JPS59164789A - ４−アルキルインド−ロナフチリジン及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、テトラサイクリン菅路のグ位で置換された新
規々インドーロナフチリジン、及びその製造法ならびに
その医薬用途に関する。

これら化合物は、脳血管欠陥の処置のために、特に老人
医療で用いることができる。

本発明はより詳しくは、塩基の形又は酸付加塩、好まし
くは医薬的に許容される酸の付加塩の形の式 で示される’　＊　３ｐ　３　ａ　＊　’Ｉ　ｒ　３　
、　ｌ、　−ヘキサヒドロ−／Ｈ−インド−ｏ　（、？
　、　２　、　／　−ｄｅ）（／、ｊ）ナフチリジンの
ａ導体に関する。ここで基Ｒ１とＲ２の一方は低級アル
キル基を示し他方は水素原子を示すか、又はＲ１とＲ２
は互に独立にアルキル基を示すか、又は−緒になってグ
〜を個の炭素原子を持つアルカンジイル基を構成し、Ｒ
３は低級アルキル基、水素原子又はベンジル基を示し、
そして Ｒ５は低級カルボアルコキシ基又は水素原子を示し、か
つＲ６はＲ４と−緒に追加的炭素−炭素結合を示すか、
又は Ｒ４は水素原子を示し、Ｒ６とＲ５は一緒になって酸素
原子を示すか又は各々水素原子とヒドロキシル基を示す
。

式■の誘導体の多埋骨路は、埠りが失われたビンカミン
（ｖｉｎｃａｍｉｎｓ）の一つとなぞらえることができ
る。この骨節は、天然のアルカロイドの一種を成すカン
チン（ｃａｎｔｈｉｎ）　−６−オンの一つと同一であ
る（たとえばり、Ａ、　Ｍｉｔｓｈｅｒ　　ら著、Ｈｅ
ｔａｒｏｃｙｃｌｅｓ、　、？　＋　７＋　／９７３＋
　　８照）。

すなわち本発明の化合物を、式ＴにおいてＲ５とＲ６が
酸素原子を示す場合、Ｒｓ　がヒドロキシル基でありＲ
６が水素原子である場合、又はＲ６が水素原子を示しＲ
４とＲ５が−緒になって追加的Ｃ−Ｃ結合を示す場合に
、各々カフチノン（ｅａｎｔｈｉｎｏｎｅａ）、カフチ
ノール（ｃａｎｔｈｉｎｏｌｇ）、又はカンテン（ｃａ
ｎｔｈｅｎｅａ）の誘導体と表現することができる。／
　、　２＋　Ｊ　＠　Ｊ　ａ　＊グ、Ｓ−カンチンー６
−オン骨略は、コ、３，３ａ、’ｌ、！ｒ、Ａ−へキサ
ヒドロ−６−オキソ−／Ｈ−インド−口（３，Ω、　／
　−ｄｅ）　（／、５）ナフチリジンに相当する。

ペルギー国特許ｇ３３　、１１．３＋号明細書は、種々
に置換された多数のインド−ロナフチリジンの製造を開
示する。これらのうち、特にダーカルポアルコキシーへ
キサヒドローインドーロナフチリジンを挙げることがで
きる。

ペルギー国特許ｇり０．ｇｇ７号（米国特許グ、２０θ
、６３ｇ号）明細書は、Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５はカルボ
メトキシ基、Ｒ４とＲ６は−緒に追加的炭素−炭素結合
を示すところの式■の化合物を記載する。それらは、チ
ャノーデスエチル　アポビンカミン（ｃｈａｎｏ−ｄｅ
ｓｅｔｈｙｌ　ａｐｏｖｌｎｃａｍｉｎｅｓ）　　又は
四季さなアポビンカミン”と呼ばれた。多数の類似化合
物がベルギー国特許ｇｇａ、ｉｑｓ号明細書に記載され
ている。

ベルギー国特許ｇ！；７．ｇ／ｌ、号（米国特許ｔｔ、
ｓ１ｇ、１ｌｓ３号）　明ａｔｔｆは、Ｒ１とＲ２が水
素原子を示し、Ｒ５とＲ６が一緒に酸素原子を示すとこ
ろの式■の化合物を開示しまた特許請求している。

これらはまた、ヘキサヒドロカンチン−６−オン誘導体
とも呼ばれる。

ベルギー国特許ｇ／６．りＳ９号及びｇｇ２．０２ダ号
明細書は、式■のｑ位に相当する位置でｔｉ￥換された
セコ（ｓｅｅｏ）−Ｄ−ホモーＥ−ビンカモン（チャノ
ーＤ−ホモビンカモンとも呼ばれる。）の製造を記載す
る。

本発明の新規な化合物は、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ
５及びＲが前述の音吐を持つところの式Ｉの化合物であ
る。

低級アルキル基とは、７〜３個の炭素原子を持つ基と理
解されるべきであり、低級カルボアルコキシ基は２〜４
個の炭素原子を持つものである。

式■の化合物の可能な立体化学的異性体の各々は、本発
明の対象に含まれる。特にこれら化合物は、光学的立体
異性体又はラセミ混合物として存在しうる。

２．３．Ｊａ、ｌＩ、３．６−ヘキサヒドロ−／Ｈ−イ
ンド−口（、？　、　、２　、　ｉ　−ａｅ）　（／Ｊ
）ナフチリジンの１位に一つ又は二つの置換基を入れる
ことによって、より効果的な誘導体が得られることを本
発明者は見い出した。

好ましい化合物は、Ｒ１とＲ２が谷々エチル基を示すか
、又はＲ１がエチル基、Ｒ２が水素原子を示すところの
化合物である。この群のうち特に好ましい化合物として
下記のものが挙けられる：３、！Ｉβ−ジエチルー／、
コ、３．３ａｍ’１ｅＳ−へキサヒドロカンチン−６−
オン及びその光学的異性体（Ｉ　＋　Ｒ１＝　Ｒｓ　＝
エチル、Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒｓ　　＃Ｒ６＝Ｏ）、ラセ
ミ混合物Ｉｎ　　と呼ぶ、 メチル３．ダβ−ジエチルーコ＊　Ｊ　ｍ　Ｊ　ａ　ｍ
　’１−テトラヒドロー／Ｈ−インドーロ（３，２，／
−ｄｅ）　（／、５）ナフチリジン−６−カルホキシレ
ー）（Ｉ、Ｒ１＝Ｒ３＝エチル、Ｒ２＝Ｈ。

Ｒ４，Ｒ６：結合、Ｒ’５　　＝　ＣＯ２ＣＨ３）、ラ
セミ混合物■８　　と呼ぶ。

、？、１１．４’−）リエｆ　／ｌ／　−／　、　、２
　、　、’／　＊　３１１　＊ダ、Ｓ−カンチン−６−
オンもまた、ｍ＊著な薬理学的作用を示す化合物である
。

ダー置換誘導体に関する限り、位置ｑでの異性体の一般
的に一方が他方よりも、より魅力的な薬理学的特性を示
すことが判った。カフチノンについては磁気共鳴スペク
トルすなわちカップリング定数に基づいて、立体化学Ｈ
３ａ　−ＨＩＩ　　シスがより活性な異性体に帰せられ
た。

一方、異性体間で極性の差違が通常観察される。

たとえば前述の誘導体Ｉｎ　はそのＣ−ダジアステレオ
アイソマーと比べて、薄層クロマトグラフィー　（ｅｅ
ｍ、　　シリカゲル、溶離剤ジクロルメタン：メタノー
ル＝ｑｇ：ｘ＞のＲｆ　から判断すると極性が小さい、
すなわちＩｎ　のＲｆ　の方が高い。

多くの場合、本発明の化合物は、ビンカミン及びビンカ
モンのような対照化合物に比べて低い毒性を示す。また
、良好な血液動態的及び酸素量的作用と結びついた顕著
かつ予期せざる抗酸素欠乏作用が（１゛況祭される。従
来の他の活性化合物においてしばしば生じたガイロ吸収
の問題は、本発明の誘導体では一般に存在しガい。

本発明の誘導体を作るために、いくつかのその製造法が
考案され、そのうちの成るものは独創的である。

これらの方法の一つは、トリプタミン （ｔｒｙｐｔａｍｊｎｅ）　　とアルデヒド又は官能性
にされた酸塩化物との縮合反応（Ｐｉｃｔｅｔ−８ｐｅ
ｎｇｌｅｒ　又けＢ１５ｈｌｅｒ締合）、及び場合によ
り秩いての慣用の化学的変性（脱水、着元など）に基づ
いている。

従って官能性にされたアルデヒド　シントン（ｓｙｎｔ
ｈｏｎｅｓ）が作られなければなら々い（念とえば５ｚ
ａｎ　ｔａｖら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、乙、　／
／１１９．　　／り７７゜の化合９ｔ　ｇ参照）。これ
らの合成は、ベルギー国％許ｇ７θ、ｇｇ７号及びｇｇ
ｌｌ、／ＩＩ左（米国特許ゲ、Ω００．　／、３ｇ号）
明ａ曹に記載されたものと同様である。

グーエチル−ヘキサヒドロ−グープロピル−カンチン−
６−オンの誘導体の特定の場合では、デヒドロ−／り、
／タービン力モンから出発してＥｍ　ｄ　ｅ　　反応を
用いて化合物を得ることができる。

このようなビンカモンのβ窒素のアルキル化及び続く触
媒的水素添加は、璋りの破壊をもたらし、望む生成物を
与える。アルキル化剤は好ましくはヨウ化メチル又はヨ
ウ化エチルであり、触媒は間化白金であることができる
。

カフチノール及びカンテン製造のための別の合成経路は
、式 の対応するホモーＥＨ導体の珈退行を包含しくベルギー
国特許ｇ／乙、７５９号明細書参照）、Ｈ で示される中間体を経由する。

環退行は、ホモカンテノン■（アゼピノ（／。

２　、　、？　−Ｉｍ　）　　−β−カルボリン）を酸
化し対応するオキシイミノーホモーカフチノン■を得る
ととにより達成される。

この酸化１ｄ１有機亜硝酸たとえば亜硝酸ｔ−ブチル又
は亜硝酸イソアミルを用いて塩基好ましくはアルコラー
ドの存在下で有機溶剤中で行われる。

オキソ−ヒドロキシイミノ−カンタンは、プロトン性ア
ルカリ性媒体（たとえばＮａＯＨ−アルコール）中での
数時間の加熱及び続＜酸処理によって対応するカフチノ
ンを与える。

一方、対応する“小さたビンカミン”は、従ってオキソ
−ヒドロキシイミノ−カンタンから得ることができる。

この目的のために後者の化合物は、たとえば水−ジオキ
サン−メタノール混合物に溶解して、重亜硫酸ナトＩＪ
ウムすなわちＮａＨ８Ｏｓ　　の存在下で加熱される。

６位における二つの異性体（α−ヒドロキシ、β−ヒド
ロキシ）カ得うレ、これは再結晶により分ｈ「できる（
たとえば実施例、２りのＩｒ’ａ及びＩｒ’ｂ　　参照
）。

のビローロ（コ、３−ｄ）カルバゾールは、酸性媒体中
で酸化剤の存在下で転位して、対応する■小さなビンカ
ミン”すなわちＲ５とＲ６が各々カルボアルコキシ基と
ヒドロキシル基を示し、Ｒ４が水素原子であるところの
式■の誘導体を与えることができることが観察された。

この転位は、ビンカジホルミン（ｖｉｎｅａｄｉｆｆｏ
ｒｍｉｎｅ）で観察された、優れた収率でビンカミンを
与えるところの転位と類似している（ベルギー国特許ｇ
’１ｇ　、　ｌ１７！；号及びりｌ、／、　４２３号及
び米国特許３．ざｑコ、７５５号参照）。転位を起させ
るために用いられる酸化剤は好ましくは、有機過酸たと
えばメタクロル過安息香酸である。他の過酸たとえば過
マレイン１賃又は過フタル酸を用いることもできる。ま
た酸化剤は、たぶん金桐触媒たとえば銅又はモリブデン
に基づく触媒の存在下での過酸化水素であることもでき
る。

四季さなビンカミン″は、脱水後に本発明の目的物であ
る対応する６小さなアポビンカミン”を与える。このこ
とはたとえば、酸触ＵたとえばＡ’ラドルエンスルホン
酸の存在下で共沸蒸留により最良に達成される。成る種
類の６小さなビンカミン”すなわち６チヤノビンカミン
”ハ、Ｌｅ　ＭｅｎらのＢｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉ
ｍｉｑｕｅ　ｄｅ　Ｆｒａｎｃｅ　ｌ２０７．／９り７
゜に記載されている。

上述の転位の最良の収率は、ビローロ（２，３−ｄ）カ
ルバゾール骨節のダ位で二置換された誘導体により得ら
れた。

式ＩＶのビローロ（，２，、？−ｄ）カルバソール−６
−カルボキシレートすなわち６セコーＤ−ビンカジホル
ミン”は、対応するアゼピノ（ｌＩ、左−ｂ）インドー
ル誘導体から出発して得られる。後者は、ヨーロツ・母
特許出願６グ、３／７号　（米国特許ヶ、３６コ、７３
９号）明細書に記載されている。

この合成経路もまた、対応する６小さなビン力モン”（
ヘキサヒト日カフチノン）、カンテノール及びカンテン
を有利に与えることができる。この目的のために“小さ
なビンカミン”は、ビンカミン形の化合物についての文
献（たとえばペルギー国特許クデ９．１，７９号明細誉
、Ｒｉｅｈｔｅｒ参照）にｉピ載されるような適当な酸
化剤の存在下で反応させられる。

単離すれたヘキサヒドロカフチノンは還元されて対応す
るカンテノールとされることができ、これは次に脱水さ
れて対応するカンテンを与えることができる。

還元は、好ましくはＬｉＡ／Ｉ（４を用いてＴ　ＩＩ　
Ｆ中で一１０′Ｃ〜Ｏｃｃで行われる。他の金属水素化
物もまた有利に用いうる。脱水は、パラトルエンスルホ
ン酸の存在下での共沸蒸留による慣用法で行われる。

以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルのケミカルシ
フトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍ　　で表現
きれる。スペクトルはＡ　ＯＭＨｚ　　で測定された。

下記では次のような略記法を用いる＝８＝シングレット
、ｂｓ　　−ブロードなシングレット、ｍ−マルチゾレ
ット、ｔ＝トリゾレット。

プライム付きの沓号を付された誘導体は、プライム無し
の対応する化合物のジアステレオアイソマーであり、異
性化はｔ−エチル及び３ａ−水素の相対的位置から生じ
る。

実施例／ メチル３−ベンジルータ、タージエチル−１ｍ２．３．
３ａ＋’ｌ＊！；−７Ｈ−ピローロ（２，３−ｄ）カル
バゾール−６−カルがキシレート（セコ−ロービンカジ
ホルミン］Ｖａ） （ａ）メタノ−アゼピノインドール ／　００　ｍｌのＣＨ３０Ｈ中の７９のメチルｌ、コ。

３、ダ、Ａ；、Ａ−アゼピノ（ｌＩ、、！ｔ−ｂ）イン
ドール−３−カルがキシレート（２ｇ、Ａミリモル）、
３、ｌ１３　＃　（３４／、３ミリモル）のコーエチル
ブチルアルデヒド及び０．／９の安息香酸の溶液を室温
で２’１時間攪拌する。次に慣用法で約７０９のメタノ
アゼピノインドールを単離する（ヨーロッパ特許出願６
ダ、３７７号明細書参照）。

（ｂ）セコ−ロービンカジホルミンＩＶ　ａ、ｘｏｏｒ
ｎｔのＣＨＣｌ５中の、（ａ）で得たメタノアゼピノイ
ンドール、臭化ベンジル（ｓ、３３ｐ、　、？／、／　
　ミリモル）、ジイソゾロビルエチルアミン（７ｍ＋Ａ
　）の溶液を６日間還流する。溶媒の気化後に、残渣を
３　Ｑ　ｙｎｌのＣＨ３０Ｈ、コＯＯ耐のに２ＣＯ３飽
和水溶液及びコθθＩＲｔのエーテルで処理する。有機
相を分離する。水相をエーテルで二度処理する。−緒に
した有機相を水で洗い、乾燥する。／２．／Ａ　ｔの有
機物質が得られ、これを５ｉ０２　でのクロマトグラフ
分離（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／、２係ＣＨ６０Ｈ）及びＣ
Ｈ，ＯＨ中での再結晶によシ梢製する。ｑ、ｇｔ　ｐ　
　の化合物ＩＶａ　が単離される（収率ｇ３％） ｍ、ｐ、：／／１０Ｃ マススペクトル：り／乙（１０％、Ｍ　）、３３．２Ｃ
ｇ）、、２．０２（１００）。

９１ｃ、７ｇ） 工Ｒスペクトル（３％、ｃｃｚ４）：、？、ｙｇｔ、　
　、２？Ａ４．２ｇｇ０．　　＃ｇＯ。

／乙コへ　／６／θ、　　／４＃、２．　　／り３Ｓ。

７．２り７ｃｍ＝ Ｕｖスペクトル（ＣＨ３０Ｈ，ｍａｘ、ｎｍ＋ｌｏｇ　
　ε）　：　３３／　（４ｔ、ｕＡ　）　。

ｌ？０コ（ダ、ｏｇ）、コ２デ（１１，θ３）Ｎ　Ｍ’
　Ｒスペクトル（ＣＨＣ／２）　’　？　、ＯＪ　（ｂ
ｓ　−／Ｈ）　、　　７　、７０−ｂ　、１−０（ｔｏ
、？Ｈ，）、　１１．、？、？（ｄ、／Ｈ，Ｊ＝／３　
Ｈｚ）。

３、’Ｌ）−、ｉ、’ｌＡＣｍ、’ＩＨ）、　３．．２
．３−／、、３３（ｍ、ワ１１） 実施例コ メチル　３−ペンノル−クツｌｌ−ジエチル−６−ヒド
ロキシ−，２、Ｊ　、　Ｌ？　ａ　＋　’Ｉ　、　３゜
６−へキサヒドロ−／Ｈ−インド−口（３゜コ、　／　
−ｄｅ）　（ハタ）ナフチリジン−Ａ−カルブキシレー
トＩａ Ｏ０９６ｔのＨ（：／を含むメタノール（ｐａｌ　＝／
）の、２．２．３−１ｄ中のセコーＤ−ピンカッホルミ
ンＩＶａ　の１０ｆ（Ａｌｌミリモル）の溶液を作る。

ｇＳ係のメタクロル過安息香酸１ｃＰＢ）のグ０ｇ１Ｉ
ｐ　（，２グミ’Ｊモル）を加えた後、反応混合物を室
温で３時間攪拌する。／Ｊ　ＩのＭＣＰＢ　を加え、攪
拌を７０時間続ける。Ｉ）Ｈが塩基性になるまでＮＨ３
飽和ＣＨ３０Ｈを溶液に加える。溶媒の気化後に、残渣
を３３０　ｍｌのＣＨ２Ｃ／２及びｉ、！ｒｏｙｎｌの
に２Ｃ０３飽和水溶液に溶解させる。有機相を分離する
。水相をジクロルメタンで工廠抽出する。−緒にした有
機相を２００ｍ／の蒸留水で、２度、そして、２００　
ｍｌのＮａＣ／　　飽和水浴液で７度洗う。Ｎａ　２　
Ｓ　Ｏ４での乾燥、濾過及び気化後に／２．７０１１の
有機物が得られ、これけＳ　ｉ　Ｏ２でのカラムクロマ
トグラフィ（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２）及びメタノールでの
再結晶により精製される。これにより乙、ｇｔのセコー
Ｄ−ビンカミンが屯離される（薄層クロマトグラフィに
よれば唯一つの異性体、収率ｓｇ％）。

ｍ　、　ｐ　、　：　１５／、５０Ｃ ＵＶスペクトル：　（ｍａｘ、ＣＨ３０Ｈ）：　　２り
Ａ　　ｎｍＩＲスペクトル：　　（ＣＣ／４．、？係）
、Ｂ；２０．３θココ、喧１１，０゜ΩｇｇＯ，／’７
３乙、　／ｌＩ材、／、２り７♂１ＮＭＲスペクトル（
ＣＤＣ１３）　ニア、３３−６．７乙（ｍ、　？Ｉ（）
　。

Ｃ３０（ｓ、／Ｔ（）、　４１．０θ−、？Ｊｌ、（ｍ
、４Ｈ）。

３、／３−へ９０Ｃｍ、乙■４）、八／Ｓ−０，６０（
ｍ　、　１．１−１　） 実施例３ メチル　３−ペンツルーグースピロシクロへキシル−乙
−ヒドロキシーコ、３゜３ａ、ダｌ　ｊ　ｌ　乙−へキ
サヒドロ−／Ｈ−インド−口（３、：ｌ　、　／　−ｄ
ｅ）　（／、５）ナフチリジン−６−カルボキシレート
ｒｂＯ０左チのＨＣｌを含むＣＨ３０Ｈ７００酩中のａ
ｑ、ダ９（左りミリモル）の対応するセコーＤ−ビンカ
ジホルミンＩＶｂ　　（ヨーロッパ特許出願乙り、３／
７　号明細書参照）の懸濁物を作る。ＭＣ’ＰＢ　　（
／１１．３Ｆ！。

０．０７　　モル）を加え、溶液を室温で２時間攪拌す
る。ＮＨ３飽和メタノールを加えた後、溶液を減圧下で
濃縮する。残漬を３００　ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２及び３０
０−のＮａ２ＣＯ３／　Ｍ水溶液で処理する。有機相を
傾斜して分離し、そして有機相を塩水で工廠抽出する。

−緒にした有機相を更に蒸留水及び塩水で洗い、’　Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥する。濾過及び減圧濃縮の後にコ３ｐ
の有機物が分離される。ＣＨ３０Ｈでノ再結晶後に／／
、、？、？　１１のセコーＤ−ビンカミンＩｂが得られ
る。母液を５Ｉ０２　　でのクロマトグラフィ（溶離剤
ＣＨ２Ｃ／２）によシ精製すると、更に／Ｉｔのｒｂ　
が得られる（合計収率ｌ１９％）。

ｍ　、　ｐ　、　：　２００°Ｃ マススペクトル：ｌＩｔグ（／Ａ％、　　Ｍ　）、３ｔ
ｇＣ１０）、　　、１．３ＡＣ！り）。

Ω！；３ＣＪ／）、　　２ダク（４６）、　　Ω３コＣ
Ｂ；）。

２ココ（ツ乙）、　　２０７（コｏ’）、　　／ｑｏｃ
３ｓ）。

／ｑグ（乙／） ＵＶｘベクトル（ＣＨ３０Ｈ，ｍａＸ、　ｎｍ）　：２
７ＡＩＲスペクトル（ＫＢｒ、　／％）　：、３左θ０
，３θ、３０．　．２９３ｇ、　　、２ｇＡＯ。

／７３７．　　ｌ’１３９．　　／ダ３り、　ｌコｌＩ
コ傭ＮＭＲｘベクトル（ＣＤＣ／’３）　ニア、６３−
６．９４（ｍ−ワ■（）。

１１．３ｌ−（ｓ、／Ｈ）、　３．ｇＡＣ８，３Ｈ）付
随１ｌ−３ＯＪ−Ｊ、７４（ｍｊＨ）、３．４Ｚ、？（
ｓ、／Ｈ）。

３、／Ａ−／、０６（ｍ、／ＡＨ） 実施例ｔ メチル　タウタージエチル−６−ヒドロキシ−２，３，
３ｔｈ、Ｑ＋に、ｉｓ−／Ｈ−インドーロ（３，コ、　
ｉ　−ｄｅ）　（／、りナフチリジン−６−カルボキシ
レートｌｃ／ｇＯｍｌの酢酸中の９１　Ｃ：ｌＯ，ｇミ
リモル）のセコ−ロービンカミンＩａ　ｆｊｐ液を１０
チ炭素−白金のへグ９の存在下で大気圧でｉｓ時間水素
添加する。得た溶液をデカライ）　（ｄｅｃａｌｉｔｅ
）　　で１遇する。フィルターをｇＯｍｌのメタノール
ですすぐ。

Ｐ液を３００　ｍｌのＣＨ２（Ｊ２に注ぎ入れ、Ｋ２Ｃ
Ｏ３飽和水溶液を滴下してアルカリ性にする。有機相を
分離し、水相をＣＨ２（Ｊ２で工廠抽出する。−緒にし
た有機相を水で、次に塩水で洗う。Ｎａ２ＳＯ４での乾
燥、ト過及び減圧濃縮の後に７．コｔの白色粉末が得ら
れ、これはＣＨ３０Ｈからの再結晶後にｉ＆＃のセコ−
ロービンカミンＩｅ　を与える（収率デへ３チ）。

ｍ　、　ｐ　、　：　／７１Ｉ−／７４　ｏＣマススペ
クトル：３１１２Ｃダ９％、Ｍ＋）、３１３Ｃ／、））
、　　コ！；ｇ＋／ｇ）。

ｉｑｇ（２１Ｉ）、　ｎｏ（ｉｏｏ） ＩＲスペクトル（ＣＨＣ／３）：３３２０．　　コクｋ
ｇ、／７３／、／’Ｉｋ３゜／１３０　ｃｌｎ ＵＶスペクトル（ｎｍ、１０ｇε）：２１ｆ／（３，９
／）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ３）’７．１ｌＡ−４
．＆０（ｍ、１ＩＨ）＋り、５．７（ｂｅ、／Ｈ）、　
Ｊ、９３（ｓｏ／Ｈ）＋３．７６＋８．３Ｈ）、　　３
．ＡＯ−２，３ＡＣｍ、！；Ｈ）。

、２．１０（ｄ、２Ｈ）、へワθ−０，！ｒＡ（ｍ、１
０Ｈ）実施例Ｓ メチル　ダースピロシクロへキシルーコ。

３、Ｊａｍダ、５，６−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ
−／Ｈ−インド−口（３゜コ、　／　−ｄｅ）ナフチリ
ジン−６−カルがキシレー）Ｉｄ 、４．Ａ６ｐのセコ−ロービンカミンＩｂ（／、！−ミ
リモル）と／　＋　０１ｒｒｌの氷酢酸から成る溶液を
ＩＯ’１６白金炭素の八２０１　　の存在下で大気圧で
２０時間水素添加する。溶液をデカライトで１過し、フ
ィルターをｊ；　Ｑ　ｍｌのメタノールで洗う。ｆ過を
コＪ　Ｑ　ｍｌのＣＨ２Ｃ１２に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３
飽和水溶液を滴下してアルカリ性にする。有機相を傾斜
し水相をＣＨ２Ｃ／２　　で工廠抽出する。−緒にした
有機相を水、そして塩水で洗う。硫酸ナトリウムでの乾
燥、ｆ過、減圧下での濃縮の後に３．３９１　　の粉末
が得られ、これはＣＨ３０）１での再結晶後に１１．３
３１のセコ−ビンカミンＩｄ　を与える（収率ｇ１．ｓ
　ｑｂ）。

ｍ　、　ｐ　、　：　２３．２−．１３！；　ｃＣ（分
％　）ＵＶスペクトル（ＣＨ３０Ｈ，ｌｏｇε）：１に
／　ｎｍ（、？、？Ｊ）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　　１
％）：３Ｑ３０．　２９’ｌθ、　　／７１ＩＯ，／ダ
Ｓコ。

１１１１ｇ、　１１９ｇ　ｍ−’ マススペクトル＝３タダＣ９ｇ９ｂ、Ｍ”）、　　３．
ｕｃｉｏ）、　　、？コＳ（コク）。

２９、！ｔ（／り、　　２４６（／り）ｔ　　、２ｊ、
２（，２り）。

／９ｇ（２ｇ）、　１７（Ｒ１００） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ／３　）　：　７　、６３−
４　、９０Ｃｍ、　１ＩＨ）　−，７，Ａ’／（ａ、、
？Ｈ）、　　３．りＯ（ｍｓ　、／）（）　ｅ、？Ｊ４
−．２．ｌ１６（ｍ、５Ｈ）、　１３θ−７，０３（ｍ
、／２）Ｉ） 実施例６ メチル　ダ、ダージエチルーコ、　３　、　Ｊａ。

ダーテトラヒドロー／Ｈ−インドーロ（３、コ、　／　
−ｄｏ）　（／Ｊ）ナフチリジン−６−カルボキシレー
ト１ｅ ６Ｓ０１の乾いたベンゼン中の６９（／り、Ｓ　ミリモ
ル）のセコーＤ−ビンカミンＩｃトＡｆ／のパラトルエ
ンスルホン酸（３へｇミリモル）の懸濁物を、Ｄｅａｎ
−８ｔａｒｋ　分離器を備えた／ｌフラスコ中で還流す
る。Ｓ時間の還流後に、冷却した溶液をＮａ２ＣＯ３／
　Ｍ水溶液中に注ぎ入れる。１５分間の攪拌後に混合物
を傾斜する。水相を／　００　ｍｌのベンゼンで３度抽
出する。−緒にした有機相を水、次に塩水で洗う。乾燥
及び減圧気化の後にｓ、ｑｓｐの有機残渣が得られる。

メタノールでの再結晶により　ｓ、ｔｓｐのセコーＤ−
アポビンカミンＩｅ　が得られる（収率ｑｑｑｂ）。

ｍ、ｐ、：９９ｏＣ マススヘクトル：　３．２’１Ｃ１００’ｌｙ、　Ｍ　
）、　　３０９（ｇ３＞。

、２９月ｙｏ）、　　ｒｇθ（り）、　ムロ（八０１／
ｑｏ（ｓｔ、ｔ）、　　ＣＨＮ　０ ２０　２４　２　２ ＩＲスペクトル（ＣＣ１４，３％）：ｒｑｂｏ、　　／
７３ｔａ、　　／ｑ３ｇ。

／乙θデ、　／’ｌ！ｒ３．　／１ｌｌＩＯ，／２！；
Ｊ　ｃｍ　’ＵＶスペクトＡ／（ＣＨ３０Ｈ，１０ｍｙ
／ｌ　＋　ｍａＸ＋　　ｎＪ　　ｌｏｇε）：、２７！
；Ｃ４ｔ、０３）、　　３１３（３，７，３＞ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣ／３）’７ｊ３−６．＆６（ｍ、ｌｌ
■（）＊、４．＃７（ａ、ＪＨ）、　ｌｌ、／ｊ（ｍ、
ＪＨ）。

Ｊ、９．？（ａ、ＪＨ）、　、？、Ａ−，２，，ｔ３（
、ｍ、ｌ（）。

八９３−０．３４（ｍ、／／Ｈ）　ｗｉｔｈθ、ｓｇ（
１）及び八〇〇（ｔ） 実施例７ メチル　ｑ−スピロシクロへキジルー−１３，３ａ、グ
ー／Ｈ−インドーロ（３゜Ω、　／　−ｄｅ）　（／、
５）ナフチリジン−６−カルボキシレート■ｆ ｇ、！；Ｏｍｌのベンゼン中の７．８３ｆｔのセコーＤ
−ビンカミンＩｄ（，２，２，／　　ミリモル）と７．
ｇ０１／のノぐラドルエンスルホン酸（＋／ミリモル）
　ｆ　、Ｄｅ　ａ　ｎ　−８ｔａｒｋ分離器を備えたフ
ラスコ中で５時間還流する。得た溶液を冷却後に、ｌｌ
　００　ｍｌ　（７）　Ｎａ２ＣＯ３／Ｍ水溶液に注ぐ
。３０分間攪拌後に有機相を分離し、水相ヲ／　００　
ｍＡのベンゼンで三ば抽出する。−緒にした有機相を水
、次に飽和塩水で洗う。硫酸ナトリウムでの乾燥、ｆ３
過、気化及びメタノールでの再結晶後に６．７り２のセ
コーＤ−アポビンカミンエ、が単離される（収率ｑ／係
）。

ｍ　、ｐ　、：　／、３２−／３グ％ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　　／％）：３＋ｇθ、２ｑ３
２，２９２３．２８３ｇ。

７７コ７、　　ｌｌ＞１１．３．　　／乙０グ、　／ｑ
ｓ０゜７．２９夕、　／２３３　ｃｍ−１ Ｕｖスペクト／ｌ／（ＣＨ３０ＨＩ　　ｍａｘ＋１ｏｇ
ε）：：ｕｓＣ，ｔ、ｑｓ）。

コア３Ｃ１１，０乙） Ｎ　Ｍ’　ｆｌ　ｘ−Ｅ’クトル（ＣＤＣ／３）ニアＪ
Ｊ−乙、ｇ６（ｍ、ｉ（）。

ｂ、１１３（ｍ、ＪＨ）、　　、ｉ、９θ（ｓ、ＪＨ）
。

、７，７．７（ｍ、ＪＨ）、　　Ｊ、３／、　　Ｊ、４
’Ａ（ｍ、１ＩＨ）。

／、ｑ乙−θ、７θ（ｙｌ、／／Ｈ） 実施例ｇ メチル３．グ、クートリエチル−λ、３゜、？ａ、４’
−テトラヒドロづＨ−インド−口（、？、コ、　／　−
ｄｅ　）　　（／Ｊ）ナフチリジン−６−カルホキシレ
ー）　Ｉｇ ／左θ−のエチルメチルケトン中の６ｇ（ＩＭＥ　　ミ
リモル）のセコーＤ−アポビンカミンＩｅ１．？、り／
９のＮａ２ＣＯ３及びｇ、ｔｉｙのヨウ化エチル（、ｔ
、！ｒ、、２　　ミリモル）の懸濁物をλり時間還流さ
せる。さらに３ｇのヨウ化エチルを加えた後に、還流を
更に、２４時間続ける。冷却後に反応混合物を１過し、
次に減圧濃縮する。残渣をコ００−のエーテル及び／θ
θ−の水に分配する。水相を傾斜し、エーテルで二変抽
出する。−緒にした有機相マドグラフィ（溶離剤ＣＨ２
Ｃｌ２）及びメタノールからの再結晶により精製される
。そして薄層クロマトグラフィで均一なセコーＤ−アポ
ビンカミンＩｇ　　の夕、Ｓｇが得られる（収率乙ワ、
Ｓ％）。

ｍ、ｐ、　　　　　　　７３−７３ｏＣマススペクトル
：　　　３！；２（Ｍ＋）、　３３７（ｑ９）、　３コ
、３（１０）。

１９ｇ（’Ａｇ）、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２０２ＩＲスペクト
ル　　（ＣＣ１ａ　、　３％）：２９７．？、　　／７
３／。

／Ａ３コ、　　ｌｌ、ｏｇ、　　ｌ＜ｑｓ３；　　／、
２ｓコ。

／／ワ７何−１ ＵＶスペクト／ｌ／　　　（ＣＴ（３０Ｈ，ｍａｘ＋ｌ
ｏｇε）：　Ｊｌ（ＬＯ７）。

３／３（３，’Ｂ；）ｎｍ ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣ／！３）：　　７−３３−
乙１ｇ３　（ｍ、４！Ｈ）。

６．０４（ｓ、ＪＨ）、３．９０（ｓ、、？Ｈ）。

３−４３（ｂｓ、ＪＨ）、Ｊ、３．３−．２．３０（ｍ
ｒＡＨ）＋／、乙乙（ｔ、３Ｈ）、　　／、／３（ｔ、
、、３Ｈ）。

θ０、ダ１．（ｔ、３Ｈ）。

実施例タ メチル、？−エチルー弘−スピロシクロヘキシルー−，
３，３ａｒケ−テトラヒドロー／Ｈ−インドーロ（３、
，２、／　−ｄｅ　　）ナフチリジン−６−カル？キシ
レートｒｈ工ｆ　　から出発して上述の実施例の実験手
順を繰り返して、化合物Ｉｈ　　が得られる。

マススペクトル：３６ダ（Ｍ　、３０チ）　、　Ｃ２３
Ｈ２ＯＮ２０２ＩＲスペクトル、（ＫＢｒ、　／％）　
　＋　２９３７．　／７３０゜／Ａ３３．　／１００．
　／Ｑ９０儒−１ＵＶスペクトル　　　（Ｃ’Ｈ３０Ｈ
，ｍａｘ　戸コアθ、３／！；ｎｍＮＭＲスペクトル　
　（ＣＤＣ１３）　：　７−’１１６−６−３４（、’
ＩＨ）。

Ａ、１１．３（ｓ、／Ｈ）、３．３０（ｓ、、？Ｈ）。

３−．２６（、ｂｓ、／Ｈ）、、？、／、？−２−ＫＡ
（ｍ、ＡＨ）。

２．００−０．７４（ｍ、／３Ｈ）。

実施例１０ ３−ペンジル−クワ４！−ジエチル−ｌ。

２．３．３ａ、ｌＩ＋Ｓ、ＡＨ−カンナノンーＡ　Ｈ ，３７，３−一のＫ　ＯＨＤ、、２ｇ　Ｍ水溶液中の／
　、？　、ｇコ９（３２ミリモル）のセコーＤ−ビンカ
ミンＩａの懸濁物を左時間還流する。溶液を１Ｏｏｃ前
後に冷却１−、デカライトで１遇する。フィルターを７
０ｍ／の水ですすぐ。、２．、？　、　３９のに５Ｃｖ
ｅ　（ＣＮ）６１を加えた後に水溶液を室温でり５時間
攪拌する。！ｒ　００　ｍｌの水と３００−のＣＨ２Ｃ
ｌ２　　を加える。−緒にした有機相を水、次に飽和塩
水で洗う。乾燥、ｅ過及び減圧での溶媒除去の後に粉末
が得られ、これはメタノールから再結晶して？　、　ｇ
０９のへキサヒドロカンナノンＩｉ　　を得る（収率ｇ
コテ）。

ｍ−ｐ　・　：　　　　　　／７コ、６°ＣＵＶｘベク
トル（ＣＨ３０Ｔ（＋ｍａＸ　＊　ｌ　ｏｇ　’　　）
　’３０ｋ（３，ｇｇ）、ム４（Ｌ／Ａ）、コ弘／（り
、ｌＩｔ＋） ｒＲスイクトル　　　（ＫＢｒ、／％）；コテ６’１．
／７θｑ、　　ｉｔ、ｙ、ｙ、。

ｔｔａ３Ａ、　／３７０．　／、？３Ｑ、　／／ｑＯＣ
ｒｎ、−’ＮＭＲスペクト＃　　（ＣＤＣｔ！、　）＋
　ｇ、ＱＯ（／Ｈ，ｍ）、　３−９３（ｓ、、２Ｈ）、
　３．７４（ｓ、／Ｉ（）、　３−２６−ｕ、／４（ｍ
、ＡＨ）、　２．０３−　ＯＪ３（ｍ、／θＨ）実施例
／ｌ ＋、４１．−ジエチルー／、、２．．３ｍ３ａ。

り、Ｓ−カンナ　ノー６−オン１ｊ ダθｍ／の氷酢酸中の八、ｔ　ｇ（１１，０３ミリモル
）のへキサヒドロカンナノン１１（実施例１ｏ）の溶液
を３％ＨＣ１のＣＨ３０Ｔ−Ｔ　！；−及び炭素担持１
０％ｐａｏ、ｔｉｏの存在下で大気圧でＳ時間水素添加
する。ＩＯ−の（Ｊ（３０Ｔ（の添加後に、形成した沈
澱物が溶解するまで溶液を加熱する。溶液をデカライト
で熱Ｐ遇する。フィルターをメタノールで洗う。

減圧下で溶媒を除く。残漬をＳＯ−のｃｐ２ｃｔ２及び
ＳＯ−のに２ＣＯ３飽和水溶液に分配する。ｌり分間攪
拌後に相を分離する。水相をＣＨ２Ｃ／２で工廠抽出す
る。−緒にした有機相を水及び飽和塩水で洗い、次に硫
酸ナトリウムで乾燥する。ｒ過及び溶剤の除去後に７．
００１１　　の有機物質が得られ、これはメタノールか
らの再結晶後に０．９１１の純粋なカンナノンＩｊ　　
を与える（収率７タチ）。

ｍ、ｐ、：　　　　　／／３ＱＣ Ｕｖスペクトｋ　　（Ｃ１ｔ５０Ｈ）：　ｕ９．ｔ（３
，ＡＡ）、　Ｊ、Ａｇ（ＬＯ／）、コｔ、２（ダ、３の
。

ＩＲ，（Ｊクトル　（３１ＣＣ／、）ｊ　　３０！；！
；、２９７０．／７０ｇ。

／Ａ３θ、　／ＩＩ！；０．　／、？７Ａ、　／３３；
１．１１３３ｃｍ、−’ＮＭＲスペクトｋ　（ＣＤＣ／
３）　＋　　ｇ−，１４（ｍ、／Ｈ）。

？、りθ−６．７４（ｍ、、？Ｈ）、　　、？、ｇｌ、
（ｍ、／Ｈ）。

３．１−３−．２２−３３（，７Ｈ）　　こコテ：１．
！；０（ｓ、：１１）、　／、７３−θ−３０（ｍ、／
θＨ）実施例／コ ３、ダ、ｌＩ−トリエチルー／、コ、３゜ｊａ＋＋＊Ｊ
”−へキサヒドセヵンチンー６一オンｒｋ ／９．９．２１９のＮａ２ＣＯ３を含むエチルメチルケ
トン３Ｓθ−中の２４．！；Ｉ　（ｑ＋ミリモル）のカ
ンチノ／　Ｉｊ　　ドア３．２９（０，１９モル）のヨ
ウ化エチルの溶液をＳ日間還流する。減圧で溶媒を除去
し、残漬を３００−のＣＨ２Ｃ／２及びコθＯｍｌの蒸
留水に分配する。有機相をＮａ　Ｃ１飽和水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去後に残漬を別０
２でのカラムクロマトグラフィ（溶離剤ＣＨ２Ｃ／２　
＋ＣＨ３０１’Ｔ　＝　９ｇ、！；　：　／、！；　）
　　で精製すると非結晶のオイルとしてＩｋが２７ｇ得
られる（収率７コチ）。

ｍ−ｐ、（塩酸塩）　：　　／９７−．２００ｑｃ（分
解）マススペクトに：　　　３１０（Ｍ”、７０）、：
Ｉｇ／（ｅす。

１９ｇ（１００’ｔ　Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２０ＵＶｘベク）
＃　　　（ＣＨ，、ＯＨ）　Ｊ＋、２　、．２Ａ７．．
２９！ｒＩ　Ｒス４クト＃　　　（３％　ｃｃｉ、）：
　　２９Ａｇ、／７０９゜／ｌ、２１１．　　／４１３
３．　　／３１，１１．　　／、１３０（Ｍ、−’ＮＭ
Ｒ，スペクトル（ＣＤ　Ｃ／４ｇ）：　ｇ、、２θ（ｍ
、ｌＨ）、７．４０−−６．ｑ３（ｍ、３Ｈ）、３．１
１乙（ｂ　ｓ　＊　／　Ｈ）　。

、？、Ｊ／−ユ、／乙（ｍ、ｇ）Ｔ）ここで）、１１３
（８，ｌＨ）、／、７３−θ、Ｓθ（ｍ）実施例／３ ３−エチル−／、２．３＋３ａｓ’ｌ＊３−へキサヒド
ロ−ケースピロシクロ へキシル−カンチン−６−オンＩＩ Ｉｄ　　から出発して実施例／θ、／／及び／コの一つ
と同じ手順を繰返して、化合物１．６　　が得られる。

ｍ　−ｐ　−：　　／’Ａ１１−ｇ　ｏＣマススペクト
ルフ３，２．２（Ｍ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０ＩＲスペク
トル（７％　ＫＢｒ　）　；　：１９７θ、　２９３．
３−、．２ｇｌ、θ。

／７θ３．　　＃、２．２．　　／り！；３．／３ｇＯ
鑞−１ＵＶスペクー１ＵＶスペクトル　）：　　、Ｆｒ
１３，２４１．．２９３　ｎｍＮＭＲスペクトル（ＣＤ
　Ｃ１３）：　ｇ　Ｊ乙（ｍ、ｌＨ）。

７．３Ａ−７，００（ｍ、３Ｈ）、　３．．２１．（ｌ
Ｈ）。

３、．２０−２．３３（ｍ、ｇＨ）、　　２−０３−〇
、ｇｔ（ｍ、／３Ｈ） 実施例／４ ３、’Ｉ−ジエチルー　／　、　、２　、３　、　、？
　ａ　。

弘、左、乙、７−オクタヒドロ−ツーオキソ−６−オキ
シイミノーアゼビノ（／。

コ、、？−Ｉｍ）−カルー？リン■ 乙ケ、９ｍ／の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０，九モル）
を、３θθ−の乾１繰トルエン中の１ｓｉ（０，０５モ
ル）のチャノーＥ−ホモビンカモン■（よす極性は異性
体、Ｒ１””Ｒ５エチル、Ｒ２＝Ｈ，ペルギー国特許ｇ
ｇ、２．θ、２ダ号明細書参照）の溶液に加える。次に
／りθｍ／’のトルエン中のｇ、２．ｇ　　ミリモルの
ナトリウムｔｅｒｔ−アミレートの溶液を加える。

得られた反応混合物を９ｇ分間攪拌する。これを次に、
／θ係の塩化アンモニウムを含む水溶液左ＯＯゴに注ぎ
、有機相を分離し、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして乾く壕で気化させる。５ｉ０２　　での薄り
クロマトグラフィーで均一な固体残漬（／４ｇ）が得ら
れる。塩酸塩は、この物質をアセトンに溶解し、酸性の
ｐＨになる凍てエーテル−ＨＣＪを加えることにより作
られる。

１１ｇの白色結晶が得られる。

ｍ−ｐ−（塩酸塩）：２３６℃ マススペクトル（ｍ／ｅ）：３２！；、　　３０ｇ、１
９乙、　２ｇ３゜６２６ｇ、　、２．Ｓ−，２，ｃ２３
ｑ、　、２．２４．　Ｊ／＋、　／ワ９゜１９ｇ、　１
θθ、　／４７．　Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５０２ＵＶ、；＜−
！クトル（塩酸塩）　：　ｃ＝、２−７．３．７０　　
モル／ｌ　。

Ｃ’Ｈ３０Ｈ、ｍａｘ　＋　ｌｏｇεＦ　、２５７（Ｌ
、２Ａ）。

３０ｇ　（、？　、　６９　）ｎｍ ＩＲスペクトル（塩基、フィルム）：３り００．コｑ７
θ、　　／ｌ、ｇＡ；。

／乙１０．　／’ｌ！；０．　／３７０．　　／３３０
．　ｑｌｏ。

７３０α−１ ＮＭＲスペクトル（塩基、　ＣＤ　Ｃ１５）：　ｇ−１
Ｉ（ｍａｓｓｉｆ　、ｌＨ）。

７−４ｔ−７−０（ｒｎ、３Ｈ）、　３．ｑ（ｄ、ｌＨ
，Ｊ　、？ａ−Ｑ：　−’ｒａｐｓ）、　　／、３−０
．ｇ（ｍ、ＡＨ）実施例／Ｓ 、？　、　ｌＩ−ジエチルー−ｉ　＋　３＋　、？　ａ
　＋　’ｌ　＋汐、乙−へキサヒドロ−６−オキソ−／
Ｈ−インドーロ（、？　、　、２　、　／　−ｄｅ　）
ｒ／、、ｔ）ナフチリジン　ｒｎ ９、／Ｉ左ｇ（、：ｉｑミリモル）の３．’Ｉ−ゾエチ
ルー／　、、２＋　３．３ａ　、　’ｊ’　＋　ｊ　＋
　Ａ　＋　７−オクタヒドロ−ツーオキソ−乙−オキシ
イミノ−アゼピノ（／、コ＋　３−　Ｉｍ　）　　−β
−カルゾリンをダθゴのエトキシエタノールで（間濁物
として）処理する。コ、３．２ｇ　（５ｇミリモル）の
Ｎａ０Ｔ（を加え、反応混合物を室温で７時間攪拌し、
次に７ｇ時間還流する。次に反応混合物を乾くまで気化
し、残漬を、！；Ｏｍｌの、３Ｎ’ＨＣｉに溶解し、更
に／時間速流する。

溶液を冷却し、アルカリ性にし、ＣＨ２Ｃ／！２で抽出
する。

分離した有機相を１００ＦＩのＡｌ２Ｏ５の存在下でｌ
Ｓ分間攪拌する。アルミナの一過後にＰ液を水で洗い、
乾燥し、乾くオで濃縮する。６ｇの固形残渣か得られ、
これをアセトンに溶解し、ＨＣ１飽和エーテルを少しず
つ加えることにより対応する塩酸塩を作る。Ｐ禍により
＋ｙの白色結晶が得られる。

化合物Ｉｎ　は、その弘位での異性体と比べると、薄層
クロマトグラフィのＲｆ　　により評価されるように極
性が小さい（実施例２／の化合物■ｎ′参照）。

ｍ、ｐ、（塩酸塩）：、２り０−、、ｌり１０Ｃマスス
ペクトル　（ｒｒＩ／ｅ）　：　、２ｇ、２．　：１ｇ
／、　、２６７、２３３゜、２コ、！！−，１９ｇ、　
　／９７．　　／９Ａ、１ｇコ。

／６７、／左ダ、　　／１１．２．　　Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ
２０ＵＶスペクトル（塩酸塩、ｃ＝３．／’Ｉ　　１０
−５モル／ｌ。

ＣＨ３０Ｈｅ　ｍａＸ、　　ｌｏｇε）：２’ｌコ（Ｌ
、２９）、コ、Ａ！；（３，９ワ）。

、２９ｇ−３θ３（，３，ｊ！；り） ＩＲスペクトル（塩基、フィルム）　ｉ　、２９乙０．
　／７００゜／Ａ３り、／グ３θ、　　／３１０．　／
３：１０゜／８０．９１０．　’Ｂ；Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）：　ｇ７．？（ｍ、／
Ｈ）。

７、Ｑ−７−／（ｍ、３Ｈ）、　／、３−０３−０Ｏ，
ＡＨ） 実施例／Ａ ３、’！−ゾエチルー２．３．３ａ＊’ｌ＊５．６−へ
キサヒドロ−６−ヒドロキシ−／Ｈ−インド−口（、？
、コ＊　／　−ｄｅ）（ｉ、ｓ）ナフチリジンＩｏ（カ
ンチノール）コ、４／Ｉ　（４９ミリモル）のＬ　ｉＡ
／　Ｈ４をｇＡｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に
加えて懸濁物とし得た混合物を一３０Ｃに冷却する。次
に／９０−の　３ 乾いたＴＩ（Ｆ中の／９．、ｔダＦ　（５／ミリモル）
の３１ダージエチル−２＋３．３ａ、’１．３．６−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−／Ｈ−インド−四（３゜２　
、　／　−ｄｅ）　（／−、ｔ）ナフチリジンＩｎ　　
の溶液を、０℃より上に温度が上がらないようにしなが
ら滴下する。添加終了３０分後に過剰のＬｉＡ／ＨＡ　
’Ｆｒ：、湿ったＴＨＦをゆっくり加て分解する。塩を
デカライトで戸別（７、Ｐ液を減圧下で乾くまで濃縮す
る。残渣をＣＴ（２Ｃ／　２で処理し、Ｊ　’Ｉｒ　Ｔ
（２ＳＯ４溶液で抽出する。酸性の水相を洗い、乾燥し
、気化する。

得た残渣をアセトンから結晶して／、２ｇ（４，２ミリ
モル）の、薄層クラマドグラフィ（５ｉ０２　＊ＣＨ２
Ｃ／２−　、！−チＣＨ５０Ｔ（）で均一な生成物が得
られる。

収率ｇコチ。

ｍ、ｐ、：　／７Ａ　−／７ｇ　ｏＣ マススペクトル：、２ｇｌＩ（Ｍ）、Ｃｌ８Ｈ２４Ｎ２
０ＵＶスペクトルＣｃ＝３．ｓａ　　／θ　モル／Ｉｔ
、　　ＣＨ３０７（。

ｌｏｇε）！　２２ｇ（１１，３，２）、　、２．ｇｌ
（３，ｇｌ、）。

λ９θ（ショルダー、　３−７’ｌ）　ｎｍＩＲスペク
トルｒＫＢｒ）　：　３．２００．２ｇ００．　　／ｌ
Ｉ４θ、　　／／９０゜４ ／θ！０．７？Ｏ ＮＭＲスペクトル（塩基、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　＋　　
７．１−／、、９（ｍ、’ＩＨ）。

６　、３　（ｍ　、　／■）、６．θθ（／Ｈ）　。

／、３３−０−９（、ＡＨ） 実施例１７ ３、クージエチルーー、３．３ａ、ダーテトラヒドロー
／Ｈ−インド−口（３゜コ、　／　−ｄｅ）　（／、ｊ
）ナフチリジンＩｐ（カンテン） ！；、ｇ！ｔｇ（−〇ミリモル）の３．クージエチル−
２＋３．３ａ、＋＋！；＊４−ヘキサヒドロ−６−ヒド
ロキシ−／Ｈ−インド−口（３、：１　、　／　−ｄｅ
）（／　、＆）ナフチリジンＩＯと０．３１９　（３，
／ミリモル）のパラトルエンスルホン酸−水和物を／Ａ
Ｏｍｌｆ）トル°エンに溶解し、Ｄｅａｎ　−５ｔａｒ
ｋ水分離器を用いて還流する。３０分間還流後に反応混
合物を冷却し、／りθ−のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、６ｇ
ｇのＡ／、、０３と共に７０分間攪拌する。混合物をｒ
過し、Ｐ液をその元の体積の半分まで濃縮し、次に水で
洗い、乾燥し、そして減圧気化する。残渣をアセトンで
処理し、ｐＨが６になるまで）Ｔ（Ｊ−エタノールを滴
下することにより塩酸塩が得られる。得られた白色緒晶
を沢過し、アセトンで洗い、そして減圧乾燥する。かく
して９　、３７９のＩＯの塩酸塩が得られる。

ｍ−ｐ、（塩酸塩＞　＋　、２ｏｒｔ　−，２ｏｓ’ｃ
マススペクトル；　コロ６（Ｍ＋）、Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ２
ＵＶスペクトル（塩酸塩＋ｃ”’３Ｊコ　１０　モル／
　ｌ　。

ＣＩ（３０Ｈｅ　ｍａｘ　ｌ　　ｌｏｇε）：、２−ノ
（グ、グ０）、　、２３７（ダ、グ３）。

３θ／（３，ｇ乙）、　３１θ（３，ざ７）ｎｍＩＲス
ペクトル（フィルム）；コｇ００．　　／Ａ’ｌθ、　
　／＋５０゜／ｌＩθθ、１３／θ、　　１０７θ、　
ｑｌｏ。

７ダＯ側−１ ＮＭＲスにクトル（ＣＤＣ１３）：　　７−！；−１−
、９（ｍ、’ｌＨ）。

１ｆ（ｄ、／）Ｔ　Ｊ　＆−／＝＝　ｇｃｐ８）。

”；、、２Ｃｄ　Ｘ　ｄ、　Ｊ　Ｓ−Ａ　＝　＆’ｃｐ
ｓ。

Ｊ３−クー７ｃｐｓ）。

３−４ｔ（ｄ　、　／Ｈ、Ｊ３ｓ−グー＆ｃｐｓ　）／
、３−０．７　（ｍ、ＡＨ） 実施例／ｇ メチル　３．クージエチルーコ、　３　、３ａ。

り、左、６−へキサヒドロ−６−ヒドロキシ−／Ｈ−イ
ンド−口（３，λ、　／　−ｄｅ）（／、、ｔ）　ナフ
チリジン−乙−カルボキシレートＩｒ １０ｇ（３０ミリモル）３．グージエチル−へ２．３ｒ
３ａｒｌｌ、！；、Ａ、７−オクタヒドローオキツーフ
ーオキシイミノー６−アゼビノ（／。

、２　、．３−　Ｔｍ　）−β−カル？リンを、２００
　ｍｌの水、／θＯｍｌ！のメタノール及び／　００　
ｍｌのジオキサンの混合物中に懸濁させる。？、＋　９
　（ｑＯミリモル）のＮａＨ３Ｏｓ　を加え、還流を開
始する。６時間後に四に９．’ｌ　ｌ／のＮａＨ３Ｏ５
を加え、還流を／Ａ待時間ける。次に反応混合物を冷却
し、コθＯ−の水で希釈し、ＮＨ、Ｏ）Ｔを加えてアル
カリ性となし、セしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相
を分離し、コチ硫酸で抽出する。酸性の水相を次に塩基
性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。−緒にしたＣＨ２Ｃ
１２相を洗い、乾燥ｊ−２乾くまで気化する。かくして
二つの異性体Ｔｒ（ａ）とＴｒ（ｂ）　、すなわち“小
さなビンカミン”及び対応する“小さなインビンカミン
”が得られ、これらは以下の実施例の手順のために直接
用いることができる。しかしこの混合物はアセトンに溶
解され、ＨＣＩ飽和メタノールを加えられ、極性のより
小さな異性体ｒｒ（ａ）の結晶が慣用の精製液で単離さ
れる。

ｍ−ｐ、（塩酸塩）：２／３°Ｃ マススペクトル：　３値（Ｍ　）、Ｃ２ｏＨ２６Ｎ２０
３ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：　３．３θθ、コ９６θ
、ｘｓｓｏ、ｉ’ｎｏ。

／グ乙θ、／コ３θ、　７！；０クー１Ｕｖスペクトル
（ｃ＝２．乙ＩＩ　１０　　モに／ｅ　、　ＣＨ３０Ｈ
。

ｒｎａＸｌ　ｌｏｇε）　：　ｕ、２５（Ｌ、ｔ）　。

λ７２（３，９／）、　　コア、３−．２７ワ（３，９
０）。

：１Ｋｇ−，２ｑθ（３，７り）ｎｍ 実柿例／ｑ メチル　、？、クーゾエチルーコ、３，３ａ。

クーテトラヒドロ−／Ｈ−インド−口（３゜、２　、　
／　−ｄｅ）（／、夕）ナフチリジン−乙−カルがキシ
レート■８ メチル　３．クージエチルーコ＋、？、Ｊａ＋”＋タ、
Ａ−へキザヒド口−６−ヒドロキシー／＋（−インド−
口（３，〕、　／　−ｄｅ）（／−タ）ナフチリジン−
４−カルボキシレートの二つの異性体の混合物（り、２
．望Ｑ　、　／、２．３ミリモル）を／σＯ−の／。

−一ジクロルエタンに溶解する。７−７３９　（３７，
！；　ミリモル）のパラトルエンスルホン酸−水和物を
加え、共沸物を留去する。反応混合物がｇｘ′：Ｃに達
した時に溶液を冷却する。／θθｍ／のＣＨ２Ｃｌ２を
加え、得た溶液をＮ）ｒ４０Ｈ水溶液次に水で洗う。有
機相を、２５９のＡｌ２Ｏ３の存在下で攪拌する。沢過
後に溶液を洗い、乾燥し、減圧気化して、望む生成物、
３．７９を得る。これをアセトンに溶解し酸性のｐｌ＋
になる捷で気体ＨＣＩで処理することにより対応する塩
酸塩に転化する。結晶をｒ別し、アセトンで洗い、乾燥
する。

ｍ、ｐ、（塩酸塩）　：　　、２／ｑ−，２２ｇ℃マス
スペクトル（ｍｌｅ　）　：　　、？、２り、　　、？
０９．　．２ワタ、バー。

２乙９．。２りΩ、ρ３ｇ、　：ｌ／ｑ、　１９ｇ。

１ｇ３．　／乙７．／弘ノ Ｕｖスペクトル（塩酸ｇｑ　、　ｃ＝、２−７Ａ　　／
θ　　モル／ｌ。

Ｃ）Ｔ　３０Ｈ、ｍａＸ　＋　　ｌ　ｏｇ　　ε）：、
２．２ｇ（１１，左／）、　　、２７グ（Ｉ７−、θヶ
）。

３／？（，１，７３）ｎｒｎ ＩＲス被ツクトル塩基、フィルム）：、２ｑ４θ、／７
コ、！！−，／Ａ’ＩＯ。

ｉｔ、ｉｏ、　　／１Ｉｓｏ、ｉ、２ｇｏ、　　ｉ、：
ｘｂｏ、ｑｌｏ。

７４θｌ−’ ＮＭＲスペクトル（塩基、　ＣＤ　Ｃ！！３）　：　７
．．３−６−　ｑ　（ｍ　＋　’Ｉ　Ｈ）　＋Ａ、’ｌ
（ｄ、／Ｈ）、３．９（８，３Ｈ）。

、３．３（ｔｌ、　Ｊ＝３ｃｐｓ）、八／（ｔ、、３Ｈ
）。

０．７り（ｍ、３Ｈ） 実施例コ０ ３、ケージエチル−／、、２，３．３＆。

りｌ　ｊ　ｌ乙、７−オクタヒドローフーオキンー６−
オキシイミノーアゼピノ（／。

Ω、　３−　Ｉｒｎ　、）−力ルがリン■′実施例／グ
の手順を繰返す。但し／３．３．９の化合物■（Ｒ１−
Ｒ３−エチル、Ｒ２＝Ｈ１薄層クロマトグラフィのＲｆ
　から判断して低極性の異性体）から出発する。／、２
．．３ｇの対応するオキシイミノ誘導体１１［′が得ら
れる。

ｍ、ｐ、（塩酸塩）　；　　ＪＡ＋−，２Ａ、Ｓ−’Ｃ
マススペクトル（ｍ／ｅ　）　：　３２３；’、　３０
ｇ、　、２９４．２ｇ占　Ｊ４Ａ’。

コ、Ｓ−／、コ２４．　／９９．１９ｇ、　／ｑ７゜／
Ａ９．ｃ１９Ｈ２ｓＮｓｎ２ Ｕｖスペクトル（塩酸塩、ｃｍ５．３３　　／θ　モル
／ｌ。

ＣＨ３０Ｈ，ｍａＸ、ｌｏｇ　ε）： ２３ｇ（’１．／Ａ）、　　３／３（３，７／）　ｎｍ
ＴＲスペクトル（フィルム）＋　、３１１００，２９Ａ
θ、／Ａｇｅ。

／ｌ、／θ、／１５θ、／３ｇｏ、／３３０゜１０コθ
、　　？＆θ、７３０（−ｒｒＬ−１ＨＭＲス４クトル
（塩基、　ＣＤ　Ｃ１５）　＋　ｇ−４’（ｍ、／Ｈ）
。

７．１１−７．０（ｍ、３Ｎ）、　　３．！ｒ（ｄ、／
Ｈ。

Ｊ　３ａ−ダ＝／／　ｃｐｓ）。

７．３−０．９（ｍ、６Ｈ） 実施例、２／ ３、ｉｔ−ジエチル−２，３，３ａ、弘。

Ｓ、６−へキサヒドロ−６−オキソ−／Ｈ−インド−口
（３，コ、　／　−ｄｅ　）　（／、ｋ）ナフチリジン
　Ｉｎ′ ワ、、！ｔａＵの■′　から出発して実施例／Ａと同じ
手順を行ってケ、／７ｇの誘導体重ｎ′が回収される。

これは、実施例／Ｓのそのジアステレオアイソ−■ｎ′
と比べると、その薄層クロマトグラフィＲｆから判断し
てより極性である。

ｍ−ｐ、（塩酸塩）　　４．２１１１−１’１３°Ｃマ
ススペクトル（ｍ／ｅ）　：　２ｇ、２．　２ｇ／、　
２６７、２！；３゜コ、？ワ１．２コ乙、　／９９．１
９ｇ、　／ｑ７゜／９乙、／６ｇ、Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ２０ ＵＶスペクトル（塩酸塩、ｃｍ３−／３　　／θ−５モ
ル／ｌ。

ＣＴ（５０Ｈ＊　ｍａＸ　＋　　ｌｏｇε）コ１１．２
（り、３θ）、ムＡ（夕、θθ）。

λｑ７−３０５（、？、＆９） ＴＲスペクトル（フィルム、塩基）：λｑ７θ、／７θ
０゜／Ａ３０．　／フタ０．　　／３ｇθ、／３３θ。

／／’ＩＯ，ｑ／θ、７りθｃｒｎ−１ＮＭＲスペクト
ル（塩基、　ＣＤＣｌ５　）　：　ｇ、４ｔ（ｒｎ、／
Ｈ）。

７．４１−７．／（ｍ、３Ｈ）、　、３．７（ｄ、／Ｈ
：Ｊ３Ａ−１−＝／θｃｐｓ　）　。

７．３−００ｇ（ｍ、ＡＨ） 実施例、２２ 、？　、　ｌＩ−ジエチル−２＋　Ｊ　ｅ　３　ａ　＋
　／Ｉ＊夕、６−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−／Ｈ
−インド−口（３、，２、／　−ｄｅ）（７，ｓ）ナフ
チリジンＩｎ’ 実施例／７と同じ実験手順を用いて、収率ｇ３係で■ｏ
′が得られる。

ｍ、ｐ、：　／、２ｑ−／３００Ｃ マスス４クトル＋、２ｆｆ＋（Ｍ”）、　　ＣＨＮ。

１８　２４　　２ ＴＲスペクトル（塩基、　ＫＢｒ　）；　　３３左θ、
　ａｑｓｏ、　　ｉｔｔ、２ｏ。

／コ３θ、　　／／７０．　１０．２！ｒ、　７１０　
ｃｍ−’ＵＶｘ−ｆクトル（塩基、　ｃ　＝　３　、／
ｋ　　１０　ｙ　−５モル／ｌ。

ＣＨ３０）１　、ｍａＸ、ｌｏｇε）：、２．２ｇ（’
１．！；コ）、　　、２７！；−，２Ｈコ（ケ、Ｏコ）
。

コｑｏ（肩、　、３．７ｇ） ＮＭＲｘペクトｋ　（ＣＤＣ／３　＋　ＣＩ）３０Ｄ　
）　：　７．Ｑ−Ａ、９（ｍ＋４’）り、！ｒ、ｇ（ｍ
、／Ｈ）１／、３−０．ｇ（ｍ、ＡＨ） 実施例コ３ ３、クージエチルー／、コ、３．３ａ−テトラヒドロー
インドーロ（３，，２，／−ｄｅ）　（／、！；）ナフ
チリジン　ｒｐ’実施例／ｇの手順と同じ手順に従って
、収率６ｑチでＩｐ’が得られる。

ｍ、ｐ−（塩酸塩）：／ｑｑ−一θ１０Ｃマスス被クト
ル（ｍ／ｅ）；　シａ、コタへ、２．？７．．２．２へ
コＯｇ、　／ｑヶ、ｌＫθ、　／Ａ７．　／３３゜ＨＮ １８　　２２　２ ＴＲスペクトル（塩基、フィルム）　ｉ　、２９４０．
　　／６７０゜ｌダ３θ、　ｑ／θ、芹θ律−１ Ｕｖスペクトル（塩酸塩、ｃｍ３−３／　　／θ　　モ
ル／ｌ。

ｍａＸｌ　　１６ｇε）：　λコ／（グ、グθ）。

コＳ７（弘謙＆）、、？θ／（３，ｇ９）。

３／θ（，１，ｇ９） ＮＭＲスにクトル（塩基、　ｃＤｔ）’ｅ３　戸７．６
６−７−０（、ＱＨ）。

Ａｌｇ（／Ｈ，ｄｘｄ、Ｊ３−　Ａ　＝　ｇｃｐｓＪＳ
−４＝　コＣわｓ）。

３、ｇ（ｄ、Ｊ３ａ−’Ｉ＝　／２　ｃｐｓ）。

／、２−０−ｇ（ｍ、１Ｍ） 実施例、２グ メチル　、？、ｑ−ゾエチルーコ＋　Ｊ　＋　３ａ　＋
’％、５．Ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−／Ｈ−
インド−口（、？　、　２　、　／−ｄｅ）（／、ダ）
ナフチリジン−４−カルデキシレートＩｒ’（ａ及びｂ
） ／　／　９　（３３，ｇ　　ミリモル）の３，９−ジエ
チル−／　＋　、２　＋　３　＋　３　ａ　、　’Ｉ　
、　ｋ　、　ｌ、＋　７−オクタヒドロ−ツーオキソ−
乙−オキソイミノーアゼピノ（ｉ　、　ａ　、　、３−
　Ｉｍ　）　　−β−カルがリン（実施例、２０＠照）
を１．２００−の水、／θ０ゴのＣＨ３０Ｈ及γ）−１
θＱｍｌ！のジオキサンに加える。７７ｇ（０，フグモ
ル）のＮａ）（Ｓｏ　３を加え、得た聚燭物を速流する
。Ｓ時間後に更に／７ｊ？のＮａＨ３Ｏ！、を加え、硝
流全／乙時間続ける。次に反応混合物を冷却し、塩基性
とし、Ｃ）Ｊ−Ａ１２で抽出する。ＣｆｈＣ：ｈ相を、
２ｑｂ硫酸で抽出し、水相を分離し、７０％　ＮＨ４Ｏ
Ｈの添加により塩基性とし、ナしてＣＨ２Ｃ／’２で抽
出する。

有機相を洗い、乾燥し、そして減圧気化させる、かくし
て黄色固体の形の二つの異性体の混合物グＩが得られ、
これは合成の以降の段階で直接用いることができる。し
かし、６位でのこれら異性体（“小さなビンカミン″及
ｒド”小さなイソビンカミン”）は単離し、そして更に
アセトン、酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合物か
らの複数回の再結晶により精製することができる。各異
性体の塩酸塩は、アセトンに溶解しすしてＨＣｆ飽和メ
タノールで処理することにより得られる。

低極性の異性体Ｉｒ’　（ａ）の物理化学的特性ｍ−ｐ
・（塩基）：　１ｇ７°Ｃ マススペクトル：　、３’１．２（Ｍ＋）、　　Ｃ２ｏ
Ｔ−Ｔ２６Ｎ２０３ＵＶスペクトル（塩虎二、Ｃ−λ、
り７　　／θ　　モル／ｌ。

ＣＨ３０Ｔ−Ｔ）、　ｍａＸ、　　ｌｏｇ　ε）゛、２
ム（り、り５）、ニアＡ−３０（３，９２）。

ｓｇｇ（ショルダー）ｎｍ ＩＲスペクトル（塩基、　ＫＢｒ　）　：　２９’ＩＯ
，／７’ＩＯ，／’ＩＡＯ。

／、２Ａθ、　　／、、！１０．　　／θＡ０．　７５
θ側−１ＨＭＲ，（ベクトル（塩基、ＣＤＣｌｓ　＋　
ＣＤ　３０　Ｈ）　’７、クー乙、ｇ（ｍ、りＨ）、、
７．ｇ（ｓ、３Ｋ）。

／、３−θ、ワ（ｒｎ、乙Ｈ） 高極性の異性体Ｉｒ’（ｂ）の物理化学的特性ｍ、ｐ−
（塩酸塩）：　／ｇ３°Ｃ マススペクトル＝３り、２（Ｍ＋）、Ｃ２ｏＨ２６Ｎ２
０３ＵＶス−２り）ル（塩酸塩、　ｃ＝２．１ｒｌＩ１
０　　　モ／ｌ／／　ｅ　。

ＣＭ　　ＯＨ、ｍａ＞：　　、　　　ｌｏｇ　　ε）　
：ムグ（グ、Ｉｌ／）、　、２７３（３，７７）。

、２７７−、：）、ｇ／（３，７７）　、　　コｇｇ−
２９０（、？、り９）ｎｍ ＩＲス啄ツクトル塩基、　ＫＢ　ｒ　）　：　３’１０
０．２ｑＡθ、　　／７＋θ。

／１４３０．／２４０．／、２θＱ、／／ｌＩＯ。

／１００．　’ｌ！；０（７）−１ ＭＭＲス波クトル（塩基、　ＣＤ　Ｃ１３）　７７．１
１−乙、ｑ（ｍ、９Ｔ（）。

’ｆ’　、７　Ｃｍ、／　ＨＤ　２０で交換）。

３、／、（３，３Ｈ）、　／、、２−θ−ｇ（ｍ、ＡＨ
）実施例コＳ メチル　、３　、　＋−ジエチル−，２＋　、？　＋　
３８＋クーテトラヒドロ−／Ｈ−インド−口（３゜λ、
　／−ｄｅ　）（／、、ダ）ナフチリジン−６−カルブ
キシレート　■′Ｓ ／：１．ｇ２９　（，７７，４４９モル）のメチル　３
．クージエチル−’　＋　、２　＋　３＋　ｄ’　ａ　
、グ、ターヘキサヒドローＡ−ヒドロキシ−／Ｈ−イソ
ドーロ（、？。

λ、　／　−ｄｅ　）（／−３）ナフチリジン−６−カ
ル？キシレートの二つの異性体の混合物（実施例ユ９の
Ｉｒ’（ａ）及びＩｒ’　（ｂ））をＪＯｒｎ／の／、
Ｃ２−・ジクロルエタンに溶解する。２／、３乙９　（
／　／　、、２　ミリモル）ツバラドルエンスルホン酸
−水和物を加え、共沸物を留去する。温度がｇ２°Ｃに
達した時、反応溶液を冷却する。３００ｍ／のＣＨ２”
２を加え、溶液を希Ｎ）Ｔ４０Ｈ水溶液で次に蒸留水で
洗う。有機相を４４ｇの入１２０３の存在下で攪拌し、
濾過後にＰ液を洗い、乾悌し、乾く寸で濃縮する。残渣
を／θθ−のアセトンに溶解し、酸性のｐＨになるまで
気体Ｈ（’Ｉを吹き込む。得た結晶をＩ′Ｉ過（７、ア
セトンですすぎ、乾燥する。７０．７ｇの白色結晶が得
られる。

ｍ、ｐ、（塩酸塩）：１ｑｑ−ρθθ℃マススペクトル
（ｒｎ／ｅ）：３コク、３θ９．　３θ７．．２９３゜
、２３ｇ、　２３／、、　７Ａθ、／Ａ、ダ、　／、！
７゜Ｃ２０Ｈ２ａＮ２０２ ＵＶスペクトル（塩酸塩、ｃ＝２．７７　　／θ　　ミ
リモル／ｌ。

ＣＪ（３０）Ｔ　）　ｊ　２１１４ｔ（１１，！ｒ３）
。

コ４９（り、θｑ）、　３７．３（３０ｇ３）　ｎｍＩ
Ｒスペクトル（フィルム、塩基）　＋　、２９７θ、　
　Ｉ７コ、Ｓ−、／４３０゜／ダ！；０．　／２３０．
　ｑ／θ、　７４’θａ−１ＨＭＲスペクトル（塩基、
　ＣＤ　Ｃ／３）　：　７．、ターＡ−９（ｍ＋ＱＨ）
＊Ａ、、２（ｄ、／Ｈ，Ｊ＝、２ｃ　ｐ　ｓ　）　。

、”？、ｑ（ｓ、３Ｈ’）、　、１．Ａ（ｄ、Ｊ＝／／
ｃｐｓ）。

／、３−θ、９ｃｍ、６Ｈ） 実施例コロ （−）ケーエチルー／ｌコ、３，３ａ、り。

、４ｉ−−４−プロピルカンチン−６−オソ■ｔ（ａ）
１０１１（３９ミリモル）の／ダ、／ターデヒドロビン
カモンをＳＯθｍｌのメタノールに溶解し、過剰のヨウ
化メチル（１ｇ、７．！；　ｍｅ　、　Ｉ１１９ｇＦｌ
　、０．３モル）をカロえる。薄層クロマトグラフィで
観察してデヒドロビンカミンが完全に無くなるまで、反
応混合物を２ｇ時間攪拌する。溶液を乾くまで気化し、
残った物質をＣ）Ｉ２　ＣＩ２から再結晶する。かくし
て薄層クロマトグラフィーで極めて極性な第四級アンモ
ニウム塩が単離される（　７．７ｇ　、Ｑ　）。

（ｈ）　　該第四級アンモニウムの７．１ｇ　ｇをＣＨ
３０Ｈ（１１３ｍ１）に稀燭し、反応容器にアルゴンを
飽和させた後に／、１１．３９のｇθチＰ　ｔ、０２を
加える。不活性ガスを除去した後に装置を水素圧下に置
く。得た混合物を大気圧で、２０時間借拌する。理論量
の水素が吸収され、薄層クロマトグラフ分析により極性
物質の不存在が確認される。混合物をデカライトで１過
し、溶媒を減圧で除く。残漬をＣＨ２Ｃｌ２　　に溶解
し、ＮＨａ　ＯＨ水溶液で処置する。

有機相を水で二彦洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾
く寸で濃縮する。かくして薄層クロマトグラフで均一な
化合物＜ｚ、、ｔ　、！７が得られ、これはＨＣｌ−ア
セトン−ジエチルエーテル溶媒系から塩酸塩の形で再結
晶できる。

ＵＶスペクトル（ＣＨ３０Ｈ，１ｏｆｆ　Ｅ　）　’　
２’ｌ占　シけ、　、２９’ｌ。

３θ／　ｎｍ ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：　３ＡｇＯ，、？Ａθ
θ、　　Ｉ９．りθ。

、２ｇθθ、／７θθ、／６コ、Ｌ　／フタθ。

１ ／３ｇθ、　／、７３０ｍ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１５）’　　２．６３（ｓ　
、３Ｈ”）　。

３．３（８，／Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）。

１．３（ｍ、／Ｈ） 比旋光問：αｏ＝−，２，ｔ、７°（ｃ＝θ、ｇ９１１
．　ＣＨＣｌ５　）前述したように本発明は、ここで開
示した化合物の工業的利用は、より詳しくは医薬用途を
も包含する。式（Ｔ）の化合物がテストされ、治療用塗
にたとえば抗無酸素剤、向精神作用剤及び脳酸素補給剤
として用いつる極めて興味ある薬理学的特性を持つこと
が判った。

急性毒性 本発明の化合物を塩酸塩としてＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖ
ｅｒマウスに静脈注射した。Ｌｉｃｈｔｆｉｅｌｄ及び
Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、　／９’ｌＡ。

ｑｔ、、ｑｑ）の方法を用いてＳＯチ致死投与量ＬＩＩ
Ｏをグラフ的に求めた。

マウスにおける低圧酸素低下（ｈ７Ｔ）ｏｂａｒｌ　ｃ
ｈｙｐｏｘｌａ）テスト 、２ｏ±ｓｙの体重のＣｈａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖｅｒ種の
同一性のマウスを７ｇ匹ずつ３群に分ける。群ｌとコは
、被処置群を成す、すなわちテスト物質を塩酸塩として
与えられる。第３の群は対照群である。化合物は、無酸
素テストの、７０分前に与えられる。動物を、酸素含量
を低くした雰囲気に置く。これは、部分的真空（／９θ
ａｍ　？（’ｇ；　！ｆ；６．２タ係　の酸素に相当）
とすることにより行われ、この低圧は３ｇ秒間で到達さ
れる。比色計で各動物の生存時間を？１１１定する。組
織の酸゛素飽和、とくに脳の酸素飽和を改善することが
できる化合物は生存時間を長くする。

これは、ＳＯ％生存投与惜（Ａ　Ｄ　！；　０　）　、
す々わち上述の条件下に置かれた動物において平均生存
時間をＳＯ係増加させる投与量でもって表現される。

本発明の誘導体のいくつかを用いて得た結果を下肥の表
に示す： ＬＤ　！０　　の同じ数値に対応する投与量でビンカミ
ンと比べると、本発明の化合物の多くは低圧酸素圧低下
テストでより活性である。化合物Ｉｎ　の異例の活性を
特筆することができ、但し、そのジアステレオアイソマ
ーＩｎ′は不活性である。

式１０１位にエチル基を持たないＴｎ＋　Ｉｓ　　及び
Ｉｐ　の化学構造の化合物は、各々１０．３．　、Ｓ−
、り及び７２．３　の低圧酸素圧低下テストＬＤ　３０
／　ＡＤ　！０係数（表中の係数）を持つ。す々わち本
発明の化合物は、従来の構造的に関連ある化合物を比べ
て有利である。

（＋／−）　Ｊ　、　４−ジエチルーヘキサヒＰロカン
チン−６−オンＩｎ　及び対応する乙−カルボメトキシ
Ｉａ′はまた、ＣＭＲＯ２（０２の脳代謝速度）から導
かれる酸素消費から評価すると、顕著な血液動態的及び
酸素１的特性を示す。

他の薬理学的テストは、構造的に関連ある誘導体とくに
インド一ロナフチリジン菅路でｉ、ｔ−アルキル基を持
たない誘導体と比べると、本発明の化合物が優れている
ことを示した。

オた、たとえば化合物Ｉｎ及びＩｇの心臓前件は、臨床
的に用いられている類似物たとえばビンカミン、ビン力
モン及ヒピンポセテイン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｌｎｅ）と
比べてけるかに低い。すなわちラビットにおけるＩｎ　
の２０ダ　罰　は、ビンカミンの／Ｔｎ９よりも低め）
賊毒性である。

一方、トリエチル−スズにより起こされる浮肺に対する
作用のテスト（Ｊ、　Ｐａｔｈ、　Ｂａｃｔ、　７（１
，１０り〜、ｉｘａ、　／ｑｓｑ）　　は、たとえば化
合物Ｉｎ、　Ｉｇ、　Ｉｓ及びＩｐ　において特に顕著
であることが判った。

Ｉｓ　は、ビンカミンに比べて９倍有効である。

累加的な抗無酸素及び向精神作用を持つ本発明の化合物
は、覚せい不全症とくに脳血管循環の損傷、老人におけ
る脳硬化によりひき起される挙動たとえば鎮静から起き
るトラブルに対して作用する処置、及び頭蓋外傷による
心神欠如の処置及び成る釉の愛うつ状態の処置のための
人の治療において用いることができる。

それらは一般に、脳血管及び心臓−循環系の病気の処置
のために有用である。

それらの治療的使用のために、本発明の化合物は、カプ
セル、錠剤、溶液、シロップ、粉末又は懸濁物の形で経
口ルートで、又は予め作った又はその場で作られる、緩
衝剤を入れた又は入れない無菌の溶液の形で腸管外ルー
トで投与されるであろう。塩の形又は塩基の形の作用物
質は、−投与でＯ，Ｓ〜７００〜存在する。毎日の投与
量は、処置及び想者に依存して／〜７００■作用物質の
間で変りうる。

すなわち本発明の化合物は、作用成分としてそれらの少
くとも一つを単独で又はたぶん他の作用成分と共に含む
医薬調製物の形で存在する。使用の補形剤又は医薬的に
許容できるホヤ１ノアたとえば澱粉、乳糖、メルクを用
いることができる。医薬組成物はまた、ｊ没化防止剤、
防ｒ＊１剤、滑剤、・々インダー、香料、甘味料又は盾
色料などを含むことができる。

治療用途により有利な鳩は、製薬において周知の医薬的
に許容できる酸から誘導される塩、とくに塩酸塩及びメ
タンスル系ン酸付加塩であり、これらはある程庁まで溶
媒和とくに水和されていてもよい。

８１４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）塩基の形又は酸付加塩とくに医薬的に許容できる
   酸の付加塩の形の、場合により光学的異性体の形での式 （ここで基Ｒ１とＲ２の一万は低級アルキル基を示し他
   方は水素原子を示すか、又はＪ　とＲ２は各々独立にア
   ルキル基を示すか、又は−緒になって１ｌ−６個の炭素
   原子を持つアルカンジイル基を構成し、 Ｒ３は低級アルキル基、水素原子又はベンジル基を示し
   、そして Ｒ５は低級カル？アルコキシ基又は水素原子を示し、か
   つＲ６はＲ４と−緒に追加的炭素−炭素結合を示すか、
   又は Ｒ４は水素原子を示し、かつＲ６とＲ５が−緒になって
   酸素原子を示すか又は各々水素原子とヒドロキシル基を
   示す。） で示されるコ＋　３１３ａ　Ｈグ、Ｓ、６−へキサヒド
   ロ−／Ｈ−インド−口（３，コ、　／　−ｄｅ）（へ左
   ）ナフチリジン。 （２）式（Ｉ）においてＲ１及び／又はＲ２がエチル基
   を示す特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ＋３１　　Ｒ１＝Ｒ３−エチル基、Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈかつ
   Ｒ５とＲ６が一緒になって酸素原子を示す特許請求の範
   囲第７項記載の化合物。 （４）　　シリカダルによる薄層クロマトグラフィ（溶
   離剤はＣＨ２Ｃ／２：　ＣＨ３ＯＨ−７ｇ：ユ容檀比の
   混合物）で評価して極性がより小さい異性体である特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 （５）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝β−エチルでありかつ光学的異
   性体である特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化
   合物。 ＋６）　　（＋／−）　３．　ｌＩ−ジエチル−２、３
   、３ｍ　、　’Ｉ。 Ｓ、６−へキサヒドロ−６−オキソ−／Ｈ−インド−口
   （３，コ、　／−ｄｅ）　（／、−Ｓ’）ナフチリジン
   又はその（Ｉｉｌｔ酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 （７１（＋／−）　、？　、　ｌＩ−ジエチル−２、３
   、３ａ　、　Ｌ左、６−へキサヒドロ−６−ヒドロキシ
   −／Ｈ−インド−口（３、２、／　−ｄｅ）　（／、５
   ）ナフチリジン、 （＋／−）　３　、　ｌＩ、　ｌＩ−トリエチルーコ、
   ３゜３ａ、ｌＩ、ｊ、Ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
   ／Ｈ−インド−口（、？　、　ｓ　、　ｉ　−ｄｅ）　
   （ｉ、ｓ＞ナフチリジン、 （＋／−）メチル　３．ダージエチルーコ、３゜Ｊａ、
   ｌＩ−テトラヒドロ−／Ｈ−インド−口（、？　、　２
   ．　ｉ　−ｄｅ）　（１，ｔ）ナフチリジン−６−カル
   ？キシレート、 （＋／−）メチル　３−エチル−グースピロシクロへキ
   シル−２，３，３ｈ、４１−テトラヒＰロー／Ｈ−イン
   ドーロ（３，コ、１−ｄｅ）（１，Ｓ）ナフチリジン、 （＋／−）３−エチルーダースピロシクロヘキシルーコ
   、３，３ａ、’ｌ、！、Ａ−へキサヒドロ−６−オキソ
   −／Ｈ−インド−口（３，，２，／−ｄａ）　（／Ｊ）
   ナフチリジン、 及び （＋／−，）　３　、　ｌＩ−ジエチル−２，３，３ａ
   、’１−テトラヒドロー７Ｈ−インドーロＣ＃、２゜ｉ
   　−ａｓ）　（／、！；）ナフチリジンより成る群から
   選ばれた特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （８１Ｒ，がエチル基、Ｒ２が水素原子を示す特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 （９１，７ｍ及びダの水素原子がシス配置を持つ相対的
   位置にある特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ００１式 （ここで基Ｒ１とＲ２の一方は低級アルキル基を示し他
   方は水素原子を示すか、又はＲ１とＲ２は各々独立にア
   ルキル基を示すか、又は−緒になってｔ〜６個の炭素原
   子を持つアルカンジイル基を構成し、 Ｒ３は低級アルキル基、水素原子又はベンジル基を示し
   、そして Ｒ５は低級カル？アルコキシ基又は水素原子を示し、か
   つＲ６はＲ４と−緒に追加的炭素−炭素結合を示すか、
   又は Ｒ４は水素原子を示し、かつＲ６とＲ５が一緒になって
   酸素原子を示すか又は各々水素原子とヒドロキシル基を
   示す。） で示されるコ、３，３ａ、グ、Ｓ、６−へキサヒドロ−
   ／Ｈ−インド−口（３，コ、　／　−ｄｅ）（／０．５
   −）ナフチリジンの少くとも一つを塩基の形又は医薬的
   に許容できる有機又は無機の酸付加塩の形で含むことを
   特徴とする、脳の酸素飽和の不全から生じる病気の処置
   用の医薬組成物。 Ｑｌｌ　　（＋／−）　３　、　ｌＩ−ジエチルーコ、
   　３　、　Ｊ　ａ　、　’Ｉ。 ｊ、Ａ−へキサヒドロ−６−オキソ−／Ｈ−インド−口
   （、？　、　２．　／　−ａｅ）　（／、５）ナフチリ
   ジン、 （＋／−）　３　、　ｌｌ−ジエテルーコ、　３　、３
   　ａ　、　’Ｉ。 ３．６−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−／Ｈ−インド
   −口（３，コ、　／　−ｄｏ）　（／、、ｔ）ナフチリ
   ジン、 （＋／−）　　　、？　　　、　　　ダ　　、ｌＩ　　
   −ト　　リ　エ　チ　ル　−２，，３゜、７ｍ、４’、
   島６−へキサヒドロ−６−オキソ−／Ｈ−インド−口（
   ３、２、／　−ｄｅ）　（／Ｊ）ナフチリジン、 （＋／−）メチル　３．ダージエチルーコ、３゜、？ａ
   、ｌＩ−テトラヒドロ−／Ｈ−インドーロ（、？、コ、
   　／　−ｄｅ）　Ｃ／、！ｒ）ナフチリジン−６−カル
   ボキシレート、 （＋／−）メチル　、？−エチルーグースピロシクロへ
   キシル−，２，ｃ７．３ｇ、４ｔ−テトラヒドロ−／Ｈ
   −インド−口Ｃ３ＨＩ２＊　／　−ｄｅ）　（へｇナフ
   チリジン、 （＋／−）３−エチル−ダースピロシクロへキシル−２
   ，３，Ｊ’ａｔ’ｌ、！；、Ａ−へキサヒドロ−６−オ
   ギソー／Ｈ−インドーロ＜３．．２．／−ｃｌｅ）　（
   ／、５）ナフチリジン、及び ｆ＋／−）　３　、グージエチル−，２，，３，３ａ、
   ｌｌ−テトラヒドロ−／Ｈ−インド−口＜３．．２゜／
   −ｄｅ）　（／Ｊ）ナフチリジン の少くとも一つを塩基の形又は医薬的に許容できる有機
   又は無機の酸付加塩の形で含む特許請求の範囲第７０項
   記載の医薬組成物。 （１２１定在ｌ−た化合物を一投与箪中に０．ｓ〜７０
   ０■含む錠剤、丸薬、シロップ又は注射液の形の特許請
   求の範囲第７０項記載の医薬組成物。 Ｑ３）　　（＋／−）　、７　、グージエチルーコ、３
   ，３ａ、り。 ＆、Ａ−ヘキサヒドロー６−オキンー７Ｈ−インド−口
   （、？　、　、２．　／　−ａｅ）　（／Ｊ）ナフチリ
   ジン又はその硫酸付加塩を含む特許請求の範囲第１コ項
   記載の医薬組成物。