JPS59190989A - 呼吸器疾患に有効なテトラヒドロチオフエノン誘導体 - Google Patents

呼吸器疾患に有効なテトラヒドロチオフエノン誘導体

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JPS59190989A
JPS59190989A JP59055193A JP5519384A JPS59190989A JP S59190989 A JPS59190989 A JP S59190989A JP 59055193 A JP59055193 A JP 59055193A JP 5519384 A JP5519384 A JP 5519384A JP S59190989 A JPS59190989 A JP S59190989A
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JP
Japan
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tetrahydrothiophenone
respiratory disease
reaction
thiophene
derivative effective
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JP59055193A
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ヤソン・エス・ア−ル・エル
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YAASON ESU AARU ERU
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YAASON ESU AARU ERU
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式■ のN−(2−チェノイル)−N−(2−ケト−2,3,
4゜5−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル)アミン
及びそのエナンシオマー類、それらの製造方法及びそれ
らのものを含む医鋏組成物に関する。
以下、MS−869と略称するこれらの化合物は、気管
支炎、気管気管支炎、気管支h5炎、ぜん息、エンフィ
ゼマの様な呼吸器系疾壱の治療、及び各種急性及び慢性
咳の対症治療に有用な薬剤である。
YS−869は事実、優れた粘膜調整剤、気管支分泌促
進剤及び鎮咳効果を示す。
この発明の化合物はその他の有利な効力、即ちアセチル
サルチル酸とも比肩しつる強い抗炎症作用も有している
。その上アセチルサルチル酸に比べて実質的にはるかに
低い胃腸障害しか有しない。
上記の活性に加える、その様なもう一つの活性の故に、
炎症状態の伴う呼吸器疾患の完全且つ有効な治療が可能
となる。
本発明の化合物はホモシスティン チオラクトン塩酸塩
を、アセチルクロリドやアセチルアンヒドリドの様な2
−チオフェン−カルボン酸の反応性誘導体と反応させる
ことにより製造される。
その反応はホモシスティン チオラクトン塩酸塩の水溶
液に予め加えた酸結合剤、好ましくは水酸化アルカリの
様な塩基の存在下で行われる。
このアシル化反応は0〜+20@Cの温度範囲で行うの
がよい。
反応性誘導体としては芳香族炭化水素に溶かしたアシル
クロリドが使用される。反応混合物へのそのクロリドの
添加はO〜+5°Cの間の温度で行われる。生成物は反
応終了後に、常法によりその反応混合物から回収される
この化合物は次いで、カラム クロマトグラフィーか再
結晶などの常法で精製できる。
この発明化合物の製造を次記例により更に説明するが、
これに限定されることはない。
(実施例) ホモシスティン チオラクトン塩酸塩の16.8g及び
NaOHの4.35gを1501の水に撹き混ぜながら
溶かす。
次いで反応混合物を0°Cに冷やし、15m1のベンゼ
ンに溶かした2−チオフェン−カルボン酸のアシルクロ
リド18gを加えた。得られた混合物を203C以下で
1時間かきまぜ、反応混合物を501の石油エーテルに
溶かす。
得られた残渣をろ過し、ジクロルメタンに溶かし重炭酸
ソーダ液で洗う。
TLCで単一スポットを示す9gの純品が得られた。
このものをl:1 ジクロロメタン/ジエチルエーテル
混合物から再結晶した。
M、P、+27−129°Cこの化合物は普通の有機溶
剤に溶ける。
元素分析 C9HりN02Sカ (M、W、=227.
29)計算値% C=47.55;H=3.99;N=
6.15実験値% C=47.5:  H=3.92;
N=6.10この化合物の構造は、スペクトロスコピー
データによって確認された。
1、R,スペクトル(ヌジョル ムル中、吸収バンド値
は昨−1で示されている。)  3− ストレッチ N−H3250 ストレツチ C=Oチオールラクトン 1680ストレ
ツチ C=Oアミド      1625工 HNMRスペクトル(CDCl2 +DMSO−D(8
0: 20)混合物中;内部のスタンダードTMS ;
プロトンの化学シフト値はδで示されている。)1.8
−2.5   (m12HSS  CH2−m1λ)2
.9−3.35   (m、2H1S−ζ1−CH,)
4.3−4.9   (m、IH,Co−L止−NH)
6.7−7.65  (m、3H芳香族)8.3−8.
6   (d、IH,NHモビル)本発明の化合物の生
物学的性質を以下説明する。
ILL旺L1 11支止L1亜 YS−869の気管支分泌促進作用はスプラグ−ダウレ
イラットでのマワタリテスト(H,マワタリ 薬剤の去
痰効果の実験的研究−鹿児島大学医学研雑誌27巻56
1頁1976年)により公知の薬剤と比較して評価した
この方法は呼吸器気管中の液体で排出したフッ化ナトリ
ウムの置を測定するものである。
YS−869は500嘗g/kgの用量で、アンプロキ
ソールより高い気管支分泌促進作用を示し、S−カルボ
キシメチル−システィンとほぼ同じであって、対照群に
関し分泌物中のNaF 4− 誉       −− Yl          が   、   。
1    @  o   O 忰+K          w  V   V橿に1ト
                    α    
α鋳 垣                 ■   寸  
 0コ      亥 × %         LLI      Q)(00さ
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   Z 亥 奢 ρ− −−− \   ω0 ωo  −o  eta臂心   い 
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0歓 堵 =、 露π:〒:1− 翅 掌  郭−:あ穂;6)穂 枢     薩         −+l     +
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 確 !Iα 畷\ 、     1     ″   =1  =旺
ト 噛10  ■ ヨW>、!!*量(コ。
鎮」L作J[ YS−869の鎮咳作用はラビットでのクエン酸テスト
により、コディンと比較して評価した(ポーラ外、P 
rag、 B rit。
Phar++acySoc、 Communicati
ons X4月 1970年)。
この方法はクエン酸溶液の煙霧吸入により、vJ物1ご
起さ♂た咳回数を数えるものである。
MS−869は1001t/kgの用量で処理動物の咳
を対照に対比して21.5%減少させるが、コディンは
70.4%の減少を起こした(第■表参照)。
Ll−鎖咳作用一ラビットでのクエン酸による1抗」U
L負」W アセチルサルチル酸に対比してのYS−869の抗炎症
作用はラットの足鍍にカラゲニンを注射することにより
起こした浮腫テストにより行った(Winter、R1
5sly、Ne5s、: Proc、Soc、Exp。
Biol、Med、、上、kl、544−47−196
2)。
浮腫抑制作用は200mg/kg(経口)なる用量での
アセチルサルチル酸の26.94%活性に対比して、Y
S−869は252−t7kg(経口)の回分子装置で
は20.28%であった。
結果は第■表に報告されている。
1111皿 胃障害作用はYS−869及びアセチルサルチル酸を同
一分子用l(それぞれ2521t/kg及び200wt
/kg)でラットに投与することによって測定した。
胃潰瘍の平均の大きさはYS−869を投与した動物で
は1.8.、であり、アセチルサルチル酸を処理した対
象群では27.7111!であった。その結果は表■に
報告されている。
 7− 叫露       寸  ■ 亥鰍       ■  へ 以Q1 [1−’         ω   0亥」     
   へ  囚 ■ 号 +I −二  二″、 −ロ 次w  F3+1  三七 三七 ≦ O−ωト  寸 寸 η−囚−−一 υ  寸−Hぐ利  寸七 −の  DO寸O f  5109.。
へ   ■−−mcIJ  −CN 、a)v+1to−+−1to利 の 1   ωの  寸ト −■ 国 f 9.  骨嶺 1− +1    の−−−へ囚 !l     2  Co  la”+44  11’
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ム    仲   の−  の− ω−QCJLf)七
  嘘七 嘘利 1b     瀕 1    四 女 寸■  −一 ω0暇      
1  ・・  ・・ ・・e      %;−V30
CD−ロー−2(の利  の利 の利 恣 堀    姪    o    o。
1      郭      −−− 1職  8− LL−胃障害作用 従って本発明は経口、経腸、非経口投与又は吸入法によ
り、投1手するための薬学的に許容される担体、又は稀
釈剤と混合したYS−869の予め決められた、治療上
育効な量を育効成分として含有した薬学的組成物を提供
するものである。
その様な剤型の例は錠剤、カプセル、火剤、粉末、移粒
、シロップ、生薬、液剤、アンプル、エアゾール、薬剤
学で普通使用さ−れる適当な賦形剤と一緒に、例えばマ
イクロカプセル化することにより得られた持続性薬剤形
である。
MS−869の好ましい用量は患者の体重、症状により
変わり50−1000−gの範囲で変更できる。
代理人  弁理士 砂川 五部

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 のN−(2−チェノイル)−N−(2−ケト−2,3,
    4゜5−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル)アミン
    及びそのエナンシオマー類 (2)ホモシステ、イン チオラクトン塩酸塩を2−チ
    オフェン−カルボン酸の反応性誘導体と反応させること
    を特徴とするN−(2−チェノイル)−N−(2−ケト
    −2,3,4,5−テトラヒドロ−チオフェン−3−イ
    ル)アミン及びそのエナンシオマー類の製造方法 (3)2−チオフェン−カルボン酸の反応性誘導体がそ
    のアシルクロリドである特許請求の範囲2の方法(4)
    反応を酸結合剤、例えば水酸化アルカリの様な無機塩基
    の存在下で行う特許請求の範囲2及び3の方法(5)芳
    香族炭化水素に溶かした2−チオフェン−カルボン酸の
    アシルクロリドを0〜+5°Cの温度範囲で水酸化ナト
    リウム及びホモシスティンチオラクトン塩酸塩の水溶液
    に加え、反応をO〜+20″Cの温度範囲で行うことを
    特徴とする特許請求の範囲2〜4の方法
JP59055193A 1983-03-23 1984-03-22 呼吸器疾患に有効なテトラヒドロチオフエノン誘導体 Pending JPS59190989A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20239/83A IT1161218B (it) 1983-03-23 1983-03-23 Derivato del tetraidrotiofenone attivo nelle affezioni broncopolmonari
IT20239A/83 1983-03-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS59190989A true JPS59190989A (ja) 1984-10-29

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ID=11165038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59055193A Pending JPS59190989A (ja) 1983-03-23 1984-03-22 呼吸器疾患に有効なテトラヒドロチオフエノン誘導体

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EP (1) EP0120359A1 (ja)
JP (1) JPS59190989A (ja)
ES (1) ES530843A0 (ja)
IT (1) IT1161218B (ja)
ZA (1) ZA841819B (ja)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2265355B1 (ja) * 1974-03-28 1977-11-04 Blum Jean

Also Published As

Publication number Publication date
IT1161218B (it) 1987-03-18
IT8320239A0 (it) 1983-03-23
ZA841819B (en) 1984-10-31
ES8603180A1 (es) 1985-05-16
EP0120359A1 (en) 1984-10-03
ES530843A0 (es) 1985-05-16

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