JPS59219283A - スピロ〔インドロ〔１，７ａｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−２，４′−ピペリジン〕類およびそれらの中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛剤として有用である式 （式中、ｐは１または０であり、ｑは０または１である
が但しｐが１の場合にはｑは０でありそしてｐが００場
合にはｑは１であるものとし、Ｒ１は水素またはメチル
でありモしてＲは水素またはＣｏ　（ＣＨ２）ｎＮ１１
’ｔ９Ｒ３（式中、Ｒ２および）（弓は各各水木である
かまたはメチルであるが、しかしこれら２個のうち少く
とも一つはメチルでありそしてｎは１または２である）
である）のスピロ〔インドロ［１，７−ａｂ）［１，５
］ベンゾシアセビン−２，４’−ヒ＜リジン〕類、それ
らのための中間体化合物および上記化合物の合成法に関
する。

本明細書中において前記式Ｉ中の任意の付加結合（−−
−−）ｐはｐが１の場合には完全な結合であるが、ｐが
００場合には存在せず、そして式ｌにおける窒素原子と
Ｒ基との間の他の任意の結合（−−−−）、はｐが１の
場合には存在せず（ｑ＝０　）そしてｐが０の場合には
完全な結合（ｑ＝１）である。

すなわち前記式！は下記式 であることができる。

式ｌの化合物を合成するのに有用な本発明の新規な中間
体化合物は以下のとおりである。

上記の式ｎおよび式■がられかるように、これらの中間
体化合物は式Ｉにおいてｐが０でありそしてＲが−ＣＯ
ＣＨ＝ＣＨ２または一〇〇ＣＨ７Ｂｒである場合に相当
する。

本発明者等の知る限りでは本発明の化合物は今までに記
載または示唆されたことはない。

本明細書において与えられた化学式または名称は立体異
性体が存在する場合にはすべてのそうした異性体を包含
するものである。

本発明の化合物は下記に示す工程のうちの−□りまたは
それ以上によって製造される。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の
基は本明細書中で前述したのと同じ意味を有する。

Ａ〕　式■の化合物はたとえばｐｏｃｔ５のような適当
な試県の存在下で式 の化合物を脱水環化することにより製造される。

代表的にはｐＯＣｔ、、、を反応成分に徐々に加えつい
でその反応混合物を１〜数時間たとえば１００〜１２０
℃のような旨められた温度で加熱する。

式（ＩＶ）（Ｒ１は水素またはメチルであるうの出発化
合物は米国特許第４．２０９．６２５号明細書に記載さ
れている。

Ｂ）式１ｂの化合物はたとえばエタノールのような適当
な溶媒中においてたとえばＮａＢＨ４のような適当な還
元剤を使用することにより式Ｉの化合物を還元して製造
される。代表的にはＮＦＩＢＨ４を氷の温度で少量ずつ
反応成分に加えぞし°Ｃその反応を室温で一夜続ける。

Ｃ）式 ％式％ の化合物はたとえば炭酸カリウムのような酸スカベンジ
ャーの存在下でたとえばメチレンクロリドのような適当
な溶媒中において弐１ｂの化合物をアクリロイルハライ
ド（ハライドはクロリド、プロミドまたはフルオリドで
あるがクロリドがより好ましい）と反応させることによ
り製造される。代表的にはとの反応は１〜２時間氷温度
と室温との間の温度においてアクリロイルクロリドを使
用して実施される。

Ｄ）式 の化合物はたとえば無水エタノールのような適当な溶媒
中で式１１の化合物を式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンと反応さ
せることにより製造される。代表的には反応成分のエタ
ノール溶液中にアミンを徐々に泡立たぜそして反応を約
１時間室温で続けるＯＥ）式 の化合物はたとえば炭酸カリウムのような酸スカベンジ
ャーの存在下でたとえばメチレンクロリドのような適当
な溶媒中において弐１ｂの化合物をブロモアセチルプロ
ミドと反応させろことにより製造される。

Ｆ）式 の化合物はたとえば無水エタノールのような適当な溶媒
中において式■の化合物を式ＨＮＲ２Ｉ（３のアミンと
反応させることにより製造され５る。

前記のすべての他の出発物質は既知化合物であるかまた
は容易に入手しうる原料から当業者には既知の慣用手段
によって容易に製造されるかのいずれかである。

本発明の式１の化合物、すなわち式１ａ％ｉｂおよびｌ
ｃの化合物は哺乳動物の疼痛を軽減させるそれらの能力
の故にす１″ｉ痛剤として有用である。

これら化合物の活性は無痛覚症のための標準検定［ｆ−
Ｐｒｏｃ、　Ｂｏａ、　１ｊｘｐｔ１．　Ｂｉｏｌ、　
Ｍｅｄ、Ｊ第９５巻第７２９頁（１９５７））であるマ
ウスにおける２−フェニル−１，４−ベンゾキノン誘発
の苦悶試験で示される。表１は本発明の化合物の鎮痛活
性の試験結果を示している。

表　　１ 鎮痛活性 （フェニルキノン苦悶試Ｊ？ｒｙｉ　）有効量の本発明
の化合物はたとえばカプセルまたは錠剤として経口的に
、滅菌した溶液または懸濁液の形態で非経口的に、そし
である場合には滅菌溶液の形態で静脈内投与のような種
々の方法のいずれかにより患者に投与されうる。

遊離酸の最終生成物はそれ自体有効であるけれども、安
定性、晶出の便宜さ、溶解度の増大などの理由でそれら
の薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で処方されそして
投与されうる。

本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸の例としてはたとえば塩酸、臭化水素酸−硫に、
硝酸、りん酸および過塩素酸のような無機酸ならびにた
とえば酒石酸、クエン酸、酢峨、こはく酸、マレイン酸
、フマル酸およびイ６酸のような有機酸をあげることが
できる。

本発呼）活性化合物はたとえば不活性希釈剤または食用
担体と一緒に経口投与されるか、あるいはそれらはゼラ
チンカプセル中に包含されるか、あるいは錠剤に圧縮さ
れうる。経［」投与のためには本発明の活性化合物は補
助剤と一緒に混入されて一体となりそして錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウェー
ファー、チューインカムなどの形態で使用ぎれうる。こ
れらの製剤は少なくとも０．５％の活性化合物を含有す
べきであるか、しかし特定の形態に応じて変動できそし
て単位重量の４〜約７０係であるのが都合よい。かかる
組成物中　　。

における活性化合物の量は適当な投与量が得られるよう
な量である。本発明によるより好ましい組成物および製
剤は経口投与単位形態が１．０〜３００ηの油性化合物
を含有するように調製される。

また錠剤、丸剤、カプセル、トローチ剤などはたとえば
微品性セルロース、トラ力カントガムまたはゲラチンの
ような結合剤、たとえば殿粉またはラクトースのような
補助剤、たとえばアルギン酸、コーンスターチなどのよ
うな崩壊剤、たとえばステアリン酸マグネシウムのよう
な減摩剤またはたとえばコロイド性二酸化珪素のような
滑沢剤を含有することもできそしてたとえばスクロース
またはサッカリンのような甘味剤あるいはたとえばＲ／
ぞ−ミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料のよ
うな香料が添加されてもよい。投与単位形態がカプセル
の場合にはそれは前記の８＠の物質の外にたとえば脂肪
油のような液体担体を含有しうる。他の投与量単位形態
はたとえば剤皮のような投与量単位の物理学的形態を変
性させるその他の種々の物質を含有し５る。すなわち錠
剤または丸剤は糖、シェラツクまたはその他の腸溶性コ
ーティングで被考・σされうる。シロップは活性化合物
の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存剤
、染料、着色剤および香れを含有しうる。

これら種々の組成物を調製するのに便用する物質はその
使用量において薬学的に純粋かつ無１１ｊ性であるべき
である。

非経口治療投与のためには本発明の、活性化合物は溶液
または懸濁液中に混入されうる。これらの製剤は少なく
とも０．１俤の活性化合物を含有すべきであるが、しか
しそれの重量の０．５〜３０％であるように変化させる
ことがでとる。　　　　１′かかる組成物中における活
性化合物の２１はスａ当な投与量が得られるような量で
ある。本発明によるより好ましい組成物および製剤は非
＾≧゛トｌ］投与量単位が０．５〜１００ｑの活性化合
物を含有するように調製される。

また溶液または懸濁液はたとえば注射用水、塩溶液、不
揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プ
ロピレングリコールまたはその他の合成に１〃１＾のよ
うな滅菌性希釈剤、たとえばベンジルアルコールまたは
メチルパラベン類のよう′／、Ｉ：抗ｉｆ４剤、たとえ
ばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような
抗酸化剤、たとえばエチレンジアミン四酢酸のようなキ
レート形成剤、たとえば酢酸塩、クエン酸塩またはりん
酸塩のような緩衝剤そしてたとえば塩化ナトリウム］、
たはデキストロースのような張度を潤製するための剤を
も含有しうる。非経口製剤はガラスまたはプラスチック
からつくられた使い捨て注射器または多数回投与用バイ
アル中に入れることができる。

本発明の化合物の例としてはたとえば以下のものがあげ
られる。

１．２−ジヒドロ−１′、６−シメチルースビロ〔イン
ドロ〔１，７−ａｂ　）　（１，５］］ベンゾジアゼピ
ンー２４′−ピペリジン〕、 １．２−　ジヒドロ−１′−メチル−スピロ〔インドロ
（１，７−ａｂ）（１，５］ベンゾジアセピ７−２．４
−ピペリジン〕、 １′、６−シメチルー１．２，６．７−チトラヒドロー
スビロ〔インド０　（１，７−ａｂ　〕［：１．５　］
］ベンゾジアゼピンー２，４′−ピペリジン〕７−アク
リロイル−１：６−ジメチル−１，２，６，７−チトラ
ヒドロースビロ〔インドロ（：１，７−ａ’ｂ〕〔１，
５〕ベンゾシアセビン−２，４′−ビハリシン〕および ７−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−アミツヲロビオニル）
　−１’、６−シメチルー１．２，６．７−チトラヒド
ロスビロ〔インドロ［１，７−ａ’ｂ：ｌ［：１．５］
ベンゾジアゼピン−２，４′−ビはリジン〕。

以下に本発明を説明するために実施例を記載するが、そ
れらはここに開示されている本発明を限定するものとし
て考えるべきではない。す　　　　　□べての温度は摂
氏度で示されている。

実施例　１ １．２−ジヒドロ−１′−メチル−スピロ〔インドｏ’
　［Ｃ７−ａ、ｂ　）ベンゾジアゼピン−２，４′−ピ
ペリジンクジ塩酸塩 １を容丸底フラスコに１ｏ、ｏｆ（３１，２ミリモル）
の１−（２−ホルムアミドフェニル）−１ｒ、、、メチ
ル−スピロ〔インドリン−３，４′−ピペリジン〕を入
れ、それに７５−のＰＯＣＡ３を加えた。直ちに桃紅色
から茶−緑色への変化が発熱と共に観察された。その反
応混合物を水浴中で冷却しそしてすべての大きな塊のＨ
Ｃｌ塩をへらで破壊した。Ｏｕで５分間放ｆｆ（した後
にその黒ずんだスラリーを室温に加温せしめ、ついで１
時間１００″で加熱した。ついでｐｏｃｚ５を水アスピ
レーター圧力で蒸留しそして残留物を２００−の無水エ
タノールと共に煮沸した。固体を濾過し、エタノールつ
いで乾燥エーテルで洗浄しそして及１、乾させて７．９
９　ｆの粗ジ塩酸塩を得た。このＪｊλの、５００−の
水中における溶液を濃ＮＨ４ＯＨを使用して塩基性にし
た。遊離塩基をＣＨ２Ｃ４２（３００ｍｆ′、）　テ抽
出し、水（３００ｍｇ）および塩水（４００ｍｃ）で洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）ついで餞縮して４，
５９２の生成物を得た。５０ｍの乾燥エーテルおよび２
０ゴのメタノール中におけるこの遊離塩基の沖過された
溶液を迅速に４ひ拌された氷ｒ′１）エーテル性１−Ｉ
Ｃ１１５０−に加えた。その塩をｆＦ　ｊｉｂ、！　Ｌ
、乾燥エーテルで洗浄しついで真空（７７″／　１１．
２５＋ｎｍＨｇ　）下で乾燥させて融点示３１ｏ°以上
である４、９５２（通算４２．３％）の分析上純粋な物
外を得た。

Ｃ２０Ｈ２１ＮＳ・２ＨＣ１として元素分析値は次のと
おりである。

一虹９ｂＨチ　　Ｎ　俤　　　０２％ 計算値：６６．Ｂ５　　６゜１６１１．１６　　１８．
８．４実測値：６３．９３　６．１２　１１．１５　１
ａ６１実施例　１ １，２−ジヒドロ−１′、６−シメチルースビロ〔イン
ドロ［１，７−ＦＬｂ〕ベンゾシアセビン−２，４′−
ピペリジンクジ塩酸塩 窒素下において１を容丸底フラスコに入れた３４．２９
（０，１０モル）の１−（２−アセチルアミノフェニル
）−１−メチルスピロ〔インドロ−３，４′−ビはリジ
ン〕および２００−のＰＯＣｔｓを除徐に２時間かけて
１０９℃に加熱した。ＰＯＣｌ２の添加後５分以内にそ
の反応混合物は固体状になりそして７０°で生成物は攪
拌可能なスラリーに希釈された。１０９〜１１６ａで５
時間放置後、生成物を室温に冷却せしめそして一夜放置
した。

ｐｏｃｔ５を水アスピレーター圧力で蒸留し、生成する
残留物をヘキサンで磨砕し、濾過し、さらに別のヘキサ
ンで洗浄しついで８０°において高真空下で乾燥させて
４９．８９９の固体を得た。

上記の粗製塩をエタノール（８００ｍｅ　）　Ｊ６　、
、ｌ：び１０　％　Ｎｏ、ＯＦＩ水溶液（８００＋＋＋
／）の混合物中Ｋ　ｎｉ　ｆ’ｓ　Ｌそして生成する溶
液な沖過１一ついで〃、′＋縮１−だ。

残留物をＣＨ２Ｃ４２中に溶解し、」ｌλ水で６１１．
浄し、乾燥させついで回転蒸発器上で濃縮して４６７り
のイ１１製の遊離塩基を得た。この塩基を杓びｔａｃｔ
塩（エタノール性ＨＣｔ、　）に変換すると融点２９５
℃（分解）の固体２Ｏ−７８ｆＣ５２，５％）が得られ
た。

メタノール／エーテルから再結晶させて融点が３０３℃
（分解）である純粋なジＩＩｃ／地１８．８１９（通算
４７．３係）を得た。

Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３・２ＨＣｔとして元素分析値は次のと
おりである。

Ｃ％　　Ｈ％　　Ｎ　係　　Ｃｔ％ 計算値：６４．６２　６．４６　１０．７６　　１８．
１６実測値：６４．Ｂ５　６．５７　１０．９０　　１
ａＯＯ実施例　■ １′、６−シメチルー１．２，６．７−チトラヒドロー
スビロ〔インド０　（１，７−ａｂ〕［１，５）ベンゾ
シアセビン−２，４′−ピペリジンクジ塩酸塩４５０ｍ
ｅの無水エタノール中におケル６０゜１７（１９０ミリ
モル）の１，２−ジヒドロ−１’、６−シメチルースビ
ロ〔インドｏ　［１，７−ａｂ〕（１，５）ベンゾシア
セビン−２，４′−ビはリジン〕の氷冷され迅速にＪＰ
、ｌ拌された溶液に３ＯｆのＮａＢＨ４を２％時間かけ
て少量ずつ加えた。−夜室温に放置した後、混合物を０
６に冷却し、６．２５−の水で少量ずつ処理１〜そして
回転蒸発器上で部分的に濃縮した。生成する固体をｐ取
しそしてＣＨＣＬ３中に溶解した。ついでこの有機部分
を１０％ＮａＯＨ水浴液（６００ｙＪ）、水＜　６００
ｎ／りおよび塩水（６００ｍ６）で洗浄し、ＭｇＳＯ４
上で乾燥させそして濃縮して７８゜ｏｑｙの粗物質を得
た。

この粗物質の１４．２１Ｆ部分をエーテル／メチレンク
ロリド／メタノールを使用してシリカゲル（７５０ｆ）
上でクロマトグラフィーにかけて５．３１９の純粋アミ
ンを得た。ジＨｃｔ　塊（エーテル／ＣＨ２Ｃｔ２／エ
ーテル性ＨＣＺ　）　ヘリＦ　ｐ、４　ニよ’）４７％
通算収率において融点が２９６°（分１−？）である６
、４４Ｆの純粋な生成物塩が得られた。

Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５・２Ｈｃｔとしての元素分析値は次の
とおりである。

計算値：　６４．２８　６．９４　　１０．７１実測値
：　６４．５０　７．１７　１０．５０実施例　■ ７−アリロイル−１′、６−シメチルー１．２，６，７
、−テトラヒドロ−スピロ〔インドｏ［１，７−ａｂ）
Ｃ１，５）ベンゾシアセビン−２，４′−ピペリジン〕
塩偵υ→４０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２中における６、　１６
９　（１９，２８ミリモル）の１′、６−シメチルー１
．２．＜Ｓ、７−テトうヒドロスピロしインドロ［１，
７−ａｂ〕ｌｌ、５］ベンゾジアゼピン−２，４′−ピ
ペリジン〕および２．９ｊ？（２１，２１ミリモル）の
に２　Ｃｏ　３の氷冷され迅速に伶ｉ拌されたスラリー
に１．８　ｍ６　ｃＨ２ｃｚ２中における１、７ｍＪ！
（２１，２１ミリモル）の新たに蒸留したアクリロイル
クロリドの溶液を５分間かけて滴加した。３０分後にさ
らに別の１０滴のアクリロイルクロリドを加え、その混
合物をさらに４５分間化・？拌しついで後処理した。生
成物を５　％　ＮａＯＨ（１５０ｍｌ　）で２回洸浄し
、Ｎａ７ＳＯ，１上で乾燥させ、濾過しついで濃縮して
ろ、夕７りＣ９６，８％）の粗アミドを得た。

これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（エーテル／
メチレンクロリド／メタノールを使用）にかけて５．０
１ｇ（通算６９．６％）の純粋なアミドを得た。この遊
離塩基の一部分を融点２６５°（分解）の塩酸塩（エー
テル／エーテル性ＨＣ１）に変換した。

Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３ｏ−ＥＩＣｔとしての元素分析値ｔｉ
７ｊＣのとおりであった。

Ｃ％　　Ｈ係　　Ｎ　係　　Ｃする 計算値ニア０．５２　６．８８　１０．２５　８．６５
実測値：６９．５８　６．９３　１０．０９　　Ｂ、６
７実施例　■ ７−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−アミンプロビオニル）
　−１’、６−シメチルー１．２，６．７−チトラヒド
ロスビロ〔インドロ［１，７−ａｂ）［１，５：ｌベン
ゾジアゼピン−２，４′−ビはリジン〕臭化水素酪地室
温において８０−の無水エタノール中におｌする。１ｒ
（ａ０３ミリモル）の７−アクリロイル−１’、６−ジ
メチル−１，２，６，フーチトラヒドロースビロ〔イン
ドロ［１，７−ａｂ　）　［１，５：ｌベンゾジアゼピ
ン−２，４′−ビはリジン〕の迅速に攪拌された溶液に
ジメチルアミンガスを徐々に泡立たせた。１時間後、１
”ＬＣ分析は出発物ηが全く消失したことを示した。そ
のエタノール重液カ回転蒸発器上で濃縮しそして残留物
をメチレンクロリド（１００＋＋＋／）中に溶解し、水
（１２５ｒｒＪ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
ついで濃縮して２．９２ｆ（８６゜９％〕の遊離塩基を
得た。

ジＨＢｒ塩（エーテル／エーテル性ＨＢｒ　）への変換
およびエタノール／エーテルからの多数回にわたる沈殿
により融点２１１℃（分１冗）である純粋なジ臭化水素
酸塩１．０ｆ（２１，４％）を得た。

Ｃ２６Ｈ５４Ｎ４０・２ＨＢｒとしての元素分析値は次
のとおりである。

計算値：　５３．８０　６．２５　９．６５実測値：　
５４．１５　６．３３　９．７７第１頁の続き ０発　明　者　ジエイムズ・エム・フォルトウーナト アメリカ合衆国ペンシルバニア 州（１９０９０）ウィロウグロウブ ・ディルロード１００ ０発　明　者　リチャード・シー・アレンアメリカ合衆
国ニューシャーシ ー州（０８８２２）プレミントン・ ヒルフレストロード・アール・ ディー３ボックス５１４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 １式中、ｐは１または０であり、ｑは０または１である
   が但しｐが１の場合にはｑは０でありそしてｐが００場
   合にはｑは１であるものとし、Ｒ１は水素またはメチル
   でありそしてＲは水素、−Ｃｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ２Ｒ１
   ＋　（式中、Ｒ２お、よびＲ３は各々水素であるかまた
   はメチルであるが、しかしこれら２個のうち少くとも一
   方はメチルでありそしてｎは１または２である）である
   ）を有する化合物またはその桑学的に許容しうる酸付加
   塩。 ２）　　１．２−ジヒドロ−１′−メチル−スピロ（１
   ，７−ａ　ｂ　）　ＣＩ　＋　５　〕〕ベンゾシア七ピ
   ンー２．４′−はリジン〕である式■中ｐが１でありそ
   してＲ１が水素である前記特許請求の範囲第１項に定義
   された化合物またはそのダ学的に許容しうる酸付加塩。 ３）　　１．２−ジヒドロ−１′、６−シメチルースビ
   ロ［インドロ（１，７−ａｂ）［１，５］ベンゾシアセ
   ビン−２，４’−ピペリジン〕である式Ｉ中ｐが１であ
   りモしてＲ１がメチルである前記特許請求の範囲第１項
   に定義された化合物またはその薬学的に許等しうる酸付
   加塩。 ４）　　１．６’−ジメチル−１，２，６，７−チトラ
   ヒドロースビロ〔インドロ（１＊　７−　ａ　ｂ　）（
   １、５−１ベンゾシアセビン−２，４′−ピペリジン〕
   である式ｉ中ｐが０、ｑが１、Ｒが水素そしてＲ１がメ
   チルである前記特許請求の範囲第１項に定義された化合
   物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ５）活性成分としての前記特許請求の範囲第１項に記載
   の式■の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩
   を薬学的に許容しうる担一体と一緒に含有する薬学的組
   成物。 ６）医薬として使用するための前記特許請求の範囲第１
   項に定義されに式ｌの化合物。 ７）式■ （式中、Ｒ１は水素またはメチルである）の化合物を脱
   水環化して式１においてｐが１でありそし゛〔Ｒが水素
   または一〇〇（ＣＨ２）ｎＮ’Ｒ２Ｒ３（式中、Ｒ２お
   よびＲ３は各々水素である・かまたはメチルであるが、
   しかしこれら２個のうち少くとも一方はメチルでありそ
   して１１は１または２である）である式Ｉの化合物を得
   、場合により式Ｉにおいてｐが１でありそしてＲ１が前
   述の定義を有する式ｌの上記で得られた化合物を還元し
   て式Ｉにおいてｐが０、Ｒが水素そしてＲ１が前述の定
   義を有する式■の化合物を得、場合により式夏において
   ｐが０、Ｒが水素そしてＲ１が前述の定義を有する式１
   の上記で得られた化合物を式ｃａ２＝ｃａｃｏｘ　（こ
   こでＸは塩素、臭素または弗素である）のアクリロイル
   ハライドと反応させて式■において。が０でありそして
   Ｒが基−８−ＣＨ＝ＣＨ２である式■の化合物な得そし
   てこれを式ＨＮＲ２Ｒ５（式中、Ｒ２およびＲ３は前述
   の定義を有する）のアミンと反応さ一吃て式１において
   ｐが０、Ｒ１が前、　　　　　１１ 述の定義を有しそしてＲか基−Ｃ−ＣＣＨ２）２ＮＲ２
   Ｒｓである式Ｉの化合物を得、場合により式■において
   ｐが０、Ｒが水素そしてＲ１が前述の定義を有する弐Ｎ
   の化合物を式ＢｒＣＨ２Ｃ０Ｂｒのブロモアセチルブロ
   マイドと反応させて式ＩにおいてＲか基−Ｃ−ＣＨ２Ｂ
   ｒである化合物を得そしてこれを式ＨＮＲ７Ｒ３（ここ
   でＲ２およびＲ５は前述の定義を有する）のアミンと反
   応させて式を得ることからなる式ｌ （式中ｐは１または０であり、ｑは０または１であるが
   但しｐが１の場合にはｑは０であり、そしてｐが００場
   合にはｑは１であり、そしてＲ１すｄよびＲは前述の定
   義を有する）の化合物またはその薬学的に許容しうる酸
   伺加塩の製法。 ８）式■ ＣＨ＝ＣＨ２ ＼ Ｏ （式中、Ｒ１は水素またはメチルである）の化合物。 ９）式 の化合物をアクリロイルハライドＣＨ２＝ＣＨＣ’ＯＸ
   （ここで又は塩素、臭素または弗素である）と反応させ
   ることからなる式ｎ （式中、Ｒ１は水素またはメチルである）の化合物の製
   法。 １０）式■ （式中、　Ｒ１は水素またはメチルである）の化合物。 １リ　式 の化合物をブロムアセチルブロマイドと反応させること
   からなる弐■ Ｈ２Ｂｒ ＼ 合物の製法。