衷基を表わし、Ｒ′は保護さ
れたカルボキシル基を表わし、Ｊｌａ、ｔはハロケ゛ン
原子（たとえば、塩素、臭素またｋＩ口沃素）を嚢わし
、そしてＲａ、ＲｂトよびＲ６の各々は水素原子を表わ
ずか、あるいはＩ？。はイ背にされたカルボキ／ルを７
・こわしかっノイｂおよびＲ、（ｒ、１１、同一でｔ）
′イ）があるい（ｄ異なり、水素Ｌ１１〔子１７こＶ」
、１〜４（固の炭求原子を含有するアルキル基を表わ＋
７、あるいは−緒に２〜５（ｉ’ｌｌの炭−にｊＮ、１
、了を含７丘するアルキレン基を形成し、そし７て７１
．　ｉｌ、０また（ｒｌｌに等しい、 の新規なセファロスポリン誘）１７体および前記セファ
ロス、＋Ｑ　ＩＪン誘導体の異性体およびそ扛らの混合
物を提供する。この明１ｉ−ｌｉｌ書においてド；−及
するアルキル基は、直紬または枝分れζ：１−であり、
そして、特定しないかぎり、１〜４個の炭素原子を含有
する。 一般式（１）（および以後使用する一般式）において、
基−０ＣＲａＲｂＲｃは５　ｖ７＋、位置にある。 さらに、一般式（１）の化合物、それらのすべてＩ＋−
ｊ、基−Ｃ１ｌ　（ＩＩ　ａ、　ｌ　）−ＣＩＩＯ−を
３−位Ｈ）、４．に含有する、は異性イＡを有する。エ
ピマー類およびそれらの混合物ｔ−１１、木づＣ〕明の
■・ＩＸＸ円内入る。 さらに、一般式（１）中の記−５１？ｂおよびＲ４が異
なるとき、ジアステレオマーが存在する。これらの眉柱
体およびそＪｌらの混合物ｒＬ本発明の範囲内に入る。 アミン［１，３頁基Ｒ←］１、容易に除去することがで
き、そ［７てたとえば、ｌ−ブトキシカルボニル、２Ｉ
２．２−）す／ロロエトキシ力ルボニル、１−ＩＪチル
、ベンツル、ペンツ７ｔオキン刀ルボニル、ホルミル、
トリフルオロアセチ／Ｌ＝、　　？）−ニトロベンジ八
・オキンカルポニル、ｐ−メトキシペンツルオキシカル
ボニルマン’ｖ　＆ヨシフェニルホスフィノイル基＋、
／こｉ、：ｌニー一般式 ％式％（） （式中、Ｚ　（１−，１，１〜４個の炭素原子のアルキ
ルまたυ、Ｊ：２，２．２−トリクロロエチル、フェニ
ルｔ、′こｒよベンツルでうり、ｌ）’Ｊ　！：ｅノー
［ニルお、Ｕ　ヒべ／ヅルにｔハロヶ命ン、アルキル、
−）′１トコーヤー７１．た（−１、二）　ＩＪで、、
＋、換され−Ｃいてもよく、あるいｔ’、ｊ、’、　Ｔ
１１Ｌ　’″ｊＺ＆ｌ、−＋Ｔ：（”ｉに２まだは３１
１■、ｉの炭素原Ｅ・リアルギｌ／　、’／　、、：、
（＜旧１４成する）によυ定角される基から、＋７”’
ｌ　ｌ−、、Ｉ：れることができ、上のリンｆ　’ｈ　
ｓ早口によ、４、Ａｆ（）Ａ’　／　Ｊｆ　（ン７’（
、）　　ｃｔ　ａｉ、ＩＪ　、　　Ｃｈ、ｅｎｒ、、　
　　Ｓｏｃ、　　　））ｅｒｋｉｎ、　　　ｌ、　　　
］　　　］　　０　９　　（１９８（１）の力ｌ去を１
高用すること（Ｃより１、シ人することができる。 Ｒ’　またはＲａ中に含有される酸保１１１′す、す１
、分子の残部に影響を及ぼさないで評易に除去できる基
である。例として、Ｒ’ｉだ＆、ｔ、　／ｌ’　０１７
」、ｔ−グチル、２＋２＋２−トリクロロエブール、ペ
ンズヒビリル、ｐ−ニトロベンソルオ／こｉｔ　７１−
メ［・キンベンツル基により保内さｉするととができる
。 木１ｊｌｊ、ｊ］によれ（」二、ｎ、がＯに′、９しい
−）ｉ’ノ、式（１）のセノアロス；１？リン誘埒４体
は、ノ・ロケ゛ン化削を、一般式 式中、Ｉ？、ｌ？１１Ｒａ、ＲｂおよびＲｃｉｌ−Ｉ、
一般式（＋）Ｋついてヒにおいて定＃；′、したとおり
であり、そしでＲ２およびＲ３は、同一であるかあるい
は異ムリ、アルギル基（アルコキシ捷たはジアルキルア
ミノで置換されていてもよい）またの、フェニル基ヲ表
わすか、あるいはそれらが結合する窒素原子と−Ｘｉ′
ｉに５員または６員の複素項式環を形成し、前記煩累１
３４式環は窒素、酸素またはイオウから１宏げれる池の
異種原子を含有することかできかつアルキルで置換され
ていてもよい、 のエナミンと反応させ、次いで得られた生成物を加水分
解することによって製造することができる。 −例として、Ｒ２およびＩ？、が各々メチル基である一
般式（Ｉｌｌ）のエナミンを使用する。 ハロケ゛ン化剤の例として、次のものケ述べることがで
きる：ハロケ゛ン、Ｎ−ハロケ゛ノアミド〔たトエば、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（またｔｉｔ：　Ｎ　−クロ
ロスクシンイミド）、Ｎ−ブロモアセタミド（！、たは
Ｎ−クロロアセタミド）またはジブロモヒダントイン〕
およびアルキルハイポハライド（たとえば、エチルまだ
はｔ−ブチルハイポクロライドまたはｔ−ブチルハイ、
Ｉ？ブロマイド）。 ハロケ゛ン化は、一般に、有様溶媒、たとえば、エーテ
ル（たとえば、テトラヒドロフランまだはソオキサン）
、塩素化溶媒（たとえば、塩化メチレンマタハクロロホ
ルム）、エステル（１：、ｔば、酢酸エチル）、アルコ
ール（だとえげ、メタノールまたはエタノール）、アミ
ド（たとえば、ツメチルホルムアミドまたはジメチルア
セクミド）、ニトリル（たとえば、アセトニトリル）ま
たはケトン（たとえば、アセトン）中で、あるいはこれ
らの溶媒の混合物中で、−７０〜０°Ｃのン晶度におい
て実施する。 加水分角了は、−７０〜２０℃の温度において実施する
。 本発明によれば、ｎ−１である一般式（１）の生成物は
、分子の残部に影響を及はさない方法によシ、ｎ＝０で
ある一般式（１）の生成物を酸化することによって得る
ことができる。 この反応は、とくに、ドイツ国出願λ６３７．１７６号
に記載される条件下に、とくにｍ、−クロロ過安息香酸
の存在下で、有機溶媒たとえば塩化メチレン中で実施す
る。 一般式（１１１）のエナミンは、ベルギー国特許８８３
゜４１６または欧州ｔｈ−Ｗ［出願５３．９６１月に記
載されている方法に従い、製造することができる。 本発明によるセファロスポリンｎＮ　ｉ７ｆ体は、一般
式 （） 式中、ＲｂＸ−Ｒ，およびＴ、は−１−に定義１７だと
おりであシ、記号Ｉ？ａ２は水素原子であるかあるいは
カルボキシル込（を表わし７、を己号Ａは単結合まだは
ビリジニオノ、に０３−位餞捷たは４−位置へ結合した
ーＣ〃２−１−ＨＥ−または−ＮＨＣＯ−の中から選ば
れる二価の基を表わし、そして記号Ｒ４はメチル、カル
ボキノ、メチル、カルバモイルメチル、ベンツルまだは
アリル基である、 の３−チアゾリルセファロスポリンの製造について有用
である。 一般弐〇Ｖ）の生成物は、内部塩（分子中に存在するカ
ルボキシル基の１っはカルボキシラド基である）の形で
ちるいはこのベタインの１％　溶、％、和物の形で存在
する。 −・般式（Ｎ′）の生成物は、次の手順にょシ一般式（
１）の生成物から得ることができるニ 一般式 ％式％（） 式中Ｒ１はアミノ基または構造式 の基であり１．’（ｉｊ：ｆに定とビヘしたとおりであ
る、 の生成物を、一般式（１）のセファロスｓ５　Ｊ）ンｄ
々ｆ体と反応させ、次いで、適当ならば、ル、１１水剤
と反ｔしさせそｔ７て、適当ならば、スルホキ・ミドを
ｉＶ冗１７、そ［７て適当ならば、保顧基を除去し７て
、一般式式中ＲｂＸ　Ｒ６、Ｒ５および譬、けヒに定；
痢［７たとおりであり、Ｒζは遊１笹のカルボキシル基
寸たは１呆護されたカルボキシル基であり、Ｒ１は水素
原子オたはアミン保護基であり、そ

【７てＲａ１は水素
原子または遊か、のカルボキシル基または（ｊｌ、　ｉ
＆ｊされたカルボキシル基である、 のセファロスポリンを生成させる。 この反応は、一般に、有機または水性有機媒質中で、た
とえば、溶媒（ｉＰ、たけ溶媒の混合物）たとえばアル
コール（メタノールおよびエタノール）、エーテル（テ
トラヒドロフランおよびジオキサン）、ケトン（アセト
ン）、ニトリル（アセトニトリル）、第ニアミド（ツメ
チルホルムアミドおよびツメチルアセタミド）、エステ
ル（酢酸エチル）または酸（酢酸およびギ酸）中で、塩
基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属
の炭酸塩または重炭酸塩、カル電ン酸のアルカリ金属塩
、または第三アミン）の存在下に、−５０℃ないし反応
混合物の還流温度において実施する。 脱水酸を導入することは、時には好ましい。 使用できる脱水酸の例として、次のものを述べることが
できる：スルホニルハライド〔たとえば、トシルクロラ
イド、メタンスルホルホニルクロライドまたはタイプＲ
ｏｓｏ２ｃｔ　（式中Ｒ０はアルキル、トリフルオロメ
チルまたはトリクロロメチル捷りはフェニルでアリ、前
記フェニルは〕・ロケ゛ン、メチルまたはニトロにより
Ｃり、換されていてもよい）、ホスホリルハライド（た
とえば、オキシ塩化リン）または塩化スルホニル、塩基
性？ｉ：Ｖ　ｒ某〔ピリジンまたはアミド（たとえば、
ジメチルホルムアミド、ツメチルアセタミドまだはへギ
サメチルホスホロトリアミド）〕中で、あるいはＪ萬素
化溶媒（たとえば、クロロホルムまだは塩化メチレン）
、エーテル（たとえば、テトラヒドロフラン）、エステ
ル、ケトン、ニトリルまたは芳香族溶媒中で、第三アミ
ン（たとえば、ピリジン、キノリンまたはトリエチルア
ミン）の存在下に。 適当ならば、スルホキシドをドイツ竹許出願Ｚ６３７、
１７６中に記載される条件下に還元する。 酪保欣基は、たとえば、次の方法によシ除去することが
できるニ ーｔ−ブチル、ｐ−メトキシベンジルまだはベンズヒド
リル基の場合において：酸性媒質中で、アミノ保愚トリ
チル基の除去について後述する条件下に処理する。ベン
ズヒドリル基の場合において、反応はアニソールの存在
下にあるいはＴ、　Ｔｓｕｊｉｅｔ　ａ、１．、　Ｔｅ
ｔ、　Ｌｅｔｉ、、　３０　、２７９３（１９７９）に
記載される条件下に塩化アルミニウムで処理することに
より実施することができ、あるいは−２，２，２−）リ
クロロエチルまだはｐ−ニトロベンジル基の場合におい
て、還元による（とくに酢酸中の亜鉛を用いる処理によ
シあるいは、２）−ニトロベンツル基の場合に、加水分
解による）。 アミン保鐵基は、たとえば、次の方法の１つによるニ ーｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルがニル捷たはホルミへ−トニの場合に
おいて：酸性ｐ％ｌ、質中のＩＱ狸による。θｆましく
ば、トリフルオロ酢（’３．１．’　？１１使用１２、
反応にＹＯ〜２０　”Ｃ，のｆｌ′ｌ’ｌ’ｌ　Ｒ’Ｆ
−において丈）・１′ｑするか、あるいはヅ７（ｊ；　
−７３てまたは水４生のギ酸、リンｉ］λオｉ゛こは７
１？リリン都３を２（）〜６０℃のへ度においてイリ、
−用するか、イ）るいハノ’ラ−トルエンスルホン酸且
ｋ　Ｉｔｓ、　メ：５’ンスルホン酸をアセトンまだは
アセトニトリル中で、２０°Ｃないし反応混合物の還流
ｒｌ’ｉｊ度１ｔ−二おいて使用する。 これらの信性の下で、一般式（〜１）の生成物はトリフ
ルオロアセテート、ギ酸との溶媒和′吻、メタンスルホ
ネート寸プｔｉｌ二ノ？ラートルエンスルポネートの形
で得ることができ、これらからアミン火口、分子の残部
に影響を及ぼさないてその臨の１つからアミンを得るだ
めのそれ自体ｒ！Ｙ、知の方法により、　ｒ、ｊｊｔす
ることができる。この反応は、とくに、生成物をイオン
交換４や１脂とぼ（触させることによりあるいけそれを
有轡塩基に反応させることにより、実施する。 −２，２，２−ト！ｊクロロエトキシカルがニルまタハ
ρ−ニトロベンツルオキシカルボニル基マたばＺが２．
２．２−）リクロロエチルまたはニトロベンツルである
、一般式（■）の基の場合において：還元による（とく
に酢酸中の亜鉛を用いる処理による）。 一ペンソルマタハペンソルオキシヵルポニル基の場合ニ
おいて：接触水素化による。 −トリフルオロアセチル基の場合において：塩基性媒質
中の処理による。 ｍ一般式（１）の基の場合において：ペルギー国特許８
３３、６１９に記載される方法に従う。 あるいは、 一ソフェニルホスフィノイル基の場合において：ｐ、　
ＪＪＡＡＫ、’Ｅ　　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｍ、、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。 艷、８０７３（１９７３）に記載される方法に従う。 次いで、 １°　Ｒ１１が（７・ｖ造式 でちるとき、一般式 Ｒ、−Ｘ　　　　　　　　　　　（■）式中Ｒ４は上に
に＠したとおりであるかあるいは保護されたカルボキシ
メチル基を表わ１〜、そｌ〜てＸ佃：ヨウ素、臭素また
は塩素から選ばれるハロゲン原子、アルキルスルホニル
オキシ基〔アルキル部分（は、１〜４個の炭素原子を含
有シフ、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され
ることができル〕マタハフェニルスルホニルオキシ基〔
フェニル基はハロゲン原子、アルキル基またはニトロ基
から選ばれる１個またはそれ以上の置換基で１直換され
ることができる〕を表わす、 のスルホネートを、一般式（−′ｌ）のセファロスポリ
ン誘導体と反応させ、次いでスルホキシドを、適当なら
ば、還元し、そしてＲで表わされるかあるいはＲａ、ま
たはＲｒ中に含有される保穫基を除去する。 この反応は、一般に、イ１様溶媒、たとえば、アミド（
ツメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ドまだはジメチルアセクミド）、ニトリル（たとえば、
アセトニトリル）、ケトン（たとえば、アセトン）まだ
はニトロ誘導体（たとえば、ニトロメタンまたはニトロ
ベンゼン）中で、あるいはこのような溶媒の混合物中で
、０〜８０°Ｃの温度において実施する。 過当ならば、スルホキシドをドイツ国出願２，６３７、
１７６号に記載される方法に従い還元する。 保睦基は前述の栄件下り（二除去する。 あるいは、 ２°　Ｒ６がアミノ基でありかつ、記号ｊ）が二価の基
−Ｎ、Ｉｉ　ＣＯ−である一般式（ｒｊ）の生成物を得
ようとするとき、ｌ？、がアミノ保り巳ｙ基であｐそ１
．てＲ５がアミノ基である、得られた一般式（〜１）の
４１ミ成物を、分子の残部に影響を及Ｌｄ、さないでア
ミド基を形成する既知の方法により、転化する。 この反応は、一般に、窒素原子が基Ｒ４、たとえＱ′Ｕ
１、上に定義した基により第四級化されているニコチン
酸またはインニコチン酸の誘導体を用いて実Ｊｉ＋ｊ（
、、Ｒ番かカルボキシメチルシ４（であるとき、カルポ
ギシ基は保簡されてい６１ この反応はＳ弔詞には１削〕・ライドを用いて実施し、
次いで得られたスルホキシドを、適当ならは、コ１．χ
元し、そして保護基を除去する。 ニコチン酸またはインニコチン酸の誘４を体をその酸の
形で使用するとき、縮合は、Ｒ１が保ａす、しである一
般式（Ｖｌ）の６−（２−アミン・チアゾール−５−イ
ル）−セファロスポリンを用い、縮合剤、たとえ＆：ｔ
　、カーポジイミド（たとえば、ソシクロヘキシルカー
ボソイミド）、Ｎ、Ｎ／−カルボニルソイミダゾールま
たは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロキノリンの存右下に、−２０〜４０℃の稀１現
において実施し・次いで保Ｍｊｌ’Ｊ基を１顆去する、 白々ハライド（これはぞのＪハで莱′！造できる）を使
用すると＠、（！６合は不γ占ｔＪ：＋、。媒たとえば
エーテル（几とえｉ’−■’、Ｓテトラヒドロフラン提
たはソオキサン）塩潔１１、ンγｉハ（−（たとえしハ
クロロホルム丑たは塩化メチレン）、アミド（たとえｌ
ｊ：　％　ジメチルホルノ・アミドオたはジメチルアセ
クミド）−ｄ：りＩｔ：↓ケトン（たとλｖ７１１、ア
セトン）中で、あるいＩＩ上のｖｅ：Ｔ′！！・＾の混
合物中で１「、乙受容［；ｌ・たとえばエポキシ１゛（
／ことえ（ｒ、ｊ翫グロビレンオキシド）！ｉ／ｊひ、
Ｌイノイブ１４　’）’：素塩ノ、・こしたとえは、ビ
リヅン、ジメチルアミノビリソ７１Ｎ−メチルモルホリ
ン？もだ＆；ｌ：　）リアルキルアミン（たとえば、ト
リエチルアミン）」のイ′ｒイし下に、あるいＱ」シリ
ル化７１ＪたとえｖＪ−ビス−トリメチルシリルアセタ
ミドのイＪ、仕丁に、あるいにし水性有４に’：　ｋ’
＋℃Ｔ１中でアルカリＩ’ｌｌ；　ｉｆ的曾剤たとえば
中炭ｒＩ２ナトリウムの存在下に実力＆し〜そしてこの
反応ｄ−４０〜４０℃の湿度において実施し１次いで保
ｇニアｊ基を上に記載した条件下に除去する。 一般式（■の生成物は、アンモニアガスを対応するイソ
チオシアネー）　ｔｆ＝ニーは対応するアルキルもしく
Ｃよアリールジチオカルバメートと反応さぜることによ
り、あるいはイＬＩＩＩｌ化水系を対応するニトリルと
反応さぜることにより、とくにＲ６かニコチノイルアミ
ノまたはインニコチノイルアミノを表わすとき、Ｗ、ｆ
（、ＰＩＫＥ、　　Ｏｈｅｍ、Ｂｅｒ、。 上、７５５　　（１８７３）の方法に従い、１］・ノ造
することができる一 本発明による＃ｒ規な生成物および一般式（ＩＶ）の生
成物は１適当ならし」１、物理的方法、たとえば、結晶
化、限外びｊ過−１：たはクロマトグラフィーによシ精
製することができる− 一般式（ＩＶ）のセファロスポリン誘専体力１およびそ
れらの製薬学的に旧容されうる塩Ｍは−広いスペクトル
・社ちっとくにイ曲１ｈ（４・）る４丸招ＩＩ　ｆ：１
．ｌｊ’Ｊユ月りである。それらＱ′ｉグラム［ンヅ１
牛およびグラム［共作のｉ’：’、＋　；１＝’４に対
してインビトロおよびインビボでｚ；Ｌ、いγ占１（１
；を示す、 インビトロにおいて、一般式（ｆＶ）の生成物乞Ｌ１１
〜６０μｙ／ｃｃのＬ目、：１においてペニシリンＧ　
Ｋ感受性のブドウ状Ｒｉ＞、’、’＋の株（１ゴｔ　ａ
　Ｐｈ３’　１０　ｃＱｃｃｕ、５ａｕｒｅｕｓ　　５
ｍ１ｔｈ）に対し、てン゛＋’＋性でＪ）す１ぞしてｏ
、ｏ　１〜１μｑ／ｃｃのｊＪ’：’Ｄ反にひいて犬ｉ
！ｆ’Ｊ　ｌ’；！　”工１（Ｊ株に対して活性である
ことが示さＩした　さらに、Ｒａがカルボキシル基であ
る一般式（ＩＶ’）の生成物は１２〜１５　／４　ｙ　
／ｃｃのｊ’、”４度において、緑１ｊ、・１（１（Ｐ
ｓｅｕ−ｄｏｍｎｎａ、ｓ　　ａｏｒｕｉｌ；１１１ｃ
ｌｌａ）　　に７・１シて活性であることが示された。 インビボにおいて、一般式（ｆＶ）の生成物は、０．５
〜１５り／　Ｋｙ　／日の適量で、皮下投−りしグξと
き、マウスにおいて大１ｔ？４＋−（（Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｌｌｌ　　Ｅｌｎｌ１℃ｈ）
（ベニシリア　Ｇ　Ｋ　Ｌ＆受性）により起こされたン
４屍的感染に対して宿性であることが示された、 さらに、一般式（ｆＶ　）の生成物は、１１Ｑ　／　Ｋ
ｇの適Ｉ１１で１皮丁］シ与したとき翫マウスに対して
無３ｉであることが示された。 −ｊｉ式（１）の生成物のうちで、とくに１ｌＩＩＩ　
ｌｌｒ！、があるものｉｊ、、ｔｉ己け■（かトリチル
基であり、Ｇ己号ＲＪがベンズヒドリルオキシカルボニ
ル Ｈ　−１．　１　がｆＡ−仏九人子であり、ぞしてｌ己
→多Ｒａ・ｆｌｐおよびｌ（ｃの各々が水素原子を表わ
すか、あるいはＲａがｔ−ブトキシカルボニル基を表わ
しかつＪ，およびＲｃがアルキル系を表わす生成物、お
よび才りそれらの異性体およびそれらの混合物である、 次の実′）Ａ＋４　１５’！Ｉにより、水元す」を流り
（する。 実施例　１ 塩化メチレン（２ｃｃ）中の呉−ｊ．、　（　０．　ｉ
　ｃｅ　）の＋１１故を、−６０℃にＱ却したｔＩ’・
、！．′．テトシヒドロフラン（ｊＯｃｃ）中の２−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−３−（２−ソメノ°ル
アミノビニル）−７−〔２−メトキシイミノ−２−（２
−）リチルアミノチアゾリルー４ーイル）−アセタミド
」−８−オキソ−５−チア−１−アザビ７りｒＪ（　４
　、２　。 ０ｊオクト−２−エンのｅｙｎ異１土１１・のＪＩＪ　
）５１＋（　１．　７２　ｙ　）のｉｒ〒故に、５ジノ
・間にわたり加える、との反尾、？１６合物を９０分間
同じγ，”１Ｓ　ｌ，’ｌ：で刃＼きまＵ、次いで１“
１°１・酸エチル（１５０ＣＣ）とｌ・、て留７ｋ　（
　１　５　０ｃｃ）との混合物中に注ぐ。有機相をよ＋
＜留水（２×１００ｃｃ）でＳｏＣいで塩化すトリウム
の１弛イ１１；肢（１００ｃｃ）で洗浄し、ｆＩＡ匠；
でナトリウムでＩ：ｊ；、ヅ：（こし、６０℃において
減圧（　４　ｋＰ　ａ　）　ｉ＋ｆ：）　＝’ｌすると
、２−ベンズヒドリルオキシカルボニルニル−６−（１
−ブロモ−２−オキソエチル）−７−［２−メトキシイ
ミノ−２−（２−）リチルアミノチアゾ　ルー４−イル
）−アセタミドツー８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４，２，０］オクト−２−エンのＬｌ！ｙｎ異
性体（３−位置の置換基に関して２種のノアステレオマ
−の混合物）（１，７５ｆ）が慴られる。 グロト７　Ｎ　Ｍ　Ｒスペクト＃　（５５０ＭＨｚ　。 ａ　Ｄ　ｃ　ｌ、、　δ、ｐｐｍ、　Ｊ、　Ｈｚ　）　
：”　　５０　／　５　Ｇ比率の２セ１１のジアステレ
オマーの混合物：５．５５・６．５４．６６６および５
．７５（４ｃＬ、Ｊ＝ｊＺ５．２Ｈ，−５−ｅｕ２−１
２棹のジアステレオマー）；４、ｇ　８（ｅ、　３Ｂ、
、　＝Ｎ−ＯＣＲ，）　；　５．１０および５．１６（
２ｄ％Ｊ＝５、Ｉｆ（−−Ｈ％　２ＡΦのノアステレオ
マ−の６−位置）；６および６．０５（２Ｂ。 ｊＨ，ンＯＨＢ　ｒ　、　２ｉ１４のジアステレオマー
）；５、９５〜６．１０　（”ｔ％　１”ｓ　−Ｈｓ　
２第２１１のジアステレオマーの７−位１１％ｔ）７６
．７６ＣＢ、１Ｈ，−１（。 チアゾール）ｉ６．９１および６．９　Ｂ　（２Ｅｉｌ
、　ＩＨｌ−ｃｏｏ−ａ旦（０６Ｍ、）２．２４・Ｍの
ジアステレオマ−）　；　６．８０〜７．１０　（ｍｔ
、　２１、−００　Ｎ　ｆ（−およ０．−Ｎ）１−０（
ＯａＥ（、）ｓ、２（＜：＋のジアステレ２種のジアス
テレオマー）。 実施例　２ テトラヒドロフラン（１０ｃｃ）中の２−ベンズヒじリ
ルオキシ力ル４ぐニル−７−［２−ｔ−ブトキシカル、
＋ｆニルプロア′Ｊ−２−イル−オキシイミノ）−２−
（２−）　ＩＪチルアミノチアゾルー４−イル）−アセ
タミド〕−５−（２−ジメチルアミノビニル）−８−オ
キノー５−チア−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オク
ト−２−エンのｅｙｎ異性体のＥ八：Ｈ（０，６ｖ　）
のくｂ液を一６０℃にｔ宜火（ｌする。 塩化メチレン（１ＣＣ）中の臭メ・（０，０３４ｃｃ）
の溶７（ｆ、を加えるう一６０℃で２０分間かきまぜた
後〜反応混合物をｒ４１酸エチル（２５ｃｃ）と蒸留水
（５０ＣＣ）とのに見合物中に注ぐ。有機相を蒸留水（
３×２０ＣＣ）で洗浄し、６０℃で減圧（４ｋＰａ）ｊ
ｊ？ｊ％　縮Ｑ’ｔｌ　固して、２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−３−（１−ブロモ−２−オキソエチル
）−７−Ｃ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロワ０
−２−イル−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾルー４−イル）−アセタミ”３−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシク（１〔４゜２．０１オクト−
２−エンの８３１’ｎ異１’ｉ：体（５−位置の１〃換
；１１トに１９４シて２種の異性ｆトノアステレオマー
がかたいベージュ色泡の形てイ１すらねる。 プロトンＮＭＲスペクト／ｌ／（３５０ＭＨ２゜Ｃ’Ｄ
ＯＩ、、δ、ｐｐｍ５　Ｊ、Ｈｚ）２種のノアステレオ
マ−ＡおよびＢの特性信号）：１．４５（８゜９Ｈ，−
Ｃ（ＯＨ，）、、ＡおよびＢ　）　；　１．５５〜１、
７　（４日、４Ｘ３Ｈ１−０（ＯＨ，）２−１Ａｊ〆・
よひＢ　）　ｉ　５．１０卦よび５．１５　（２６，、
Ｊ＝４．２１１．１（、、ＡおよびＢ　）　ｉ　６．　
Ｏおよび６．０２（２０゜２Ｈ，、ＣＨＢｒ、Ａおよび
Ｂ）；６７３（Ｉ：Ｉ広い、２Ｌ１（、ＡおよびＢのチ
アノール）；６．８８および６．９４　（２Ｂ、　２Ｈ
％　−Ｃｏ２０−）ＩＡｒ２、ＡおよびＢ　）　；　９
．２　Ｂおよび９．３　（２［１１，２Ｈ１−ＣＩ（Ｏ
，ＡおよびＢ）、。 参考例　１ チオニコチンアミド（［１，２８Ｐ　）およびピリジン
（ｆ１１６４）を、テトラヒドロフラン（２ＤｃＣ）中
の２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−６−（１−ブ
ロモ−２−オキソエチル）−７−（２−メトキシイミノ
−２−（２−）リグ°ルアミノチアゾルー４−イル）−
アモタミド］−８−ｎキソー５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０コオクト−２−工／のｓｙｎ異性体（２
棹のノアステレオマーの混合物）（１，６６Ｆ）の溶液
へ加え１この混合′吻を５０℃に９０分間加熱する。こ
の反応混合物を引きわ゛しいて０℃に冷却し、次いで順
次に塩化メタンスルホニル（α２６２）およびトリエチ
ルアミン（０，５６ｃＣ）で処理する。、０℃で３０分
後、反応混合物を重炭酸す）　ＩＪウムの飽和溶液（２
００ｃｃ）と酢酸エチル（１ｏｏＣｃ）との混合物中に
注ぐ。有機相をデカントし、蒸留水（１５０ＣＣ）およ
び塩化ナトリウムの飽和溶液Ｃ１５０ｃｃ）で洗浄し１
次いでイｊｆｆｉ酸マグネシウムで乾性する。 ４０℃でｒｆｉ　Ｉｋ’、を減圧（４ｋＢａ）蒸発乾１
ｉｊＪ　した後ｔイＵられた残留物をシリカケ゛ル（０
０４〜ｏ、ｏ６ｓ＋ｎ）のカラム（高さ：３０ｃｒｎＳ
直径：１．５　ｃｍ　）クロマトグラフイーＫｔｊし、
シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（３０／　７０
　、容量）でα５バール（５［］　ｋＰａ）の圧力にお
いて溶離し、５０ｃｃのフラクションを集める。フラク
ション１８〜２６を集め、３０℃で減圧（６［１ｍｍ　
Ｈｖ　；　４　ｋＰａ　）　ｉ”ｒ＋’（ｉ縮乾固して
、２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−〔２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾルー４
−イル）−アセタミドクー８−オキソ−６−〔２−ピリ
ジン−３−・イル）−チアゾルー５−イル〕−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ：］］オクトー２−エ
のｏｙｎ型（ｏ、１ｓｍ’）がペーソユ色粉末の形でイ
ｉ−）らねる。 プロトンＮＭＲスペクトル（２５０ムａ　Ｈ，Ｚ　。 ＣＤ０Ｉ８、δ、ｐｐｍ、ＩＪ、Ｈｚ）：　３．６０　
Ｊ＝・よび３．７６　（２（１，Ｊ＝１７．５，２Ｈ１
−８ｏｌ（２−）；４．１１　（Ｓ、３Ｅ、＝Ｎ　ＯＯ
Ｈｚ　）　　；　５１Ｂ’　（ｄｓＪコ４．１Ｈ１Ｈ１
６−位置）　；　６，０４　（ｄ、ｄ。 Ｊ＝４および９．１Ｈ１Ｈ，７−位置）　；　６．７５
（８、ＩＨ，Ｉ（、チアゾールの５−位１ｊ−ｉ：　）
　；　６．９６（ｓ、ＩＨ，−００，０ＨＡｒ、）７７
．０〜７：　４　（ｕＰ％２７Ｈ１芳香族プロトン＋Ｃ
０ＩＡＨ−＋　ｆ（、ピリジンの５−位置）；７５７（
”ｓ　１ａｓチアソールの４−位ｆｉＩ′）　；　８．
０４　（ｄ−ｄ、　１Ｈ，Ｉ（、ピリジンの４−位ｔｖ
ｔ　）　、　＋３．、．６７　（ｄｄ％　１Ｈ１Ｈｓ　
’！　リ’）７　（７）６−位１１１“、）　；　８．
９４　（ｅＬｓ　１Ｈｓ　Ｈｓピリジンの２−位１ど７
１）。 ２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−〔２−メト
キシイミノ−２−（２−）リチルアミノチアゾルー４−
−イル）−アセタミドクー８−オキソ−６−［２−ピ″
リジンー５−イル）−チアゾルー５−（ル〕−５−チア
ー１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エンの
ｓｙｎ異件体（１，１？　）を、アニソ−／Ｌ＝（’２
ＣＣ）を含有するギ１′□！ｔ（２０ｃｃ）で５０℃に
おいてろ０分間処理し、次いで反応混合物を４０℃で減
圧（１加＋Ｉ　ＨＷ　；α１５　ｋＰａ）　ｇ％縮乾固
する。残留物をエタノール（２０ｃｃ）中に」１ｙ、す
、これを４０℃で減圧（３０ｍｙｆ（９；　４　ｋＰａ
）蒸’Ａｆ７＞ｅ　？ニー（Ｄ作業’にさらに２回反後
する。、残留物をエタノール（１５゜ｃｃ）で盾１化す
る。固体をσｊ過し、エタノール（２Ｘ　５　ＣＣ）お
よびエチルエーテル（５Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し１乾煙す
ると〜７−ＩＩ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）
−２−メトキシイミノアセタミド〕−２−カルボキシ−
８−オキソ−５−〔２−（ピリジン−６−イル）−グー
アゾルー５−イル〕−５−テアー１−アザビシクロ［４
゜２．ＯＪ刊タクト２−エンのθｙｎ異性体（０，５６
Ｆ　）が淡黄色固体の形で得られる、 赤外スペクトル（ＫＢｒ　）、行性帯（、、−１）。 ３５８０〜３３２０．’　３２００％　３１００１２２
’００ｓ１７８０　　、　１６８０ｓ　　　１６２０％
１５３０．１０４０．８６５．８１０，７１０１゜グロ
ト７　Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（２５０ＮＨｚ。 ＤＭＳＯ−ｄ６．６％ｐｐｍ１Ｊ％　ＨＺ　）　：　５
．８７（８％　３Ｈ，＝、ＮｏｏＨｓ）；５．８８およ
び４．０（２ａ、Ｊ＝ｉ　７，２Ｈ１−ＥＩＯＩ（２−
）ｉ　　５．２８（ａ、　Ｊ、＝５ＳｉＨ％Ｓｓ　６−
位置）、５４（ａａＳＪ＝＝５および８．１Ｈ，ｆ（，
７−位置）Ｈ６，７７（”％　ＩＨ％　Ｈ１チアゾール
の５−位ｉ＾：）＋７．２２ｃ日、２Ｈｓ　−Ｎ８２）
　ｉ　７．５５　（ｄｄ、　Ｊ　＝８ｐよび５、ｉＨ，
Ｈ％ビピリンの５−位置）　ｉ　８．０２（日、Ｉ　Ｈ
ｓ　Ｈ％　ｆ　７　ソ／ｌ／（７）　４−位置）ｉａ２
Ｂ（ｍ、　１Ｈ，Ｈ，ピリジ／　の’　−位’Ｋ）ｉ　
８６８（ｄｄ、Ｊ＝５および１．５、Ｉ　Ｈｓ　８％　
ピリジンの６−位置）　；　９．１１　（ｄｓ　Ｊ＝”
’、ｉＨ，Ｈ。 ピリジンの２−位置）７１４．５〜１２（ｂ〜広い〜Ｉ
Ｈ，−Ｃｏｏ且）６ ７−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−メ
トキシイミノフセタミド〕−２−カルボキシ−８−オキ
ノー３−（２−（ピリジン−３−イル）−チアゾルー５
−イル〕−５−チアー１−アザビシクロ［４，２，０〕
オク）−２−エンのｓｙｎ異性体（０，０ｂ　ｙ　）と
ヨウ化メチル（０゜０４ＣＣ）との混合物を１２５℃Ｖ
ごおいて２４時間Ｎ　、　Ｎ−ツメチルホルムアミド（
０，５ｃｃ）中でかきまぜる。反応混合物を酢ｆ’ｉｌ
’／エチル（１０ｃｃ）で希釈し、固体が沈殿し、これ
をｐ過し、酢ｊＪｌｊ２エチル（２Ｘ２ｃｃ）で、次い
でエチルエーテル（２×５ｃｃ）で洗浄し１２５℃で減
圧（０，１ｍｍＨｆ　；ａ、ｏ　１３　ｋＰａ）乾燥す
ル（！：　、粗製ｏ　７−　（２−（２−アミノチアゾ
ルー４−イル）−２−メトキシイミノアセタミドクー２
−カルボキシラド−３−［２−（１−メチル−５−ピリ
ジニオ）−チアゾルー５−イル〕−８−オキソー５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ〕オクト−２−エン
のｓｙｎ型のヨウ化水累酸塩（ｏ、　ｏ　ｂ　ｙ　）が
芭色固体の形で得られる。 プロトンＮ　Ｍ　Ｒスペクトル（２５０ＭＨｚ。 ＤＭＳＯ−４，、δ、ｐｐｍ５．Ｔ、Ｈｚ）：　５．９
１（ｓ、３Ｈ１＝ＮｏｃＨ，）　；　３．９９　（８広
Ｖ’５２Ｈｓ−Ｓ　ＯＨ２−）　　；　　４−　４　６
　　（θ、　３Ｈ％　二：ンＮ■−ＣＨ３）＋５．３１
　（ｄｓ　Ｊ　＝５、ｉ　８％　Ｈｓ　６−位置）；５
．９９（ｄα、Ｊ＝＝５および９、ＩＨｚ”ｓ７−位１
９　）　；６．８９　（８％　ＩＨｓ　Ｈ１チアゾール
の４−位置）；８、２５　（ＩＩＩ、ｉ　Ｈ％　Ｈ％チ
アゾールの５−位１（５））；８、２７　（ｂｓ　　ｉ
　ｉ（、Ｅ（、ピリジニオＱ　５−位置）；９、０５　
（ｄ−、ｉｆｉ、Ｈ，ピリジニオの４−位を置）；９、
　１４　（＋）、　　ＩＨ，Ｈ、ピリジニオの６−位置
）；９．６９（ｓ、ＩＨｌＨｌ　ピリジ’Ｊ−＋７）　
２−位置）；９、Ｆ３６　（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈ，−０Ｏ
ＮＨ−）。 前述の条件と同じ条件のもとで得られた１粗興の７−［
２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−メトキシ
イミノアセタミドクー２−カルボキシラド−３−（２−
（１−メチル−３，ビリソニメ）−チアゾルー５−イル
〕−８−オキソー５−チアー１−アザビシクロ「４゜２
．０〕えクトー２−エンのＦ３ｙｎ異仁：体のヨウ化水
累酵塩（７，６Ｆ）を蒸留水（５００ｃｃ）およびｆｊ
’１酸エテル（２５０ｃｃ）中に取り、υ・遇し、水相
ｔデカントした後１水相を「コｌ；　ｉ’７エチル（１
５０，、ｃｃ　）で洗浄し）ｐＨが４．７となるまで、
塩込１＋斗４５イ昔１′ｊ月１．′で４匹１［１する。 、内、指を計過（（よシ除去し、水腎戚を凍Ａ、ｊＨ＋
臣１・Ｌする１１　？！ｆ結乾燥！吻を燕留水（５０Ｃ
ｃ）で固イヒして１７−［２−（２−アミノチアゾルー
４−イル）−２−メトキシイミノアセタミドツー２−カ
ルがキシラド−３−［２−（１−メチル−６−ピリジニ
オ）−チアゾルー５−イル〕−８−オキソー５−チアー
１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エンのｓ
ｙｎ！Ａ伯三体（５１５ｙ　、）をオレンジ色粉末の形
で得る。 赤外スペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ　、　Ｑ性？ｌｋ、ｕｎ　
−１）　。 ６６００〜２５００．１７６５．１６７０．１６１０．
１５３０．１３８１］、１１］３０、７７０．６７５゜ ブ′ロトンヱＪ　）、Ｉ　Ｒスペクト／ｌ／（２５０Ｍ
Ｈｚ。 ＤＭｓｏ−（１，、δ、ｐｐｍ、、ｒ、Ｈｚ）：　３．
７１および５．８４　（２（１％　Ｊ＝１７．２Ｈ，−
ｓ−○Ｈ２−）；３、８６　（θ、３Ｈ，：Ｎ−００Ｆ
Ｉ３）　；　４．４５　（８、；　Ｎ−ＯＨｓ　）　；
　５．１５　（ｄｓ　Ｊ＝５、ＩＨ％−”％６−位置）
；５．６５（ｄａＳＪ二８および５．１１（。 −Ｈ１７−位置）’　；　６．７６　（８，ＩＨ，−Ｈ
、チアゾールの５−位置）；７．２７（ｂ％２Ｉ（、−
Ｎ　Ｈ，）　ｉａ、０８（８、ＩＨ％−トエ、チアゾー
ルの４−位Ｋｊ−）；８．１４　（（ｉａ、Ｊ＝８およ
び６ｓ　　１　”ｓ　　−Ｈ％　　ピリジニオの５−位
１ｔ２）；　ａａ　３（ａ、：ｒ＝６．１１（、−Ｈ１
ピリジニオの４−位置）；ａ９８（ｄ−Ｊ−６，１Ｈｓ
　−Ｈｓ　ピリジニオの６−位置）；９．４８（８％　
　ｉｆ（％　−”ｓピリジニオの２−位１４）；９．６
４　（ｄ、Ｊ＝Ｂ、Ｉ　Ｈ−、−０ＯＮＨ−）。 参考例　２ テトラヒドロフラン（１０ｃｃ）中の（ピリジン−５−
−ｆル）−チオ尿ハ、（ｏ、　ＯＱ　Ｅ’　）および２
−ベンズヒドリルオキシカル−にルー３−（１−ブロモ
−２−オキソエチル）−７−［２−（２−ｔ−グト；ｖ
シカルボニルプＴ］ブー２−イル−オキシイミノ）−２
−（２−）リブ−ルアミノグアゾル−４−イル）−゛ア
七タミド」−８−オ」１°ソー５−チア−１−アぜビシ
クロ〔４゜２６０〕メクトー２−エンのＯｙｎ異性体（
３−位置の＋、；’ｊ　）９：ｒ基に関して２種のジア
ステレオマーの混合物）　（（１，５５ダ）の混合物を
２５℃で３５分間かき１ぜ、次いてシｕリジン（α０４
２Ｃｃ）および７Ｊ（（１ｃｃ　）で処理する。反応混
合物を１６時間２５℃でかき１せ、次いて酢酸エチル（
５０ＣＣ）と０．２　ｌｉ塩酸（５０ＣＣ）との混合物
中に注ぐ、有機溶４ｋを重炭酸す）　ＩＪウムの飽和溶
液（５０ｃ、ｃ）、水（３Ｘ５０ｃｃ）、次いで塩化ナ
トリウムの飽和ｒ６Ｍｋ　（２ａｃｃ　）で洗浄しｓ　
（１イｉ；酸マグネシウムで乾燥する。ｆ？ｊ　ｉｌ！
！１’：を３０℃で減圧（４ｋＰａ）蒸発乾［、Ｂ６　
した後、得られた残留物をシリカゲル（０，０４〜０．
０６　ｍｍ　）のカラム（高さ：２４ｃｒｎ、直径：２
ｃｒｎ）クロマトダンフィーに付し、シクロヘキサンと
酢酸エチルとの（１５／８５容量）混合物で０．５パー
ル（５０ｋＰａ）の圧力において治離しＸ１５ｃｃのフ
ラクションを集めるウフラクション７〜１３を結合し１
６０℃で減ＢＨ，（４ｋ　Ｐ　ａ　）　Ｍｌ　ｂｌｉ乾
固ｆ　る（！：、２−ペンスヒドリルオキシカルボニル
−７−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２
−イルーオ＃シイミ／）−２−（２−）ジチルアミノチ
アゾルー４−イル）−アセクミド〕−８−オキソ−３−
４２−（ピリジン−６−イル−アミノ）−チアゾルー５
−イル〕−５−チアー１−アザビシクロＣ４，２，ｏ３
オクト−２−エンのｓｙｎ異性体（０，３９Ｆ　）がか
たいｊ“１゛り色の泡の形で得られる。 赤外スペクトル（ｃ）ｌｆ３ｒ、ｑ）　％　４４性’ｊ
ｊ、”　（ｃｎｌ　−’　）　：３４００．１７９ｏ１
１７２５．１６８０％１５２５〜１４９５．１４５０．
１３７０ｓ７５０．７４０゜ プロトンＮ　Ｍ　Ｒ、＜ベクトル（２５０Ｍｆ（Ｚ。 ＤＭＢＯ−ｄ　、δ、ｐｐｍ、Ｊ、ｆｌｚ）：　１．３
７（ハ９Ｈ，−０（Ｏ）ｆ、）、）　；　ｉ、　４３　
（θ、６Ｈ１／Ｃ（ＣＨ３）２）；３．７７．１−Ｊ′
よび”　８９　（２ｄ　５Ｊ＝１７．５．２　Ｋ、　−
５−ＯＨ２）　；　５．２８　（ｄ−ｓＪ＝５〜　ＩＩ
（、−Ｈ，６−位置）；５．ａ３（ａｄ。 Ｊ＝１３お」：び５、ＩＥＩ、−Ｈ，７−位置）；６．
７２（Ｅｌ、ｉＨ，−Ｈ，チアゾールの５−位１；’ｊ
）。 ６・８９（θ〜ＩＨ，−Ｃｏｏ−０旦（Ｃ６１（＋１）
２　）　；７〜７：４（ｍｔ、芳香！ｙ−ｏ）ン、−’
　ｓ　チア　７−ルの４−位置ｊおよび−Ｈ１ピリジン
の５−イＱ、ｆＶ４．　）　。 ８・０７（ｄ広い、Ｊ＝＝Ｚ５．１）（、−１（、ピリ
ジンの４−位１ｉニア　）　；　ａ　１９　（ｄ広い、
Ｊ、、＋５、ｉＨ。 −Ｈ，ピリジンの６−位１ｓ（）　；　８．６８　（ｄ
ｓＪ＝２、ｊＨ，−Ｈ，ピリジンの２−位置）；８８３
（日、１エイ、−Ｎ旦−Ｃ（ＣａＨｖ）ｓ）　；　９．
４　Ｆ３（ｄｌ、Ｊ＝８、Ｉ　Ｈｌ−０Ｏ−ＮＨ−）；
　　１０．４４Ｃ日、　Ｉ　Ｈ％　　）”−ＨＬ 」（１化メチレン（５２ＣＣ）中のｎ］−クロロ安息香
酸（２，ｓｑ、ｌの溶液を、３０分間にわブＣす、塩化
メチレン（１２３ｃｒ、）中の２−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−７−（（２−１’：２−　ｔ−ブトキシ
カルボニルプロブ−２−イル）−副キジイミノ〕−２−
（２−）グチルアミノヂアゾノｂ−４−イル）−アセタ
ミド）−８−オギソー３−４２−（２−ピリジン−３−
イル−アミノ）−チアゾルー５−イルシー５−チア−１
−゛アザビシクロＣ４，２，（１１オクト−２−エンの
ｓｙｎ異性体（１３，４６９）の、０℃に冷１（ｎシフ
こ、溶液に導入する。この混合物を０℃で１５分間かき
′＋、ぜ、次いで反応溶液を塩化メチレン（２００ＣＣ
）で希釈する１、混合りなりを重炭酸ナトリウムの半飽
和溶液（２００ｃｃ　）および２′Ｎ留水（２ｘ　２０
　ｏ　ｃｃ　’）で順次に洗浄ず２、。次いで有機相を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し７、瀘過し１、次いでＦ
液を３０℃で減圧（１００ｍｍ１ｇ：　］、　３．３ｋ
ｐａ）［、’ｉ縮する。残留物をシリカゲル（０，０４
〜０、０６　ｍｔｎ　）のカラム（高さ＝　２９　Ｃ７
Ｆ＋、　ｒｉ径＝５．８ｔＹｎ）クロマトグラフィーに
付し、シクロヘキサンと酢酸エチルとの（１０／９０容
間）混合！１″／Ｉ（２１）で０４バールの圧力におい
て溶離し、１２５ｃｃのフラクションを集める。フラク
ション１１〜Ｊ５を結合１−７．３０℃で減圧（３０ｍ
＋ＱＨｇ　；　４　ｋＰａ　）１＋％　＃ｔｉｆ　乾固
すると、２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−（
２−Ｃ（２−ｔ−ブトキシカルボニル−プロプ−２−イ
ル）−オキシイミノ〕−２−４２−）グチルアミノチア
ゾルー４−イル）−アセタミド）−８−オキソ−３−（
２−（ピリジン−３−イル−アミノ）−チアゾルー５−
イル〕−５−チアー１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト２　　ｘン５−オキシドのｓｙｎ界性体柱体、７０
ｇ）がかたい！−（色の泡の形でイ１１られる。 赤外スペクトル（ＣＦｌ、Ｂｒ５）、！Ｒ１件帯（ｃｍ
−’）：：（：うｃ＋ｏ、１３ｒＨ）　、　Ｊ　７２５
、１６８０、　　Ｌ　　５　　：（（１，１４９５，１
４５０，１３７０、］（ｌ１５．７００゜プロトンＮへ
・１■えスベ、クトル（２５０ＭＩ（ｉ　、ＣＩＪＣ１
３、δ、１）ｐＨｌ、Ｊ％　　ｊ（ｚ　）　’　１．４
１．　（’　Ｓ、９１Ｊ、Ｃ（ＣＩＩ、）ｓ：１．５６
および１．５８　（２ｓ、　６Ｌｉ、＝ｃ（ｃ＋＋、＋
）２）；３．２５およびｉ、　８４　（２ｄ、　Ｊ　＝
１８．５．２１１゜Ｓ　　ＣＨ２）；、４．５６　（（
１、Ｊ　＝　５、ＩＨ，−１１，６−位置）　；　ｒｉ
、　１　！１　（ｃｂｌ、Ｊ−ユ９．５および５、］、
ＴＪ、１１．７−位１醒’）　；　６．７２（ｓ、　Ｉ
ｌｌ、−Ｉ−１、ブ°丁シー　ルノ５−位（Ｐ？　）：
　ｆｉ、　９う（９、ｉ　ｒＩ、　−Ｃ（）Ｏ−ＣｆＩ
（ＣＩ、ｌ１５）２）　；　７．　ｔ）ｉ　（Ｓ、　＋
　ｒ）、−１１、チア　ソー　／Ｉ／の４−位Ｐｉ　）
；　７．１　］、　（ｄｄ１．Ｔ＝５および７．５゜−
Ｈ、ピＩＪジンの５＝位置’ｌニアｊ１５〜７．４５（
”ｔＸ：／ｙ香１疾グ’　ｈ　７　）；　７．＜ｌ　Ｃ
ｒ１ｒｌｄ、　、■＝７５．２および１．５、］　、ｒ
−１、−、、ｒｌ、ｅ’）ジンｎ４−イ；７ｉ　１７”
？）：８、　（１（ｄ、　　、Ｊ＝９．５、Ｉ　Ｈｌ−
ＣＯＮｒｌ−）、　８．２１（ｄｄＸＪ＝５および１．
５．１１１、−Ｈ、ビリジンの６−位置）　、　８．６
　（ｄＸＪ＝２、］、］Ｈ，−Ｈピリジンの２−位置）
　；　８．７３　（ｂ、　Ｉ　Ｈ，−、ＮＯ，Ｃ（Ｃｓ
ｉｊｓ）ｓ）。 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｃｃ）中の２−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−７−１２−（（２−ｔ
−フトキシ力ルポニルーブロプー２−イル）−オキシイ
ミノ）−２−（２−１リチルアミノヂアゾル−４−イル
）−アセタミド）−８−オキソ−３−〔２−（ピリジン
−３−イル−アミノ）−デアゾル−５−イル〕−５−チ
アー■−アザビシクロ［４，２，０’ｌ］オクト−２−
エン５−オキシドのｓ　ｙ　ｎ　％外体（１，６７、’
７）およびヨウ化メチル（０，３０ｃｃ、）の溶液を、
２４時間かきオぜる。 この混合り“１１１７ｒ′イソプロピルエーテル（３０
任）で希釈する。−ヒ澄み液をデカントし、残留物をエ
チェーデル（５Ｑ　ＣＣ）とともにかきまぜる。沈殿を
沖過し、２０℃で減圧（０，１ｍｎ　８１’！　；　０
．０１３　ｋＰａ）乾燥する。これによシ２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−７−（２−Ｃ（２−ｔ−ブト
キシカルボニルプロプ−２−イル）−オキシイミノ〕−
２−（２−トリチルアミノチアゾルー４−イル）−アセ
タミド）−３−［２−（１−メチル−３−ピリジニオ−
アミノ）−チアゾルー５−イル〕−８−オキソー５−チ
ア−１−アザビシクロｌ：’　４．２゜０〕オクト−２
−エン５−オギシドイオダイドのｓｙｎ異性体（１，５
：ｌ）が得られる。 赤外スペクトル（ＣＨ，Ｂｒｑ）、ＪｔＩｒ性帯（ｃｍ
−’　）　：３３８０．３１００．２５００．１８０６
．１７３０゜１６７５．１６００．１５０５、】４５０
．１３７０．１１４５．７５５．７００．６７５゜ プロトンＮＭＲスペクトル（２５０ｊＪＨｚＸＤＦｖＩ
ＳＯ−ｄ、　、　　δ、　ｐｌ）”１　Ｊ＞　　Ｈｚ　
　）　　：　　１．３　６　　（Ｓ、　　９　　ト１、
Ｃ（ＣＨｓ）ｓ　）　；　１．４４および１．４５　（
２ｓ、　（５Ｈ１＝Ｃ（Ｃｆ１ｓ　）２　）　；　３．
８３および４．３７　（２ｄ、Ｊ　＝１８．５．２Ｈ，
−８Ｃｆ−１２−）　；　４．３９　（Ｓ、　３Ｈ，）
Ｎ−ＣＨ３）ｉ５．１２（ｄ、　Ｊ＝５、ＩＨ，−Ｈ，
６−位置）；６．０８（ｄｄＸＪ＝９および５、Ｉ　Ｂ
、　−Ｈ，、７−位置）；６．８０　（ｓ、　Ｉ　Ｈ，
−Ｆｌ、チアゾールの５−位置）；６．９５　（Ｓ、Ｉ
Ｌ　　−ＣＯＯＣＨ（ＣａＨｓ）２）ｉ　７〜７．４（
ｍｔ、芳香族プロトンおよび−Ｂ、チアゾールの４−位
ｆＮ　）　；　８．０５　（ｄｄ’、　Ｊ＝８および６
、ＩＨ。 −１１、ピリジニオの５−位置）；８．３５　（ｄ、Ｊ
＝９、Ｉ　Ｂ、　−Ｃｏ−Ｎｌ−１−）　；　８．４１
　（ｄ広い、Ｊ＝８、ＩＨｌ−［（、ピリジニオの４−
位置）；８．６（ｄ。 Ｊ＝６．１　Ｆ（、−〇、ピリジニオの６−位置）；８
．７８　（ｓ、　　１丁（、二Ｎ）ＩＣ（Ｃ６Ｈ５）ｓ
）；　９．１９（Ｓ広い、ｉ　Ｈ，−１１、ピリジニオ
の２−位置）；１１．３３＜　ｂ、　１．Ｈ，、＞　Ｎ
Ｈ）。 トリフルオロ酢酸（６，５ＣＣ）および萎留水（０，６
５ＣＣ）を、アニソール（１ｃＩ１１．）中の２−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−７、−１２−Ｃ（２−１
−ブトキシカルボニルグロブ−２−イル）−オキシイミ
ノ］−２−（２−トリブールアミノチアゾルー４−イル
）−アセタミド１−３−［２−（１−メチル−３−ピリ
ジニオ−アミノ）−デアゾル−５−イルヨー８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０〕オクト−
２−エン５−オキシドのｓｙｎ異性体（１，２５￥）の
、５℃に冷力Ｊした、溶液に加える。混合物をこの温度
で１０分間、次いで２２℃で１時間１５う）間かきま−
げる。 反応混合呻を順次にアセトン（４，３ｗ：）、次いでエ
チルエーテル（４０ＣＣ）て希釈する。これを５分間か
き寸ぜ、河過し、沈殿をニブルエーテル（５Ｘ　Ｉ−Ｏ
ＣＣ）で洗浄する。これにより７−（２−（２−アミノ
チアゾルー４−イル）−２−［（２−カルボキシプロプ
−２−イル）−オキシイミノシーアセタミド）−２−カ
ルボキシ−３−〔２−（１−メチル−３−ピリジニオ−
アミノ）−チアゾルー５−イルシー８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
５−オキシドのｓｙｎ異性体のシトリフ）＋ｉオロアセ
テー　１−　（０，７８９）が緑味かっ色粉末の形で得
られる。 赤外スペクトルＣＫＢｒ）、ＩＮ　性帯ｒｃｍ−’）：
３７００．２２００．１７９０、】６７５．１６３５、
Ｊ５２５．１５１０．１２００．１１４５．８００．７
２０．６７０゜ プロトンＮＭ’Ｒ，スペクトル（２５０Ｍ）うＺ　、　
ＤＭＳＯ−ｄｄ、δ、ｐｐｍ、ＪＸＨｚ）：　１．５１
および１．５２（２ｓ、　６１１％　＝Ｃ（Ｃｉｌ、’
）ｔ）　；　３．８および４４１（２ｄ、　Ｊ＝１８．
５．２　Ｈ，−８−ＣＨ２−）、　４．．３６（’Ｓ。 ６−位置）　：　６．０８　（ｄｄ、、Ｊ＝８および５
、ＩＨ。 −４１，７−位置’ｌ　；　６．８６　（Ｓ　−、Ｌ　
Ｈ％　　ＬＩ％チアゾ−＋ ルの５−位置）、７．１０〜７．８（Ｙ）、３　）１１
１Ｑ■Ｉｓ　）；’７．５４．　（ｓ、　Ｌ　Ｈ，−１
１、チアゾールの４−位置）；Ｆｔ、Ｑ　１　（ｄ　ｄ
、　、Ｊ＝ａ５および５、Ｌ　Ｌ＋、、−４１、ピリジ
ニオの５−位置）、＞ｔ４４（ｃｌ広い１．Ｔ二８５．
１ト１、−８、ピリジニオの４一体音）　：　Ｐｂ０　
（＋ｌ。 Ｊ＝５．１　ｆｌ、　Ｈ％　ヒ’）　シー”　オノ６−
位Ｉ；、５ｙ　’）　。 ８、６　３　　（ｄ、　　Ｊ＝８　、　ｌｌ−３，−Ｃ
（ンＮ［１−）　　：　　Ｑ、３　５　　（ｓ広い、Ｊ
ト■、−１１、ビ１１ジニオの２−イｉＩ’ｊ宵）Ｈｌ
、１．６（１＞、Ｌ　Ｈｌ〉Ｎ　　Ｉ（）；　］　４〜
１　］　（＋）広い、−ＣＯＯＨ）。 メチルインブチルケトン（５，３ｒｉぐＬ）中σ）アン
バーライト］、Ａ−２樹脂（１，７５ｆｎ）の溶液を、
蒸留水（２１，、３に）中の７−１２−（２−アミノチ
アゾルー４−イル＞−２−１（２−カルン１イキ／プロ
ブー２−イル）〜オキシイミノ］−アセクミド）−２−
カルボキシ−３−Ｃ２−（１−メチル−３−ヒリジニオ
ーアミノ）−チアゾルー５−イルシー８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ，］］オクトー２
−エのｓｙｎ異性体のジトリフルオロアセテ−）（（１
，７１’７）のＩｌｌ　ンｉｉ液に加える。この混合物
を、ｐＨが６，２となるまで、かきまぜ、次いで液相を
沖過し、ろ液を凍結乾燥する。円１結乾３：’Ｉｔ二物
を無水エーテル（２ｓｅｃ）中で２時間かきまぜ、濾過
し、エーテル（２×１０σ）で洗浄し、減ハｉ（０，１
ｒｒｒｍＨｇ：　０．０１３　ｋＰａ　）乾燥すると、
７−７２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−［
（２−カルボキンプロブ−２−イル）−オギシイミノ〕
−アセタミド）−２−カルボキシラド−３−［２−（１
−メチル−３−ピリジニオ−アミノ）−チアゾルー５−
イルシー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロＣ４
，２，０１オクト−２−エン５−オキシドの５ｙｎ−％
（４体（（＋、１２．＆）が黄色粉末の形でイ１１らフ
１．る。 赤外スペクトル（ＫＢｒｌ、特性帝（ｃｎＩＪ：Ｊ７８
０、ｊ６７０．１６■０、］５３０．１３９５１．　。 １０４０．６７５゜ プロトンＮＩＶＩ−Ｒ，スペクトル（２５０ＭＨ７％　
ＤＩＶＳ（’）−（Ｉ６　、　　δ、　ｐｐｍ、　　Ｊ
％　　ｌ１ｚ）　　：　　ｈ’４　１．　５　１　　ｐ
ｐ＋ｎ　（＋）、：Ｃ（ＣＨ３）２　）　；　３．’ｔ
　８および４．．２５　（２（１、Ｊ−１８５、２Ｂ、
、　　　　Ｓ　　　ＣＴｂ　　　）；４．．３　　ノ　
（Ｓ、３Ｉ−Ｊ　、位置）、　５．９　（ｈ、　１１１
．−Ｉｌ、′ｉ−らりｉｉ’Ｙ、　）；　６．Ｒ］（ｓ
、ＩＨ１−１１、チアゾールの５−位１買）、７．２３
（ｂ、２Ｈ１ＮｒＪｔ　）；　７．４９　（’　ｓ、　
１　ｆ（、！＋、グアゾールの４−位置）；　’７．８
７　（ｂ、１．Ｈ，−１１、ピリジニオの５−位置）；
　８．４２　（１，＋、Ｉ　Ｎ、−Ｈ、ピ１ノジニオの
６−位置）　；　９．０５（１）、Ｉｌｌ、ｆＬピリジ
ニオの４−位置Ｉ’；５．２０ｒｌ）、Ｊ■）、−Ｉｌ
、、ピリジニオの２−位置）。 参考例３ ２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−［，２−（
２−ｔ−ブトキシカルボニルプロブ−２−イル）−オキ
シイミノ−２−（２−）ジチルアミノ−チアゾルー４−
イル）−アセタミド〕−３−［２−（１−メチル−３−
ピリジニオ−アミノ）−チアゾルー５−イルシー８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０）オク
ト−２−エン５−オキシドイオダイドの５）Ｉｎｎ異体
体参考例２におけるようにして得られた、（７１次のよ
うにして処理することができる： 塩化メチレン（３０ＣＣ）中の２−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−７−（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルプロプ−２−イル）−オキシイミノ］−２−（２−）
ジチルアミノ−チアゾルー４−イル）−アセタミド］−
３−［２−４１−メチル−３−ピリジニオ−アミノ）−
チアゾルー５−イル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［，２，０’ｌｌオクト−２−エン５−オキ
シドイオダイドのｓｙｎ異件休（体、７６、’７）の、
０℃に冷却した、溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド
（２，４頭）、次いで三塩化リン（１，０６（Ｚ）を加
える。 この反応混合り；りを０℃で４５分間かき甘ぜ、次いで
酢酸エチル（１２０Ｃｃ）で希釈する。生成物シ」。 化１殴し、この沈殿を濾過し、酢酸エチル（３×２５　
ＣＣ）およびエチルエーテル（２Ｘ２５ＣＣ）で洗浄す
る。生成物を塩化メチレン（１００ＣＣ）中に溶かし、
次いで３８木炭で処理する。Ｐ液を減圧（１００℃ｍｌ
Ｖ　；　１３．３　ｋ、Ｐａ）　濃縮乾固１１、残留物
をエチルエーテル（５０ＣＣ）中に取る。不均質混合物
を濾過し、固体をエチルニーデル（３×１５ＣＣ）で洗
浄する。それを減圧（０，１，ｒｍｎ　Ｈ，，９；ｏ、
ｏ１３ｋＰａ）乾燥すると、２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−７−Ｃ２−（２−＋−ブトキシカルボニル
プロプ−２−イル）−オキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾルー４−イル）−アセタミド］−３−Ｃ
２−（１−メチル−３−ピリジニオ−アミノ）−チアゾ
ルー５−イルシー８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４，２０〕オクト−２−エンイオダイドの５ｙｎ
Ｊ％性体（２，９５，９）が得られる。 赤外スペクトル（ＫＢ　ｒ　）　４．！Ｉ′性帯（、、
−’）：２９８０．２９４０，１７９０，１７２８．１
６９８．１５９５．１５７５．１５３０，１５］０，１
４５０゜１３７５．１２２５．１１４２．１００３．７
６ｏ１７０５゜ プロト７ＮＭＲＺ、ベクトル（２５０Ｍ　ｆＪ、ｚ　、
　ＤＭＳＯ−ｄ、、δ、ｐｐｍＸ、Ｊ、　ＩＩＺ　）　
：　１．３８　（Ｓ、　９Ｈ，。 ＣＯＯＣ（ＣＢ、ｓ　）ｓ　）　；　１．４２　（ｓ、
　６　Ｈ，＝Ｃ（ＣＨ３）２）　；３７９および３．９
４　（２ｄ、　Ｊ＝１７．５．２Ｈ１Ｓ　　ＣＨ２）　
　；　　４．３８　（ｓ　１３　Ｆ１％　ンＮ−ＣＨ５
）；５．２　７　　（ｄ、　　Ｊ＝　５、１　　）１、
−１（，６−ｆ立置　）；５．８５（ｄ（１、Ｊ＝８お
よび５．０１．−Ｈ，７−位＠）；６．７２　（ｓ、　
Ｉ　ＬＴ、、−Ｈ，チアゾールの５−位置）；６．９０
　（８％　ｉ　Ｂ、％　　Ｃｏｏ　Ｃ！］（Ｃａｔ−Ｉ
Ｊ２）　；　Ｏ９５〜７．４（ｍｔ、芳香族プロトン＋
１ＪＸｙ−アゾールの４−位置）　；　８．０５　（ｄ
ｄ、　Ｊ＝８および５．５、ＩＩＩ。 −ト１、ピリジニオの５−位置）；８．３９（ｄ、Ｊ＝
８、Ｉ　Ｆｌ、−１１、ピリジニオの４−位Ｎ　）　；
　８．５９　（ｒＩ。 Ｊ　＝　５．５．１１：］、　−Ｈ、ビリジニメの６−
位置）；８．８３　（”−、１１Ｊ、％　　ＮＨＣ（Ｃ
ａＨｙ＋）ｓ　）　；　９．１６０広い、１）］、−Ｈ
、ビリジ＝　オ（Ｄ　２−６７−ＦｊＩ７′’）　；　
９．４８（ｒＩＸＪ＝８、Ｉ　Ｈ，−Ｃｏ−ＮＨ−）　
；　］　１．２９　（ｂ、Ｉ　Ｉ−Ｊ、、　−ＮＨ−’
）。 ギＮＩ２　（４２，８ｃｃ、　）およびアニソール（４
，３ｃｒ：、）中の２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−７−［２−（２−ｔ−〕゛トトキシカルポ゛ニルフ
゛ｒ１ブー２ル）−オキシイミノ：’ｌ−２−（２−）
グチルアミノチアゾルー４−イル）−アセタミド〕−３
−Ｃ２−（１−メチル−３−ピリジニオ−アミノ）−チ
アゾリル−５−イル〕−８−オギシー５−チブーｌ−ア
ザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エンイオダイド
のＳｙ　ｎ　ｌ、’ｊ性柱体２．８５，９）の溶液を、
５０℃で３０分間加熱す２、。次いでこの混合物を蒸留
水（Ｊ４３ＣＣ）で希釈し、５０℃で１５分間かき寸ぜ
る。反応溶散を４０℃で減圧（０，１開ｎＨ，！ｉ’　
；　０．０１３　ｋＰ；＋　）濃縮乾固する。残留物を
エタノール（１００ｃｃ）中に取り、これを約４０ｃｃ
の残留体稍捷で減圧（０，１ｍｎＨｇ；　０．０１３Ｉ
ｃ　ｐ　＊　）′Ｅ発させる。仁の作業を反復シ２、生
成物を濾過し、エタノール（２Ｘ２５ＣＣ’ｌ、酢酸エ
チル（２ｘ２５ｃｃ）およびエチルエーテル（２Ｘ２５
（℃）で・洗浄すン）６生成物（（１，９５ｇ’）を減
圧（０，１ｗＨ，９；　０．０１３　ｋＰａ’）乾燥す
る。コノ一部分（０，５８，９）を取シ、アニソ−＃（
０，７５ＣＩ１１．）中に溶解する。これによりかっ色
溶液がイ（１゛られ、これを約５℃に冷却する。トリフ
ルオロ酢酸（４，９０αユ）および蒸留水（０，４９Ｑ
Ｃ）の冷済液を加える。 混合物を５℃で３５分間、次いで２５℃で１時間１５分
間かき−ま、ぜる。反応７１１１合物をアセトン（３，
２ｃｃ）で希釈し７、次いでエチルエーテｆｉｖ（１３
Ｃｔ、）を導入する。混合物を１０分間かきまぜ、Ｅ過
し、沈力）：？をエチルエーテル（２Ｘ］０（し）で洗
汀ｌｊ２、減圧（０，１ｉｉＨ，！Ｖ　；　０．０１３
１＜ｐａ　）乾ｊ７Ｈ，する。これにより、７−１２−
（２−アミノチ“アゾルー４−イル）−２−［（２−カ
ルボキシプロプ−２−イル）−オキシイミノ〕−ア七り
ミド）−２−カルボキシ−３−ｒ：２−（１−メチル−
３−ピリジニオ−アミノ）−チアゾルー５−イル〕−Ｂ
　−１−キン−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０１オクト−２−エンのｓ　ｙ　ｎ　！！？、％Ｊ体の
ジｌリフルオロアセテ−）（０，６０ｇ）が淡かっ色粉
末の形で祷られる。 アンバーライトｌＲ４５イｆｆ１ＪＩＲ（ｎＨ）　（１
２＜ｙ：、　）を、蒸留水（６２ＣＣ）中の７−１２−
（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−１：（２−カ
ルボキンプロプ−２−イル）−オキシイミノ〕−アセク
ミド）−２−カルボキシ−３−（：２−（１−メチル−
３−ピリジニオ−アミノ）−チアゾルー５−イノＬ〕−
８−オギソー５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０
〕オクト−２−エンのｓ　ｙ　ｎ　Ｐ、’ｒ’−！：体
のジトリフルオロアセテート（ｇ、６２．＋７）へ加え
る。 この混合物を４０分間力・き１ぜ、１９１脂を濾過し２
、原液を酢酸エチル（２５ｃｃ）で抽出する。水相を回
転光発器により５　Ｑ　ＣＣの残留体積に減圧（’３０
ｒｉｍ　（Ｌｑ；　４　ｋＰ　ａ）　Ｍ”−縮する。次
いで、そノ９を波結ｉ別■すると、７−（２−（２−ア
ミノチアゾルー４−イル’ｌ−２−ｒ（２−カルボ４−
シブロブ−−イル）−オキシイミノ〕ーア十タミド）−
２−カルボギシラト−３−〔２−（１−メチル−３−ピ
リジニオ−アミノ）−チアゾルー５−イル〕ー８ーオキ
ソー５ーチア−１−アザビシクロＣ４．２。 Ｏ〕オクト−２−エンのｓ　ｙ　ｎ　！？，　ｔｌ＋休
（　０．　１．　５　ｇ）の淡黄色の凍結乾燥物が９１
そられる，。 赤外スペクトル（ＫＢｒ）、市ホ１゛帯（ｃｍ”＋：３
４２０、３１００、２９８５、Ｉ２Ｏ３、１　６　７　
０。 １６００、１５７５、１５２５、１４７０，１３９０、
１３６０、］　３３５、１２９０、１２２０，、１，１
５０。 １０７５、１０３０、９８０，９１０，８３０，８１０
。 ７６５、６７０、６　］　０−　５　７　０１５３　０
％　４　３　０％３７５。 プＣｌ　）　７ＨＭＲスペクトル（　２５０Ｍｒ（ｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６、δ、ｐｐｍｓ　　、Ｊ，　　ト１）；
１．４７および】、５。 （　２　５％　６　Ｆ１％　＞Ｃ（ＣＨｓ　）、　）；
　３．７　５および３．９。 ｒ　２　ｄ，　Ｊ＝１　７．５、２　Ｈ、　　Ｓ　　Ｃ
ｔ１２）　；　４．３　０（ｓ広い、３１１、杉ＮＣＩ
１３）；、５．２３　（　ｄ，　Ｊ＝４、１　１−Ｊ、
−■ｌ、６−位置）；　５．７　Ｒ　（　＜Ｉｒ１、、
Ｔ−４および８、１■）、　−Ｈｌ　　７　−イ１’ｌ
ｌｌ’ｔ−　　）；　　６、７６　　（　　Ｓ，　　　
ＩＴ−１，　　−Ｈ　　、　　チアゾールの５−位ｆｆ
ｔ）；　７．２６（　ｓ広い、２Ｈ。 −ＮＨ２’）　；　７．５０　（覧１１−１．−）］　
、チアゾールの５−位１ｉｉ）；７．８３（ｂ、Ｉ　Ｉ
−１、ト１、ピリジニオの５−位置）　；　８．３５（
ｒｉ、　１１Ｊ、　Ｉ］、ピリジニオの６−位置）　、
　９．０２（ｄ、　ＩＥＪ、ｆ（、ピリジニオの４−位
置）；９．１７（ｓ広い、］、　Ｉ−１，−Ｈ、ビリジ
ニ刊ノ２−６’ｌ＠　）。 ／１（Ｉｆｆｌ出ｆｆＱ人　１−Ｊ−ノーブージン・ザ
ント代　理　人　弁理士　小ト１１島　乎　吉　、□（
□　　冗 第１頁の続き ０発　明　者　ベルナール・ブロー フランス国バルドマルヌ９４１００ サンモール・アベニューカルノ ２ ８２０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １−曳 １イ。 、％Ｉ＋１−１？ｌＪ、アミノ保Ｈｉ（ｊ　、１７１ｊ
   を表わ］〜、Ｉビ’　＆Ｊ、１′（；、１・ｉ（されグ
   ｊ　ニアツルボＡ−シルノ、ｊｊり゛イｊくわし、ｌ〕
   σｌはハロク゛ン原子をイ、：わし、そして／［１σ、
   Ｒｂおよζ）＝’ｌｌｃのｒ′ｌ々番、１．水素Ｊ１１
   １、子を表わずか、あるいし」、ｌＩ′σζ↓保１．す
   されたカルボキシル２′トヲ：Ｔ１＜　ワＬかつノｅ　
   ｂ　：Ｆ、−よひＲｃ　ｌ〆Ｊ２．同一であ２）がある
   いは異なり、水素原子または１〜４個の炭素原子を含有
   するアルキル１ｉｔ−をイわし、あるいＣ」、−緒に２
   〜５個の炭、？、Ｊ＋＋：、イイ１−含イ１するアルキ
   レン基をＪトａ成し、そしてｎ　Ｉ（Ｊ、０止だに」、
   ｌに４・１しく、）ｔ、−０ＣＩ？ａノー！ｂＲルｐ、
   　ｓ７７　ｎ、位１−１゛にイ４孕する。 のセファロス；１クリン益２１．Ｉ一体およＯ’　ｒ）
   ｉｌ　ｆｉｔ冒＝ファロスボリンＭｊｉｔ導ｒ木のつ′
   １冒９１１本およびそね、ら６）混合！ｊツノｉ。 ２、　アミノ仙５７隻、！吉ｌン６、；５、ｔ−ン゛ト
   へ′＝７ブノルボニルー　　２．２．２−トリクロロ上
   トギゾＪｉルボニルートリチル、ベンジル、ペンツルメ
   ギジカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチル、２
   ）−ニトロベンソルオギシツｌルボニル、ｐ−メトキシ
   ベンツルオキシカルボニルｔ；ｊＪｉヅフＪ−二ルホス
   フイノイルシ（または式 ％式％（） （式中、Ｚ（・″ま１〜４個の炭素ＪＪ１ｊ　”ｆ−の
   アルキルオｒｖｉｊ、’２　、２　、２−　ｌ・リクロ
   ロエチル、）上ニル斗７（１：ｌ、ベンノルであ’）　
   −■：ｌ　ｉｌｌ）フェニルおよびペンダ／ｌ、　Ｉｔ
   ：［ハロク８ンーーｊ′ルキル、アルコキシ寸／こ＆；
   ｌニドｒ：＋で１白ｉ″７ｔさｉＥ−’Ｕ　Ｉ／′１−
   Ｕもよく、矛）るい＆；ｉ　ｉｉｌ−神ｚ　ｒ、ｒ　−
   １！１（に、２１／こ＆＝ｔ　３個の炭素１ｉ’、ｊ子
   のアルキレン基を形成−４’−Ｚ＞　）ｈ′仁よりＳｉ
   ｆ　、：”’ｌされるノ、１、：ｖ・ら：ｉ”ｉ＆、１
   　：１７る、’ｌ：１．ｉ′１、白木の＋１．ｌＪＩけ
   ｉｌ、　ｉ　Ｊニア１　ｉｉｔ：　Ｈべのセファロス；
   田リンｈらＩ、・？Ｉ　Ｏ＋・、。 ３１ｅｌ−１：／コはＲａ中のカルボキシル！ｌ１ｇ　
   ｉｉ・’什！（”は、ｔ−グチル、２，２．２−トリク
   ロロニー１ル、ベンズヒドリル−７ノーニトロペンソル
   ニ、ｔｌ、Ｊ：　Ｏ：　’／）　−ＪトＡ−ンベンノル
   から岡にｊ：れる−　′１：ｌ＋許１．■ｓｋの１（・
   ＩＪ囲小ｌ川用１（：　ｊ６し、のトファロスンＩ−リ
   ン）ＩＬ、：＞（’イト１・。 ４、　　／／　ｎ、　ｌ　ｌ−Ｆ、　、１．；；’、−
   １、’ｉ、’＝　’ｑ％　’ｌ？　７’Ｌはヨウーヤ、
   である、！１：丁＋ｉ”’１．；ｌ′１；）Ｉ＜の・、
   ）１．囲・ｊ：、　ｉ　Ｊｌ−Ｅ＋、：青゛４のセファ
   ロス；ｊ５゛リン、・・ン・、７１本。 ５　［、己゛肘１ｅ　＆：Ｉ：　ｌ−グチル９にであり
   、ｉ、己号１１’　はペンスヒドリルオキシカルボニル
   ７：、（で；ｆｌ）　リ、１１１１↓−；ｌノａ、ｌｋ
   ｊ、−！’Ｌ　素原子でＪ）す、そして：’ｌｌ’、　
   脣／＋！　ａ、ｈ：　ｂ　＃’ｒよひＲｃの谷々Ｖ二し
   水・ｌ：；　Ｄ、を子を、Ｊｏわずか、あるいり」−ｌ
   ビαはｔ−ブトキノカルボニル、１．（イｊイ、わし７
   ））′１つＩｔ　／）およびｌｉ　ｃ　（ｔｊアルギル
   １．１をイ（わす、’ｌ′Ｊ”　＋どＦ　ｌｉ＋’ｌ求
   σハＩ’ｉｌ、’！　ｌ？！’ｌ　ｉ、４−．１　：ｌ
   自；１己１：・見の七フフ−ｔｌス；１′リン１−４・
   、〕７：；ｔ、　ｊ木−およびｉｉｌ　ｊｉｌ　：セフ
   ァロメン１りノン、１・（、、（本の−１−イｌ：　Ｅ
   ８、Ｖ、・よびぞ〕１．らのγ１．・１合・１勿。 ６２−ペンスヒドリル側ヤシーｆｉルｙｌ”、　、＝　
   ルー　３−（１−ゾロモー２−メキソコ〕チル）−７−
   ４２−メトキシイミノ−２−（２−１，ソノルアミノチ
   アゾルー４−イル）−アセタミド〕−８−オギソー５−
   チア−１−−ｊ’ザビンクｒ＋　し４．２．　ｏ　］］
   タクト−２−ｘのｓ　ｙ　ｎ鰺、（１１体である、ｌ）
   旨′ｌ−１，ｉ’ｌ　；：＜の・）、ｊ」、間第１項記
   載の化合物。 ７．２−ペンズヒドリルオギシカルフ）テニル−３−（
   １−プロモー２−オギソエチル）−７−［２−Ｃ２−を
   −ノドキンカルボニルプロプ−２−イルーオギシイミノ
   ）−２−（２−トリチルアミノブーアゾルー４−イル）
   −アセクミド〕−８−オキソー５−チア−１−アザビシ
   クロ［４，２，０］］オクトー２−エのｓ　ｙ　ｎ、角
   （１６体である。１、旨′１・請求の範囲第１ノエｉに
   “ｊｉｌ、：　ｉｉｔ、’４の化合を吻。 ８　ハロク゛ン化剤を、式 式中、／（’−１１’−Ｒａ、、　Ｒｂおよ？Ｊ：　Ｉ
   ｔ　ｃ　Ｉｔ、Ｊ、ｌｌ□：　ｒｉ’１、：：１．：ｔ
   ＜の・Ｉ、１」１］プわ１珀において５［ｈ・・、（ま
   たと１５・りで４・３・す、−ε［７でｌｉ、および）
   ？、に１回−である〃・メりるいはＩなり、７゛ルキル
   ノ、（（アルコキシ！ｌ；／ｄＪ、ソアルギルアミノで
   １白換されていても、しい）蓬ン□こす゛１．クエニル
   基を才１てわ才が、あるいはそれらが柘侶゛する精素几
   先子と−イ；１に５員才だは６．にの複索環式環を形成
   し、ｉｌ［記複索現弐環は窒素、ト素寸だｆ−ｊイオウ
   から選ばれる他の異積原子を営々することができかつア
   ルキルで憤換されていてもよい、 のエナミンと反応させ、次いでイｚ１られだ生成物を加
   水分ｉＱｔすることを特徴とする、ｎが０に雪しい、励
   許請求のｉｉ’＋ｊ四トｈｌ坦配置１呪のセフアロスフ
   １？リン訪稈多体の製造方法。 ９、　　ｎがＯＫで′・ｒしい−ノ市Ｔｊ”「、：ｌ’
   ｊ　Ｊ＜０１１１１！、　１月１４１’＋１）ＩＪ記載
   のセファロスアミ４’リン誘２・１体を１．：ｒ化する
   ことを！特徴とする、ｎが１に等しい、・ｈ’　４’ｌ
   請求の卯、ｉ・１１第１項記載のセファロス、ｊｐ　リ
   ン１１，５当り体の限り方、９１．。