JPS59181215A - ヘマチンの安定化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は固体または浴液の形態のヘマチンを安定化する
方法に関する。安定化されたヘマチンは好まし《はポル
フィリン症のある種の形態の治療において医薬として使
用されうる。

従来技術によれば、患者に使用するのに適当なヘマチン
注入溶液は必要とされる時点の直前に作用物質ヘマチン
から特にパイロジエン不含性に関して所定の注意措置を
保持して調製されるものであるが、この方法はあらゆる
病院で実行されうるわけではない［　Ｃ．　Ａ．　Ｐｉ
ｅｒａｃｈ氏［ＤｅｒＩｎｔｅｒｎｉｓｔ　Ｊ第２２巻
第７２６〜７３２頁（１９８１年）参照］。その上、ヘ
マチン製剤をマンニットの添加下に凍結乾燥された形態
でｆＡ裂する技術も知られている。この方法では適当な
溶媒を用いて再構成することによりある程度のしかし不
満足な安定性を有するヘマチン溶液が調製されうる［　
Ｊ．Ｍ．　Ｌａｍｏｎ氏他１’−Ｍｅａｉｃｉｎｅ　Ｊ
第５８巻第２５２〜２６９頁（１９７９年）参照〕。

今や驚くべきことに、アルブミンは溶液状態ならびに凍
結乾燥された形態におけるヘマチン製剤を安定ゴヒさせ
うろことが見出された。

それゆえ本発明はヘマチンにアルブミンを添加すること
を特徴とする安定化されたヘマチン製剤の製法に関する
。

この目的のためにはヘマチン溶液にアルブミン溶液を混
合しそしてこの混合物を乾固させうる。しかしながらヘ
マチンとアルブミンをそれぞれ固体形態で一緒にしそし
て場合により混合することもできる。固体形態をした一
方の成分をもう一方の成分の溶液と一緒にしそして乾固
させることもできる。

かかる製剤の作用物質成分としてのヘマチンはそれ自体
既知方法により調製され［：Ｈ，Ｆｉｓｃｈｅｒ氏［Ｏ
ｒｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｉ８Ｃｏｌｌｅｃｔ、ｉｖｅ　
Ｖｏｌｕｍｅ　ｊ第６巻第４４２頁（１９５５年）参照
〕、その場合動物超厚、しかし好ましくはヒト起原の出
発物質、ここではまた好ましくは「変質した」保存血が
使用される。

安定化成分としてはヒト起原の血清アルブミンが使用さ
れ、その場合好ましくはヨーロッパ薬局方またはその他
の薬局方により適当な安定剤の存在下に６０℃までの加
熱を受けたアルブミンが使用される。しかしながらその
上ヒト超厚の他の血清アルブミン製剤も使用されうる。

ヘマチン対アルブミンの量比は、乾燥好ましくは凍結乾
燥された混合物を等慢性調整のために塩を含有しうる溶
媒特に水を用いて再構成した後に、ヘマチン濃度が０，
５〜１０Ｅ／ｌ好ましくは２〜７　ｇ／ｌでありそして
アルブミン濃度が２〜２００９／ｌ　好ましくは７〜５
０　ｇ／ＩＩであるように選択される。その際ヘマチン
を適当な緩衝物質の存在下に、しかし好ましくは緩衝物
質の不存在下に、好ましくは水酸化ナトリウムの添加下
にｐＨ’９〜１２のアルカリ性媒体中に溶解させて操作
することができる。ｐＨ値を７〜９好ましくは７．５〜
８．５に調整したのち、次にヒトアルブミン溶′Ｍ、を
添加しうる。しかるのち塩濃度を調整しうる。適当な溶
媒全使用することにより再構成された最終生成物におい
て生理食塩濃度を達成するのが好ましい。ヘマチンとア
ルブミンとの混合物を乾固させる。所望の容量を最終容
器中に充填しそして凍結乾燥させるのが好ましい。

しかしながら乾燥状態で存在するヘマチンおよびアルブ
ミンは同体形態で充填前に−１：たは最終容器中で一緒
にしそして場合により混合することができる。

他の安定剤に対してアルブミンを使用することの利点は
下記の表に要約されるように、凍結乾燥物の再構成に絖
（時間の函数としてのヘマチン含量の減少経過から生ず
る。ここではヘマチンはビスーピリジンーフエロプロト
ボルフィリン■複金物として波長５５４　ｎｍにおいて
測光測定された［　Ｋ、　Ｇ、　Ｐａｕ１氏他「Ａｃｔ
ａ　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、Ｊ第７巻第１２８４〜１
２８７頁（１９５３年）参照〕。溶液は調製時点でそれ
ぞれ４ｇ＃（＝１００％）のヘマチンおよび記載され素
置の安定剤を含有していた。表は４℃で貯蔵後のヘマチ
ン含量（再構成時の出発値＝１００％）を示す。

７Ａ／プミ７２５１／ＩＩ　　　９９．０　　９＆７　
　９７．６　　９６．２グリ’７７１０９／ｌ　　　８
９．２　　　Ｂ１．５　　７７．４　　７９．９マンニ
ツト４１／ｌ　　　９６．０　　８３．５　　７９．５
　　７９．２マンニツト１０１７１１　　９７．６　　
８６．９　　７９．８　　７９．５この表から判るよう
に１アルブミンは特に他の安定剤では初期に観察される
べきヘマチン含量の低下を阻止する（安定剤の存在は測
光測定に影響しない）。その上この期間中においてアル
ブミンの存在下に吸収最大位置は変化しないが、一方安
定剤を含有しないヘマチン溶液およびグリシンまたはマ
ンニットを添加したヘマチン溶液は２４時間後にすでに
２〜５　ｎｍの浅色移動を受ける。

結局、アルブミンを用いる安定化は病院におけるヘマチ
ン製剤の実際上の取扱いにとって進歩である。何故なら
ば再構成および患者への使用にとって作用物質濃度が維
持されたままのより長い期間が得られるからである。安
定化されてないヘマチン溶液と比較するとアルブミンで
安定化されたヘマチンは局所受容性（家兎のうっ血した
耳縁静脈への静脈注射）についての検査で明らかに一層
受容され５ることが証明された。

ある種のポルフィリン症の場合にヘマチンを治療上使用
することは知られた方法である。その場合ヘマチンは否
定的なフィードバック制御の意味でテトラピロール生合
成の最初の酵素の合成すなわちδ−アミルプリン酸合成
酵素に調節的に作用する。テトラビロール生合成のある
種の酵素が欠乏した症状は遺伝的に惹起されて存在し、
潜在性症状では何ら疾病徴候を生じない。かかる患者で
はポルフィリン症は中毒、ストレス、空腹状況等のよう
な種々の因子により誘起され得、そして有毒なポルフィ
リン中間段階の蓄積により生命を脅かす疾患に拡大する
。

ヘマチン製剤を迅速に入手しうることがこの比較的珍し
い疾患においては取扱う病院にとって論理的な問題でも
ある。ここで、危急時貯蔵物からとり出すことができそ
して再構成後に使用時に何ら制限的な安定性力７７１．
　’ｒ受ける心安のない安定な凍結乾燥された製剤を用
いることによりこの問題点が解決された。

本発明を下記の例により説明する。

例 ヘマチン３．９　ｋ　［１，０５Ｎ　ＮａＯＨ２ＤＯｙ
ｎｌｌ中に室温で懸濁させる。溶解する間ＮａＯＨｆさ
らに添加することによりｐＨＴｒｌｏ、５に保持する。

１時間経過後不溶物を遠心分離して除きそして濾過する
。

水を添加してヘマチン濃度ｔ　１２．５　ｇ／ｉｔに調
整しそして０．５ＮＨｆＪの添加によりｐＨ９，５に調
整する。ヘマチン溶液１００容量部に対して２００．９
／ｊのアルブミン溶液３７５容量部を加え、その際ｐＨ
が８．０以下に低下する場合は相当してＮａＯＨ溶液を
添加する。飽４０　ＮａＣ１浴液の添加により浸透圧モ
ル濃度を１３５　ｍｏｓｍ／ｋｇに調整する。滅菌濾過
したのち注入用びんに得られた溶［３６−ずつを充填し
そして凍結乾燥する。再構成゛用溶液として６９／ｌの
ＮａＣ１溶ｉ７５ゴを用意する。

再構成された生成物はヘマチン濃度４　Ｅ／ｌおよびア
ルブミン濃度２５．９／／合有する。

−°ε−弘一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ヘマチンにアルブミンを添加することを特徴とする
   ヘマチン製剤の安定化法。 ２）ヘマチン対アルブミンの重量比が１　：４００〜５
   ：１好ましくは１：２５〜１：１であることを特徴とす
   る特許 の方法。 ６）ヘマチンとアルブミンとｉ　１　：４００〜５：１
   好ましくは１：２５〜１：１の重量比で含有する楽剤。 ４）乾燥形態の前記特許請求の範囲第５項記載の薬剤。