JPS59210015A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） 式中、ｎは１または２を表わし、ｌ，ｍは０，１または
２を表わすが、ｌとｍ両方同時に０であることはない、
また、Ｒは単なる結合か炭素数１−４涸のアルキレン基
、Ｘはハロゲン原子を表わす、で示される化合物を有効
成分として含有する新規抗腫瘍剤に関する。

すぐれた抗腫瘍剤の開発は医薬業界における重要な課題
であり、これまでにも多くの抗腫瘍剤が開発されている
が、なお新規な抗腫瘍剤への期侍は益々大きいものがあ
る。

本発明者らは、抗腫瘍作用を有する合成化学物質の開発
について種々研究を重ねた結果、上記一般式（１）で表
わされる化合物が抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤の有効成
分として利用できることを見出するに至った。

一般式（１）で表わされる化合物自体公知の化合物であ
って例えば特開５３−５７２５７記載の方法すなわち対
応するβ−ヒドロキシエチルスルホニル化合物を公知の
方法でハロケシ化することによって容易に製造すること
ができる（合成例ｌおよび２に例示）。

本発明の抗腫瘍剤は温血動物（例えばヒト，ウマ，ラッ
ト，ウサギ，イヌ，サル）の腫瘍に対して優れた抑制効
果を示し、例えば白血病など種々の慢性腫瘍に対する治
療などに用いられる。また、これらの罹病動物に対し顕
著な延命効果を奏し得る。

本発明の抗腫瘍剤は一般式（１）で表わされる化合物そ
れ自体または薬理的に許容されうる担体，賦形剤，崩解
剤，希釈剤，結合剤，分散剤などと混合した組成物とし
て一般に医薬品の製造分野で行われている製剤化の方法
に従って例えば散剤，顆顆，錠剤，カプセル剤，シロッ
プ，坐剤および注射剤などの形態で径口的または非径口
的に投与することができる。

賦形剤としては乳糖，ぶどう糖などが、崩解剤としては
澱粉，アルギン酸ナトリウム，寒天末，カルボキシルメ
チルセルロースカルシウムなどが、希釈剤としてはステ
アリン酸マグネシウム，タルク流動パラフィンなどが、
結合剤としてはゼラチン溶液，ポリビニルアルコール，
エタノールなどがまた分散剤としてはメチルおよびエチ
ルセルローズなどがあげられる。また本発明の製剤には
、必要に応じ他の抗腫瘍剤，栄養剤または整腸剤などを
含有させることができる。

本発明の抗腫瘍剤は静脈内投与，経口投与，腹腔内投与
などの方法で投与でき、その投与量は腫瘍の種類や症状
、投与経路および剤形によって異るが、それらの方法で
投与する場合１日当りの投与量の範囲は、例えば注射な
ど非経口投与の場合は一般に０．００２〜５ｍｇ／ｋｇ
（体重）程度、経口役与の場合は一般に０．０１〜１０
ｍｇ／ｋｇ（体重）程度である。

以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に記述する
。実験例はマウスをモデルとして本発明の抗腫瘍剤の効
果を示している。噛歯類におけるそれらの腫瘍は他の温
血動物における腫瘍に対して信頼できるモデルであるこ
とは、すでに多くの実験で明かにされている。

本発明の抗腫瘍剤の薬効評価は、米国国立癌研究所の抗
癌剤スクリーニング方式（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔ
ｈ−−ｅｒａｐｙ　Ｒｅｐｏｒｔ　３（Ｎｏ．２）１（
１９７２））に準拠して行った。１×１０６個のリンホ
サイチック・リューケミア（Ｌ−−ｙｍｐｈｏｃｙｔｉ
ｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ）Ｐ３８８腫瘍細胞をＣＤＦ，マ
ウス１群６匹に腹腔内移植し、移植後１日目および５日
目に、あるいは１日目から連続９日間、薬物を腹腔内に
投与してその延命効果を観察した。

抗腫瘍効果は上記の実験条件で薬物投与の平均生存日（
Ｔ）と薬物無処置群の生存日数（Ｃ）との比（Ｔ／Ｃ％
）をもって表わし、１２０％以上延命した場合有効と判
定した。

実施例１〜２ ＣＤＦ１雄マウス（体重約２０ｇ）、１群６匹の腹腔内
に１×１０６個のＰ３８８腫瘍細胞を移植した。つぎに
表１の投与量に相当する本発明の化合物を含む調合薬剤
０．２ｍｌを移植後２４時間後から１日目と５日目に腹
腔内へ投与した。薬剤は本発明の化合物を０．９％食塩
水溶液とＴｗｅｅｎ８０の９５：５（Ｖ／Ｗ）混合液に
溶解または分散して調製した。当該化合物に関する抗腫
瘍性試験結果を表１に示す。表１記載の各投与量におけ
る延命率（Ｔ／Ｃ％）の値は、当該化合物が抗腫瘍活性
を有することを示した。

本発明の抗腫瘍剤の毒性は、例えば表１の化合物（１）
を前記実験方法に従ってＣＤＦ１マウスに１００ｍｇ／
ｋｇ（体重）投与した場合、つぎの投与日の５目目まで
の生存数を見ると６匹中全数生存、２００ｍｇ／ｋｇ投
与した場合は６匹中３匹生存した。また、化合物（２）
では２００ｍｇ／ｋｇおよび４００ｍｇ／ｋｇ投与した
場合、つぎの投与日の５日目までの生存数はそれぞれ６
匹中６匹および３匹であり、あとの３匹は４日目に死亡
した。

前記実施例１〜２と同様に、本発明のつぎの化合物は同
量の抗腫瘍作用を示す。

化合物（３）　１．４−ビス（β−クロロエチルスルホ
ニル）ブタン−２−オール 化合物（４）　１．５−ビス（β−クロロエチルスルホ
ニル）ペンタン−２，３，４−トリオール 化合物（５）　１．５−ビス（β−クロロエチルスルホ
ニル）ペンタン−２．４−ジオール 化合物（６）　１．３−ビス（β−ブロモエチルスルホ
ニル）プロパン−２−オール 化合物（７）　１．３−ビス（β−フルオロエチルスル
ホニル）プロパン−２−オール 化合物（８）　１．４−ビス（β−ブロモエチルスルホ
ニル）ブタン−２．３−ジオール 化合物（９）　１．３−ビス（β−ヨードエチルスノホ
ニル）プロパン−２−オール 本発明に使用する化合物の合成例を以下に示す。

合成例　１ １．３−ビス（β−クロロエチルスルホニル）プロパン
−２−オーの合成。カセイソーダ２．７ｇをエタノール
６０ｍｌとメルカプトエタノール６０ｍｌとメルカプト
エタノール１０ｇの溶液に溶解し、かきまぜながら６０
℃でエピクロヒドリン５．９ｇを滴下する。

さらに、７０℃で３時間反応させた後冷却し生成した結
晶をろ別する。ろ液を濃縮し水５０ｍｌとタングステン
酸ソーダ０．２ｇを加え、酢酸でｐＨ６．０に調節する
。

撹拌下に７０℃で３４％過酸化水素水２４．５ｍｌを滴
下、さらに７５℃で３時間反応させる。反応液を濃縮し
、得られた結晶をメタノールから再結晶し白色結晶とし
て１．３−ビス（β−ヒドロキシエチルスルホニル）プ
ロパン−２−オール１６．２ｇ，ｍｐ９６．２〜９７．
８℃をえた。

つぎに、上で得られた１．３−ビス（β−ヒドロキシエ
チルスルホニル）プロパン−２−オール１１．０ｇにビ
リジン０．１ｍｌおよび塩化チオニル１５ｍｌを加えた
後、５０℃で２時間かきまぜながら反応させる。

減圧濃縮し得られた結晶を水から再結晶し、白色結晶と
して１．３−ビス（β−クロロエチルスルホニル）プロ
パン−２−オール（化合物１）１０．２ｇ（８１．６％
），ｍｐ９５〜９８℃を得た。

元素分析値；Ｃ７Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ５Ｓ２赤外線吸収スペ
クトル（図面１）： γＫＢｖ　　３５２０（ＯＨ），２９３０（ＣＨ２），
１４６０（ＣＨ２），１３５０（ＣＨ），１２９０（γ
ａｓＳＯ２９，１１１５，１１２０（γａ　ＳＯ２），
８５５ｃｍ−１（γＳＯ）。

合成例２ １．４−ビス（β−クロロエチルスルホニル）ブタン−
２，３−ジオールの合成。水酸化ナトリウム５．３ｇ，
エタノール１００ｍｌ，メルカプトエタノール１５．６
ｇと１．４−ジクロロ−２，３−ブタンジオール１５．
９８を合成例１と同様に反応させ白色結晶を得た。この
ものを９０％メタノールから再結晶し、１．４−ビス（
β−ヒドロキシエチルスルホニル）ブタン−２，３−ジ
オール２９．０２，ｍｐ１５４〜１５６℃を得た。

１．４−ビス（β−ヒドロキシエチルスルホニル）ブタ
ン−２，３−ジオール１５．３ｇにＤＭＦを触媒量加え
合成例１と同様に塩化チオニル３０ｍｌと５０℃で２時
間反応させ常法で処理し得られる白色結晶をメタノール
から再結晶し、１．４−ビス（β−クロロエチルスルホ
ニル）ブタン−２，３−ジオール（化合物２）１５．５
ｇ（９０．４％）を得た。

ｍｐ１５８〜１６１℃。

元素分析値；Ｃ８Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ６Ｓ２赤外線吸収スペ
クトル（図面２）： γＫＢｖ　　３３５０（ＯＨ），２９００（ＣＨ２），
１４６０（ＣＨ２），１３７０（ＣＨ），１２９０（γ
ａｓ　ＳＯ２），１１０５，１１３５（γａＳＯ２），
８６０ｃｍ−１（γＳＯ）。

【図面の簡単な説明】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１） 式中、ｎは１または２を表わし、ｌ，ｍは０，１または
   ２を表わすが、ｌとｍ両方同時に０であることはない、
   また、Ｒは単なる結合か炭素数１−４個のアルキレン基
   、Ｘはハロゲン原子を表わす、で示される化合物を有効
   成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。