JPS5922698B2 - ホゴサレタアミノキモシクハ ヒドラジノキオユウスルカゴウブツノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペプタイドその他アミノ基、ヒドラジノ基含有
化合物の合成中間体として有用な保護されたアミノ基も
しくはヒドラジノ基を有する化合物の製造法に関する。

さらに詳しくは、本発明は一般式 Ｒ−Ｏ−Ｃ−Ａ田 （式中、Ｒは３級アルキル基、置換分を有していてもよ
いベンジル基を、Ａはアミン類もしくはヒドラジン類の
アミノ基、ヒドラジノ基から水素原子一個を除いて形成
される基を示す）で表わされる化合物の製造法に関する
。

上記一般式（Ｉ）の化合物は、アミン類もしくはヒドラ
ジン類のアミノ基もしくはヒドラジノ基にＲ−Ｏ−Ｃ−
を導入することによつて製造されるが、従来知られてい
るこの種化合物の製造法としては、保護基導入剤として
を−ブトキシカルボニルヒドラジドなどを使用する方法
〔ジヤナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
イ、第７９巻、第４４２頁（１９５７年）■同第８１巻
、第９５５頁（１９５９年）；日本化学会誌、第８５巻
、第５９１頁（１９６４年）〕、を−アミルオキシクロ
ロホルメートなどを反応させる方法〔ビユリチン・オブ
・ケミカル・ソサイエテイ・オブ・ジャパン、第３８巻
、第１５２２頁（１９６５年）〕を−ブトキシカルボニ
ルーＮ−ハイドロスクシンインドエステルなどを反応さ
せる方法〔テトラヘドロン・レタース、第３９巻、第４
７６５頁（１９６６年）〕その他が挙げられる。

しかしながら、これらの方法はいずれも保護基導入剤の
合成が困難であつたり、アミン類あるいはヒドラジン類
との反応操作が煩雑であつたり、原料物質が高価であつ
たり、収率が悪かつたり、反応試薬が不安定であつたり
、生成物の分離が困難であつたりしていずれも工業的製
法としては適当なものでない。

本発明者らは従来法の欠点を克服すべく研究を重ねた結
果、新規な一般式（式中、Ｒは前記と同意義）で表わさ
れる化合物がアミノ基、ヒドラジノ基の保護基導入剤と
して極めてすぐれたものであることを見出し本発明を完
成した。

すなわち、本発明は一般式（）で表わされる化合物と１
級または２級のアミン類もしくはヒドラジン類と反応さ
せることによる一般式（１）で表わされる化合物の製造
法である。

前記一般式（１）及び（）に関して、Ｒで表わされる３
級アルキル基としては炭素数４〜１０、なかんづくｔ−
ブチル，ｔ−アミールなどの炭素数４，５のものが好ま
しい。

また置換分を有していてもよいベンジル基における置換
分としてはメトキシ，ニトロ，ハロゲン原子（塩素、臭
素、フツ素、ヨウ素），フエニルなどがあげられる。該
置換分の置換位置はベンジル基のフエニル部分、メチレ
ン部分のいずれでもよいが、好ましい態様はメトキシ，
ニトロ，ハロゲンはフエニル部分に、フエニルはメチレ
ン部分に置換している場合である。かかる置換分を有し
ていてもよいベンジル基の例としてはベンジル，ｐ−メ
トキシベンジル，ジフエニルメチルなどが挙げられる。
本発明で用いられるアミン類は脂肪族アミン、芳香族ア
ミンのいずれでもよく、アミノ基の置換位置もいずれで
もよい。

またこれらアミン類は適宜の位置に適宜の置換分（たと
えば、カルボキシル，スルホニル，スルフイニル，ヒド
ロキシ，ニトロ，ハロゲンなど）を有していてもよい。
かかるアミン類としては、たとえばアミノ酸（アラニン
，バリン，ロイシン，トリプトフアン，フエニルアラニ
ン，メチオニン，イソロイシン，プロリン，β−アラニ
ン，γ−アミノブチリツクアシドなど），その塩（ナト
リウム，カリウム，マグネシウム塩など），その誘導体
（エステル，酸アミドなど），ペプチド（アラニルバリ
ン，メチオニルフエニルアラニン，ロイシルグリシルセ
リン，フエニルアラニルグリシルバリルロイシンなど）
．アミノ糖系抗生物質（アミノサイクリトール，ストレ
プトマイシン，カナマイシン，ブレオマイシン，ネオマ
イシン，パロモマイシン，カスガマイｊシンなど）など
があげられる。

本発明で用いられるヒドラジン類は脂肪族、芳香族いず
れでもよく、ヒドラジノ基の置換位置もいずれでもよい
。

またこれらヒドラジン類は適宜の位置に適宜の置換分（
たとえばカルボキシル，スルホニル，スイフイニル，ヒ
ドロキシ，ニトロ，ハロゲンなどを有していてもよい。
かかるヒドラジン類としては、たとえばヒドラジン，フ
エニルヒドラジン，メチルヒドラジン，ヒドラジノアニ
ソールなどがあげられる。本発明の反応には溶媒は必ず
しも必須ではないが、通常溶媒の存在下に行われる。

該溶媒としては化合物（），アミン類，ヒドラジン類と
反応しないものであればいずれでもよく、たとえば、水
、低級アルコール類（メタノール，エタノ・−ルなど）
エーテル類（ジオキサン，テトラヒドロフランなど），
ニトリル類（アセトニトリル），アミピ類（ジメチルホ
ルムアミド類）などがあげられ、好ましくは水と他の溶
媒の混合溶媒を用いる。反応温度は通常−１０℃〜８０
℃、好ましくは１５℃〜８０℃、更に好ましくは２０℃
〜３０℃で行われる。この反応において、アミン類もし
くはヒドラジン類中にアミノ基もしくはヒドラジノ基が
塩の形になつている場合塩基を添加することが好ましい
。塩基としてはトリエチルアミン，Ｎ−アルキルモルホ
リン、ピリジンなどの３級アミン，炭酸水素ナトリウム
，重炭酸水素ナトリウム，炭酸カリウム，重炭酸カリウ
ム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネ
シウムなどがあげられる。反応終了後、生成物はたとえ
ば酢酸、石油エーテルなどで再結晶をするなど自体公知
の適宜の手段で分離、精製することができるしまた分離
、精製することなく次の反応に付してもよい。

本発明の方法によれば、アミノ基、ヒドラジノ基を選択
的に保護することができ、また広範囲の保護基について
利用でき、さらに化合物（）はきわめて安定で取扱いが
容易である。

しかも本発明の反応において副生するＮ−ハイドロオキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドは
水に溶けやすく反応系からの除去がすこぶる容易であり
高純度、高収率に目的とする化合物（）を得ることがで
きる。本発明で使用される化合物（…）は新規化合物で
あり、その製造法としてたとえば次の方法があげられる
。

方法 １ 一般式 （式中、Ｒは前記と同意義）又はその塩と一般式（式中
Ｘはハロゲンを示す）で表わされる化合物とを反応させ
る方法。

方法 ２ 化合物（）中、Ｒが置換分を有していてもよいベンジル
基である化合物は一般式（式中、Ｒ′は置換分を有して
いてもよいベンジル基を、Ｘはハロゲン原子を表わす）
で表わされる化合物と一般式又はその塩とを反応させる
方法。

前記一般式０Ｖ）及び（に関して、Ｘで表わされるハロ
ゲン原子としては塩素、臭素、フツ素、ヨ一素があげら
れ、特に好ましいものとして塩素があげられる。

方法１に関して、化合物（ｌ）の塩としては化合物０Ｖ
）におけるＸで表わされるハロゲン原子と反応しうるも
のであればいずれでもよく、その好適な例としてアルカ
リ金属塩、なかんずくナトリウム塩があげられる。

方法１における反応は好ましくは不活性溶媒（たとえば
ベンゼン，トルエン，クロロホルム，ジクロルメタン，
テトラヒドロフラン，ジオキサン，酢酸エチル，アセト
ニトリル，エーテル）中で行われる。反応温度は−１０
℃〜６０℃、好ましくは００Ｃ〜１０℃であり、反応時
間は通常３０分〜１８０分、好ましくは６０分〜１００
分である。本反応においては通常化合物０Ｖ）に対して
１〜２倍量の化合物（Ｉ）を使用する。また本反応は塩
基、なかんずく３級アミンの存在下に行うのが有利であ
り、該３級アミンは化合物０Ｖ）に対して１〜２倍モル
量用いるのが好ましい。なお、方法１で用いられる化合
物ＡＶ）は、たとえばＮ−ハイドロオキシ−５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキシイミド又はその塩基性塩
と） （式中Ｘはハロゲン原子を表わす）とを反応させること
により得られる。

また方法２に関して、化合物（Ｖ１）の塩としては化合
物（中のＸで表わされるハロゲン原子と反応するもので
あればいずれでもよく、たとえばアルカリ金属塩、なか
んずくナトリウム塩があげられる。

方法２における反応条件は前記方法１の反応条件と同様
である。かくして得られた化合物（）は、自体公知の手
段（たとえば抽出、再結晶あるいはクロマトグラフイな
ど）で容易に単離精製することができる。

かくして得られた化合物（）は製造が容易で、かつアミ
ン類，ヒドラジン類への保護基導入剤としては極めて安
定な化合物であり取り扱いが極めて簡便である。また、
保護基導入の際副生するＮーハイドロオキシ−５−ノル
ボルネン−２，３−ジカルボキシイミドは水に易溶性で
すこぶる反応系からの除去が容易であるなど化合物（）
は保護基導入剤として極めてすぐれた性質を有するもの
である。次に参考例および実施例を用いて本発明をより
具体的に説明する。なお実施例中のアミノ酸あるいはア
ミノ酸残基は特定しない限りＬ体である。また略号とし
て次のものを用いる。ＨＯＮＢ：Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステル ＢＯＣ−：ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｚ−リカルボベンゾキシ ＰＭＺ−：ｐ−メトキシカルボベンゾキシＡｌａ：アラ
ニン Ｖａｌ．バリン Ｐｈｅ：フエニノレアラニン Ｔｒｐ：トリプトフアン Ａｓｐ：アスパラギン酸 Ｍｅｔ：メチオニン ＰｒＯ：プロリン ＩＬｅ：イソロイシン Ｌｅｕ：ロイシン 参考例 １ Ｂ０Ｃ０ＮＢの製造 その１ Ｈ０ＮＢ３５．８９（０．２モル）をテトラヒドロフラ
ン１５０ｍ１にとかし０℃に冷却してホスゲン２６９を
加える。

かきまぜながらトリエチルアミン２８ｍ１を１時間かけ
て滴下する。この際反応液は１０℃以下に保つ。さらに
室温で１時間かきまぜて、析出した不溶物をろ去してろ
液を減圧濃縮する。残渣を石油ベンジンで結晶化すると
４０９のＣｌＣＯＯＮＢをうる。このうち２４．１９（
０．１モル）をテトラヒドロフラン６０ｍ１１にとかし
３級ブタノール８．９ｇを加え室温ではげしくかきまぜ
ながらピリジン９．５９を３０分かけて滴下する。さら
に室温で１時間かきまぜてのち、テトラヒドロフランを
減圧留去して残渣に酢酸エチル１００ｍ１１水１００ｍ
１を加え酢酸エチル層はよく水洗して無水Ｎａ２ｓＯ４
で乾燥する。酢酸エチルを留去して石油ベンジンで結晶
化する。酢酸エチル−石油ベンジンで再結晶する、収量
１４．６ｆ！（５２％）。融点１２２〜１２３℃元素分
析 Ｃｌ４Ｈ，７Ｏ５Ｎｌとして 理論値 Ｃ６Ｏ．２Ｏ；Ｈ６．ｌ４；Ｎ５．Ｏ２Ｃ５９
．９７；Ｈ５．９Ｏ；Ｎ４．９３ＢＯＣＯＮＢの製造
その２ １）ＮａＯＮＢの製造 ＨＯＮＢ２ｌ５９（１．２モル）とカセイソーダ５２９
（１．３モノ（ハ）を水２００ＷＬＩＩに加熱溶解し、
室温に放置する。

析出した結晶をろ取する。ろ液にアセトン２００ｍ１，
を加えて析出する結晶をろ取し、一番晶と合して水−ア
セトンより再結晶する。収量２３０９（９６％）。融点
３０２〜３０４収Ｃ（分解）元素分析 Ｃ，Ｈ８ＮＯ３
Ｎａとして 理論値 Ｃ５３．７７；Ｈ４．Ｏｌ；Ｎ６．９６；Ｎａ
ｌｌ．４４実測値 Ｃ５３．５８；Ｈ４，Ｏｌ；Ｎ７，
Ｏ３：Ｎａｌｌ．２３２） ＣｌＣＯＯＮＢの製造 ＮａＯＮＢ２２２９（１．１モル）をベンゼン５００９
にけんだくし、−１０℃に冷却したホスゲン（１７０９
）のベンゼン（５００祷）溶ノ液にかきまぜながら加え
る。

この際発熱しないように氷でよくひやし３０分の時間を
かけて徐徐に加える。さらに室温で２時間かきまぜる。
析出した食塩をろ去して、ろ液を減圧濃縮すると結晶が
析出する。石油ベンジンを加えてろ取する。収量１７９
９（６５％）。融点９７℃元素分析 ＣｌＯＨ８Ｏ４Ｎ
Ｃｌとして理論値 Ｃ４９．７Ｏ；Ｈ３．３４：Ｎ５．
７９：Ｃｌｌ４．６７実測値 Ｃ５Ｏ．Ｏｌ；Ｈ３．２
８：Ｎ６．Ｏ６；Ｃｌｌ４．５ｌ３）ＢＯＣＯＮＢの製
造 ３級ブタノール７５９、ピリジン７９９をベンゼン２０
０ｍ１にとかし、Ｏ℃に冷却してＣｌｌＣＯＯＮＢｌ４
５９（０．６モル）を３０分かけて少量ずつ加える。

さらに室温で２時間かきまぜてのちベンゼンを留去して
残留物を酢酸エチル５００ｍ１にとかし、水でよく洗う
。酢酸エチル層は無水Ｎａ２ｓＯ４で乾燥する。酢酸エ
チルを減圧留去して石油ベンジンで結晶化する。酢酸エ
チル−石油ベンジンで再結晶する。収量９９９（６４％
）。融点１２１〜１２２℃・元素分析 Ｃｌ４Ｈｌ７Ｏ
５Ｎｌとして 理論値 Ｃ６Ｏ．２Ｏ；Ｈ６．ｌ４；Ｎ５．Ｏ２実測値
Ｃ６Ｏ．ｌ２；Ｈ６．３５；Ｎ４．９ｌ参考例 ２Ｚ
・０ＮＢの製造 ＨＯＮＢｌ８９をテトラヒドロフラン３００ｄにとかし
、これを０℃に冷却してＺＣＯＯＣｌｌ７．２９を２０
９のテトラヒドロフランにとかした溶液をゆつくり滴下
し、さらにトリエチルアミン１５ｍ１を加えて４時間か
きまぜる。

生ずるトリエチルアミンの塩酸塩を済去して、済液を減
圧乾固すると結晶が残る。少量の酢酸エチルに加熱溶解
して、石油ベンジンを加えて放置すると結晶が析出する
ので、済取して乾燥する。収量２６．８ｇ。融点９１、
Ｃ元素分析 Ｃｌ７Ｈｌ５Ｏ５Ｎとして 理論値 Ｃ６５．ｌ７；Ｈ４．８２；Ｎ４．７ｌ実測値
Ｃ６４．８６；Ｈ４．９ｌ；Ｎ４．９ｌ参考例 ３Ｐ
ＭＺ−０ＮＢの製造 アニスアルコール９．２ａ，ピリジン７．９ｍ１，をベ
ンゼン５０７ｎ１にとかし、０℃に冷却してＣｌＣＯＯ
ＮＢｌ４９を加えはげしくかきまぜる。

室温で３時間かきまぜてのち、反応液に酢酸エチル２０
０ｍ１を加えよく水洗してのち酢酸エチル層を無水Ｎａ
２ｓＯ４で乾燥する。酢酸エチルを減圧留去し、残渣を
石油ベンジンで結晶化する。酢酸エチ ．′ル一石油ベ
ンジンで再結晶する。１２．１９（６１０１））。

融点９１〜９２ンＣ元素分析 Ｃ，８Ｈｌ７Ｏ６Ｎｌと
して 理論値 Ｃ６２．９７；Ｈ４．９９；Ｎ４，Ｏ８実測値
Ｃ６２．７９；Ｈ４．９３；Ｎ３．８８ｌ実施例 １
Ｂ０Ｃ−ＡＬａの製造 ＡＬａ−８９１η（１０ミリモル）をジオキサン３０ｍ
１と水１０ｍ１の混合溶媒に加え、かきまぜながらトリ
エチルアミン２．１ｍ１を滴下する。

さらにＢＯＣＯＮＢ２，Ｏ６９（１１ミリモル）を加え
て室温で２時間はげしくかきまぜる。ジオキサンを減圧
留去して、反応液にエーテル５０ｍ１を加えて洗う。水
層は１０％クエン酸水で酸性とし、酢酸エチル（５０ｍ
１×２）で抽出し、酢酸エチル層は食塩水でよく洗い無
水Ｎａ２ｓＯ４で乾燥する。酢酸エチルを留去して残渣
を石油ベンジンで結晶化する。酢酸エチル−石油ベンジ
ンで結晶化する。収量１，５７９（８３％）。融点８１
〜８２。Ｃ〔α〕ヤ一２３．１（ｃ−１ 酢酸中）元素
分析 Ｃ８Ｈ，，Ｏ４Ｎ，として 理論値 Ｃ５Ｏ．７８；Ｈ７．９９；Ｎ７．４Ｏ実測値
Ｃ５ｌ．Ｏ６；Ｈ７．８６；Ｎ７．３７実施例 ２Ｂ
０Ｃ−ＶａＬの製造 Ｖａｌｌ．ｌ７９（１０ミリモル）を０．５Ｎ−カセイ
ソーダ水にとかしてジオキサン２０ｍ１を加える。

室温でかきまぜながらＢＯＣＯＮＢ３．Ｏ６９（１１ミ
リモル）を加え室温ではげしくかきまぜる。２時間後０
．５Ｎ−ＮａＯＨ２ｍｌを反応液に加え終夜室温でかき
まぜる。

ジオキサンを減圧留去して、反応液に水５０ｍ１１エチ
ルエーテル５０ｍ１を加え、分液して水層は１０％クエ
ン酸水で酸性とし、酢酸エチル（５０ｍ１×２）で抽出
する。酢酸エチル層は水洗してのち無水Ｎａ２ｓＯ４で
乾燥する。酢酸エチルを減圧留去して、石油ベンジンで
結晶化する。酢酸エチル−石油ベンジンで再結晶する。
収量１．７５９（８１％）。融点７８〜７９すｃ，〔α
〕Ｄ−５．７（ｃ−１酢酸中）。元素分析 ＣｌＯＨ，
，Ｏ４Ｎｌとして 理論値 Ｃ５５．２８；Ｈ８．８２；Ｎ６．４５実測値
Ｃ５５．５８；Ｈ８．４９；Ｎ６．４６実施例１また
は２と同様にして得られたＢＯＣ−アミノ酸類の収率、
融点、比旋光度を表に示す。

実施例 ３Ｚ−Ｄ−Ｔｙｒ−０Ｈ−ＤＣＨＡ塩の製造Ｄ
−Ｔｙｒｌ．８ｌ９をジオキサン−水（２０ｍ１一２０
ｍ０の混合溶媒にけんだくし、冷却してトリエチルアミ
ン１．６８ｍ１を滴下する。

かきまぜながらＺ−０ＮＢ３．４４９を加えそのまま４
時間かきまぜる。ジオキサンを留去してエーテル１００
ｍ１で洗い、水層はＮ一塩酸で酸性として、酢酸工チル
１００ａで抽出して水洗し、Ｎａ２ｓＯ４で乾燥する。
酢酸エチルを減圧留去し、残渣を酢酸エチル３０ｄにと
かして、シンクロヘキシルアミン２ｍ１を加える。酢酸
エチルを留去してエーテルで固める。酢酸エチル−エー
テルで再結晶する。３．６９（７３％）。

融点１１５〜１１６℃、旋光度〔α〕Ｄ−３１．１ｃ＝
１ ジメチルホルムアミド中。元素分析 Ｃ２，Ｈ４Ｏ
Ｏ，Ｎ２として 理論値 Ｃ７Ｏ．ｌ３；Ｈ８．ｌ２：Ｎ５．６４実測値
Ｃ６９．９８：Ｈ８．２２；Ｎ５．４５実施例 ４Ｐ
ＭＺ−Ｐｈｅの製造 Ｐｈｅ８３ＯＴｌ９（５ミリモル）をジオキサン−水（
１０ｄ−１０ｍ０の混合溶媒にけんだくし、トリエチル
アミン１．０５７！１１を滴下する。

かきまぜながらＰＭＺ−０ＮＢ１．８９９を加える。室
温で３時間かきまぜてのち、ジオキサンを減圧留去し、
エーテルで洗い、クエン酸水を加えて酸性とし、酢酸エ
チル（５０ｗ１１×２）で抽出する。水洗して無水Ｎａ
２ｓＯ４で乾燥し、酢酸エチルを留去して石油ベンジン
で結晶化する。エーテル一石油ベンジで再結晶する、１
．５０９（９１（Ｆ６）。融点８８℃、旋光度：〔α〕
Ｄ＋６．６（ｃ＝１ 酢酸中）。元素分析 Ｃｌ８Ｈ，
，Ｏ，Ｎｌとして理論値 Ｃ６５．６４；Ｈ５．８２；
Ｎ４．２５実測値 Ｃ６５．７Ｏ；Ｈ５．６３；Ｎ４，
ＯＯ実施例 ５Ｂ０Ｃ−ＮＨ−ＮＨＣ６Ｈ５の製造 ジオキサン−水（２０Ｔｎ１−２０ｍ１）の混合溶液に
塩酸フエニルヒドラジン１．４４９をとかして、この溶
液にトリエチルアミン１．４ｍｊを滴下する〇室温でか
きまぜながら、さらにＢＯＣ・０ＮＢ３．０６９を加え
て終夜室温でかきまぜる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは３級アルキル基、置換分を有していてもよ
   いベンジル基）で表わされる化合物と１級または２級の
   アミン類もしくはヒドラジン類とを反応させることを特
   徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは上記と同意義、Ａはアミン類もしくはヒド
   ラジン類のアミノ基、ヒドラジノ基から水素原子１個を
   除いて形成される基を示す）で表わされる化合物の製造
   法。