JPS59222436A - ２，３−ジ低級アルコキシ−５−低級アルキル−１，４−ベンゾキノンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、ｋ工、に２およびＲ３は低級アルキル基を示す
。） で示される２、３−ジ低級アルコキシ−５−低級アルキ
ルー１，４−ベンゾキノンの製造法に関する。

上記一般式（１）で示される２、３−ジ低級アルコキシ
−５−低級アルキルー１，４−ペンツキノンは医薬、農
薬等の重要な中間体である。特にに工、Ｒ２およびＲ２
ｓがメチル基である２、３−ジメトキシ−５−メチル−
１，４−ベンゾキノンはコエンザイムｑとかユビキノン
などと呼ばれる一連の物質の原料となるものであって、
このコエンザイムＱなる物質は人体内にあって代謝性強
心剤としての薬理作用の他種々の薬効が認められ、Ｒｏ
、　Ｒ２およびＲ３がメチル基以外の低級アルキル基の
化合物も同様の薬理作用を有するものとして知られてい
る。

従来、かかる２、３−ジ低級アルコキシ−・５−低級ア
ルキルー１．４−ベンゾキノンの合成法としては、ワニ
リン、没食子酸またはピロガロールをそれぞれ原料とす
る方法が知られているが、いずれも反応工程数が長い、
原料が高価である、繁雑な操作を必要とするなどの問題
がある。

このような状況下で、本発明者らは前記一般式（Ｉ）で
示される２、３−ジ低級アルコキシ−５−低級アルキル
ー１，４−ベンゾキノンの新しい製造法について研究し
た結果、従来の経路とは全く異なる新規な経路に基づく
方法で、かっ上述の各種の合成法のもつ欠点を解決し、
従来の合成法ｉこ比較して極めて短い反応工程で目的物
を得る方・法を見出し、本発明に至った。

すなわち本発明は、一般式（ＩＩＩ） Ｒ２ （式中、Ｒ工、Ｒ２およびＲ３は低級アルキル基を示す
。） で示されるジ低級アルコキシ低級アルキルベンゼンをオ
ルトヒドロキシル化して一般式剃（式中、Ｋよ、Ｒ２お
よびＲ３は前記と同じ意味を有する。） で示されるフェノール誘導体を得、ついでこれを酸化す
ることを特徴とする前記一般式（Ｉ）で示される２、３
−ジ低級アルコキシ−５−低級アルキルー１，４−ベン
ゾキノンの製造法である。

また、本発明は、前記方法において、原料である一般式
＋１）で示されるジ低級アルコキシ低級アルキルベンゼ
ンを、一般式（ＩＩ） − Ｈ （式中、ｋ工は前記と同じ意味を有する。）で示される
４−低級アルキルカテコールをアルキル化剤と反応させ
て製造する工程を結合したものであって、これによりカ
テコール誘導体を出発原料として有利に目的物を得るこ
とができる。

本発明の上記反応において、アルキル化反応番こついて
は既知の方法が、酸化反応については、タトえばニトロ
ソジスルホン酸カリウムを用いる方法などが知られてい
るが、４−低級アルキルカテコールをアルキル化して得
られるジ低級アルコキシ低級アルキルベンゼンを直接ヒ
ドロキシル化して一段で水酸基を導入し、しかる後に酸
化して目的とする２、３−ジ低級アルコキシ−ｓ−低級
アルキルー１，４−ベンゾキノンを得る方法１こついて
は従来全く完られておらず、本発明者らにより初めて明
らかにされた方法である。

以下、本発明の詳細な説明する。

一般式悼）で示されるジ低級アルコキシ低級アルキルベ
ンゼンは、一般式（ＩＩ）で示される４−低級アルキル
カテコールを種々の低級アルキル化剤と反応させる（第
１工程）ことにより製造される。

アルキル化剤として、例えばジメチル硫酸、ジエチル硫
酸、硫酸メチレンなどのアルキル硫酸、メチルクロリド
（もしくはプロミドもしくはアイオダイド）、エチルク
ロリド（もしくはプロミドもしくはアイオダイド）、ｎ
−（もしくは１ｓｏ−）プロピルクロリド（もしくはプ
ロミドもしくはアイオダイド）、ｎ−もしくは１ｓｏ−
もしくはｔｅｒｔ　−）ブチルクロリド（もしくはプロ
ミドもしくはアイオダイド）、メチレンもしくはエチレ
ンクロリド（もしくはプロミドもしくはアイオダイド）
、プロピオンクロリド（もしくはプロミドもしくはアイ
オダイド）などのハロゲン化炭化水素類、トシル酸メチ
ル、トシル酸エチル、トシル酸プロピル、トシル酸おい
て反応が行われる。

ここで使用されるアルカリとして゛は、たとえば水酸化
アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ土類
金属などが挙げられ、その使用ｆｌｔは４−低級アルキ
ルカテコール１モルに対して２モル以上任意であるが、
好ましくは２〜２．５モルである。

また、上記アルキル化剤の使用量は４−低級アルキルカ
テコール１モル当り２モル以上任意であるが、好ましく
は２〜２．５モルの範囲である。

このアルキル化反応において、触媒として有機第４級ア
ンモニウム塩あるいは３級アミンを存在させると、反応
が比較的低温で進行し、反応速度も向上して非常に有効
である。

ここで、有機第４級アンモニウム塩および３級アミンの
例としてはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（
もしくはプロミドもしくはアイオダイドもしくはヒドロ
キシド）、テトラエチルアンモニウムクロリド（もしく
はプロミドもしくはアイオダイドもしくはヒドロキシド
）、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（モしく
はプロミドもしくはヒドロキシド）、トリエチルアミン
、トリメチルアミン、トリブチルアミン等が挙げられ、
これらは単独または混合物として使用される。

触媒を使用する場合、その使用量は４−低級アルキルカ
テコール１モル当１）１／２００〜１７５モルの範囲で
任意であるが、１／２００〜１　／　１００モルの範囲
で使用するのが好ましい。

ここで用いた触媒は、反応終了後、回収して再使用する
ことができる。

反応溶媒としては、例えば水、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、メタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソ
プロピルアルコールレングリコール、アセトン、ＤＭＦ
　、ＤＭＳＯ。

ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン、
四塩化炭素、エーテル等の脂肪族もしくは芳香族炭化水
素、アルコール、エチテノペハロゲン化炭化水素等の反
応に不活性な溶媒の単独または混合物が使用される。

また、アルキル化剤として種々の低級アルコールを使用
し、４−低級アルキルカテコールと低級アルコールを、
酸性触媒の存在もしくは非存在下に脱水縮合することに
よりジ低級アルコキシ低級アルキルベンゼンを製造する
こともできる。

使用する低級アルコールは４−アルキルカテコール 〜１０モルが好ましい。この廃退１１　分のアルコール
を溶媒として用いることもできる。使用される酸性触媒
としては、三フッ化ホウ素・ホウ素酸、酸化アルミナ、
無水酢酸、硫酸、塩酸、トルエンスルホン酸、五酸化リ
ン等カイ例示される。

反応温度は常圧もしくは加圧下に、０〜４００℃の範囲
であるが、使用するアルコールてきめられる。このよう
なアルキル り得られた反応混合物から抽°出、濃縮、蒸留等の操作
により、 一般式（Ｉ［ｌで示されるジ低級アルコキシ低級アルキ
ルベンゼンが高収率で得られる。

かくして得られたジ低級アルコキシ低級アルキルベンゼ
ンをオルトヒドロキシル化して一般式側で示されるフェ
ノール誘導体を得る反応（第２工程）は、ジ低級アルコ
キシ低級アルキルベンゼンを不活性ガス（たとえば窒素
ガス、アルゴンガス）雰囲気中でアルカリ金属アルキル
類と反応させ、得られた反応混合物に酸素または空気を
作用させ、更に酸で加水分解することにより行われる。

また、ジ低級アルコキシ低級アルキルベンゼンをアルカ
リ金属アルキル類と反応させ、更にグリニヤール試薬と
反応したのち、前に述べたと同様に酸素または空気を作
用させ、次いで酸で加水分解を行ってもよい。

なお、オルトヒドロキシル化反応については、モノアル
コキシベンゼン誘導体に関してはすでにＪ　、Ｏｒｇ　
、Ｃｈｅｍ．　、　３２　１０８４　（１９６７）およ
びオーストラリア特許第１，３９４，３０２号明細書に
報告されているが、本発明の対象とするようなジ低級ア
ルコキシ低級アルキルベンゼンのオルトヒドロキシル化
反応については従来全く知られておらず、本発明者らが
初めて見出したものである。オルトヒドロキシ化反応に
用いられるアルカリ金属アルキル類としては、ブチルリ
チウム、エチルリチウム、ブチルナトリウム、エチルナ
トリウムなどが例示され、かかるアルカリ金属アルキル
類は市販の試薬等をそのまま使用してもよく、あるいは
反応系内でアルカ１Ｊ金属類とハロゲン化アルキルを調
製したのち使用してもよい。

アルカリ金属アルキル類の使用量はジ低級アルコキシ低
級アルキルベンゼン１モル番こ対して通常１〜５モル、
好ましくは１〜２モルの範囲である。

反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン　ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トル
エン、ヘキサン、デカン等のエーテル、脂肪族もしくは
芳香族炭化水素等の反応に不活性な溶媒の単独または混
合物が使用される。

反応温度は通常−３０℃〜１５０℃の範囲で任意である
が、さらに好ましくは一３０℃〜５０℃の範囲である。

反応時間については特に制限はなむ１。

グリニヤール試薬を用いる場合、グリニヤール試薬とし
てはｎ−ブチルマグネシウムプロミド（もしくはクロリ
ド、もしくはアイオダイド）、エチルマグネシウムグロ
ミド（もしくはクロリドもしくはアイオダイド）、イソ
プロピルマグネシウムプロミド（もしくはクロリドもし
く゛はアイオダイド）等が例示される。

グリニヤール試薬の調製に際して、反応溶媒としてはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル等の通常のグリニヤール試薬合成に使用される
溶媒が例示される。

調製したグリニヤール試薬溶液の反応系への添加に際し
ては、不活性ガス雰囲気中で行なわれる・　　　　　　
　　　　　　　　エグリニャール試薬の使用量は（７）
式化台＠１モルに対して１〜５モル倍の範囲であるが、
好ましくは１〜２モルの範囲である。

反応温度は通常−３０℃〜１５０℃の範囲で任意である
が、さらに好ましくは一３０℃〜５０℃の範囲である。

反応時間については特に制限はない。

なお、前記のアルカリ金属アルキル類の反応あるいは更
にグリニヤール試薬との反応においては、副反応を抑え
るために水分、酸素および二酸化炭素をできる限り反応
系外に除去することが望ましい。

かかる反応によって得られた反応混合物憂こ酸素もしく
は空気を作用させるには、反応系内に酸素もしくは空気
を導入して該反応混合物と接触させることにより行われ
る。ここで、酸素もしくは空気は反応系内に導入する前
に予め水分、二酸化炭素を除いておくことが好ましく、
またその接触を円滑かつ十分に行わせるために、反応混
合物を攪拌し、反応混合物中へ吹き込むようにして導入
するのが好ましい。

酸素もしくは空気量は、酸素量としてジ低級アルコキシ
低級アルキルベンゼン１モルに対して１．５倍モル以上
、好ましくは２倍モル以上である。反応時間については
０．５時間以上任意である。次に、かかる反応により得
られた反応混合物は酸により分解される。使用する酸と
しては塩酸、硫酸、酢酸等の無機酸、有機酸の水溶液が
一般に用いられ、その使用量はジ低級アルコキシ低級ア
ルキルベンゼン１モルに対シて１〜１０モルの範囲であ
るが、好ましくは１〜５モルの範囲である。分解温度は
一１０℃〜８０℃の範囲であるが、好ましくはθ℃〜４
０℃の範囲である。

尚、この反応は原料化合物がジアルコキシ体であるため
、反応条件により一般式（Ｖ）（式中、肌、およびＲ２
は前記と同じ意味を有する。） で示されるフェノール化合物が副生することもあるが、
この副生を抑制するためには、使用するアルカリ金属ア
ルキル、グリニヤール試薬の使用モル数、あるいは反応
温度を適当に選べばよい。このような反応により得られ
た反応混合物を分液、抽出、濃縮などにより単離すれば
、一般式側で示されるフェノール誘導体が収率よく得ら
れ、さらに必要とあれば例えば蒸留などにて精製するこ
とができるが、これを酸化して目的物である一般式（１
）で示される２、３−ジ低級アルコキシ−５−低級アル
キルー１，４−ベンゾキノンを得るためには必ずしも単
離、精製する必要はない。

前記フェノール誘導体から２．３−ジ低級アルコキシ−
５−低級アルキルー１，４−ベンゾキノンへの酸化は、
適当な酸化剤を用いることン酸カリウム、トリフロロ過
酢酸、重クロム酸ナトリウムなどが挙げられる。

反応溶媒としては、例えば水、ベンゼン、トルエン、メ
タノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアル
コール、アセトン、ＤＭＦ。

ＤＭＳＯ等の脂肪族もしくは芳香族炭化水素、アルコー
ル等の反応に不活性な溶媒の単独または混合物が使用さ
れる。反応温度は通常−２０〜１００℃の範囲で任意で
あるが、好ましくは０〜７０℃の範囲である。反応時間
については特に制限されない。このようにして得られた
反応混合物から濃縮、分液、昇華蒸留、結晶化等の一般
的な操作により、目的とする２、３−ジ低級アルコキシ
−５−低級アルキルー１，４−ベンゾキノンを高収率で
得ることができる。

以下、実施例により本発明を説明する。

実施例１ ホモカＴコール（１−１）　６１　ｆ！　（０，５モル
）、ベンゼン１８３りおよびテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムアイオダイド１ｙに５０チ水酸化ナトリウム溶液
９６９　（１，２モル）を攪拌下に１０〜１５℃にて３
０分かかって加える。その後室温にてさらに２時間攪拌
を続ける。次に、この反応液にジメチル硫酸１５１．２
Ｆ（１，２モル）を室温に保ちながら１時間かかって滴
下する。滴下終了後昇温し、４０℃にてさらに３時間攪
拌を続ける。反応終了後トルエンにて抽出分液後、得ら
れた有機層からトルエンを留去し、濃縮残をさらに蒸留
して３，４−ジメトキシトルエン（ｂ、ｐ。

９５〜ｂ を得た。（収率　９３％） 一方、窒素雰囲気下で無水ジエチルエーテル４０ｒｎ１
．と細かく切ったリチウム片１．０４　Ｆ（０゜１５ｆ
原子）中に、−１０℃にて攪拌下、臭化ｎ−ブチル８゜
９ｙ（０，０６５モル）および８．９Ｆの無水ジエチル
エーテルからなる溶液を１時間かかって滴下する。滴下
終了後０〜１０℃に保ちながらさらに２時間攪拌を続け
ることにより、ｎ−ブチルリチウムエーテル溶液３８．
４１得た。次に、ここで得られたｎ−ブチルリチウムエ
エチル溶ｉ　３３．７　Ｆ（０゜０５モル）を窒素雰囲
気下に（Ｉｆ−１）６、Ｉ　Ｐ　（０゜０４モル）およ
び雰；＝＝＃　　ジエチルエーテルｉｓ、ａ　ｙからな
る溶液に加えて、室温にて１５時間攪拌する。この反応
液に、別途調製したｎ−ブチルマグネシウムブロマイド
エーテル溶液４０．３９　（０，０５モル）を室温にて
加え、１時間攪拌する。次に、この反応液中に乾燥酸素
を４０１ｎｔ／分の速度で、３０℃以下１こ保ちながら
°３時間吹き込む。反応終了後、反応混合物を塩酸水溶
液にて弱酸性としたのち、トルエンにて抽出分液し、得
られた有ｅａｍを濃縮することにより、２，３−ジメト
キシ−５−メチルフェノール（Ｉ［−１）４．７１ノを
得た。（収率７０％） 次に、ここで得られた（　ＤＩ　−１）　１．６８グ／
θ （０゜０１モル）と呻番＝ヰ今トルエンθ７とからなる
液を０゜１７モル／ｌリン酸−カリウム水溶液１ｏｏ−
とニトロソジスルホン酸カリウム０゜０６５モル／ｌ水
溶液４００−からなる溶液に加え室温にて３時間攪拌す
る。この反応混合物をトルエン抽出分液した後、有機層
を水洗し、芒硝で乾燥後トルエンを留去することにより
、２．３−ジメトキシ−５−メチル−１゜４−ベンゾキ
ノン１．４８ｆを得た。　（収率８１％）　　　ｍ、ｐ
ｓ９〜６ｏ℃　（橙赤色針状結晶）元素分析値　Ｃ８Ｈ
工。０４ Ｃ（％）　　　　　　　Ｈ（％） 計算値　　　５９゜３３　　　５．５３実験値　　　５
９゜３５　　　５．６３実施例２ ３．４−ジメトキシトルエン（ｎ−１）６、Ｉ　Ｐ　（
０，０４モル）およびテトラヒドロフラン２４．４　ｆ
からなる溶液に、市販の１５重量％ｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液２１．３９（Ｏ，ＯＳモル）を窒素雰囲気
下に加えて、室温にて１８時間攪拌する。この反応液に
別途調製したｎ−ブチルマグネシウムクロリドのテトラ
ヒドロフラン溶液２９．２　Ｆ（０，０５モル）を室温
にて加え、０．５時間攪拌する。この反応液中に乾燥酸
素を５０　ｍ７７分　の速度で２時間吹き込む。この際
、反応温度は３０℃以下に制御する。その後、反応混合
物をＩＮ塩酸水溶液にて弱酸性としたのち、メチルイソ
ブチルケトンにて抽出分液する。得られた有機層より溶
媒を留去することにより、２，３−シメトキシー５−メ
チルフェノール（ＩＩＩ−１）４．５８　Ｆを得た。（
収率６８チ） 次に、ここで得られた（ＩＩ［−１）　１．６８　Ｆ（
０，０１モル）とベンゼン１（１’とからなる溶液を０
．２モル／ｌ’）ン酸−カリウム水溶液１００１ｎｌと
ニトロソジスルホン酸カリウム０．０８モル／ｌの水溶
液５００−からなる溶液に加え室温にて２．５時間攪拌
する。この反応混合物をベンゼンにて抽出分液した後、
有機層を水洗し芒硝で乾燥後、溶媒を留去することによ
り、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１゜４−ベンゾ
キノン１．４１　ｆを得た。　（収率７７％） ｍ、Ｐ　　　５９〜６０℃（橙赤色針状結晶）元素分析
値　Ｃ，Ｈ工。０４ Ｃ（灼　　　Ｈ（チ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ｓ　は低級アルキル基を
   示す。） で示されるジ低級アルコキシ低級アルキルベンゼンをオ
   ルトヒドロキシル化して一般式（式中、Ｒｏ、　Ｒ２お
   よびＲ，ｓは前記と同じ意味を有する。） で示されるフェノール誘導体を得、ついで、これを酸化
   することを特徴とする一般式（式中、Ｒ１，Ｒ２および
   に、は前記と同じ意味を有する。） で示される２、３−ジ低級アルコキシ−５−低級アルキ
   ルー１，４−ベンゾキノンの製造法。
2. （２）　　一般式 （式中、ｋ工は低級アルキル基を示す。）で示される４
   −低級アルキルカテコールをアルキル化剤と反応させて
   、一般式 （式中、ｋよ、Ｒ２およびへは低級アルキル基を示す。 ） で示されるジ低級アルコキシ低級アルキルベンゼンを得
   、これをオルトヒドロキシル化して、一般式 （式中、Ｒよ、Ｒ２およびに３　は前記と同じ意味を有
   する。） で示されるフェノール誘導体を得、ついでこれを酸化す
   ることを特徴とする一般式 （式中、艮よ、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有す
   る。） で示される２、３−ジ低級アルコキシ−５−低級アルキ
   ルー１，４−ベンゾキノンの製造法。