JPS59146656A - アモキシシリン溶液の製造用容器または注射器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水発明は乾燥粉末状のアモキシシリンを注射に適した溶
液に再構成するだめの容器または注射器に関するもので
ある＾アモキシシリン（ａｍｏｘ）’（！−ｆｌｌｊｎ
　）はペニシリンの１種類である６　−ｒ　Ｄ（→−α
−アミノ−Ｐ−ヒト口キシフェニルアセトアミド」　ペ
ニシラン酸の二股名であって、Ｄ　−、（＝）−α　ア
ミノ−Ｐ−ヒドロキシベンジルペニシリンとも０９ばれ
、次の構造式を右する４、アモキシシリンは４１国特許
第１．、２４　ｉ、　８４４号Ｂ、ＬＪ　１ｖ４１］　
４ｉオ、ｌ：０：米国特ｆ７ｆ第；３．６７４．７７６
号明細書に：　ｊｊｊＬ載されている。アモキシシリン
はクラム陽性ｇ４およびグラＪ＼陰性菌の両省に対［マ
ー広範囲の抗菌スペクトラム活性を有す２．ペニシリン
であって経［１投へ後に抗性１１４η質の高血中濃度が
得らｉ′ＩＺ）ので広範囲に臨床的に使用へれている１
、どんな抗性物性でも、経口投すばかりでなく、？：１
−射（ｔでよる投−ｈに適し、た形で得らハＺ）ことが
９捷しい１、本発明ｙｃよつ７二、も１−、、再構成に
使用される溶媒が水と少なくとも１種類のフルコール性
化合物とのン琵ａ′１勿であるとき、アモキシシリンの
ナトリウム塩のＬｌ−躬液の安定度が向ｈｔ’ることが
わかつた、このような溶液ｌｉｅ帽（・でよって好オし
、い血中濃度を与えるととができる７、 この勅規な溶液（０改良さｆｌ、　ｆｒ−安’ｚｅｌ骨
、を溶液を′イド温で貯Ｍ　ｌ−たときに抗性物ηの力
価の損失がかなり低下することからも知ることができイ
〕１、たとえば、７ｊｆｉｊ常筋肉内’ＥＦ射に使用−
さえ１イー　２５０　ｍｆ／’ｍｅの濃度で水にとかし
メ５−凍結乾燥ナトリウムアモキシシリンの溶油１・Ｊ
、室温で１時間ｆ’　２０　”Ｎ＋寸で力価を失なうが
、とれに対して溶媒が２５＞ｇδエタノール−水である
とｉ徊−の時間での力１曲の１１（ψ−はわず　：か（
で１　（１％−ごある１、との安定性の増加は、ｌＤ：
Ｉ−の効果がナトリウムアンピシリンの溶液でｔ；ｉ得
らｆｔないので予想外の発卵、であイ・　ナトリウムア
ンピシリンの水または２５０６エタノールーΔ＼の溶液
は室温″Ｔ′１時間の貯蔵でぞの抗伯物質の力価の約１
５９６を失うことがわかっている２、アルコ　ル性水溶
液中でナトリウムアモキシシリンの〃二定性が増を川す
るというごの発見を利用−］・ふとき、再構成川用婢中
のアルコールし、１もち・イ）んＡと混オＩｌｉ得るも
のであって、且つ１べ用（Ｃ供１．得るものでなｉｄれ
ば乃らない１、アモキシシリン塩は通常使用［白ｍＪ　
ＶＣ溶解するのＱこ１１′・Ｌｌ［−〆ね※Ｌ燥粉末と
してφツ造され４）ので、とのＱ’（ｉ傷＋’、　ｆ’
ｉ’：よｉ＋　６・・′）アモキシシリン塩の粉末がこ
ｏ　Ｎ、旨ｉ・とかすのに滴ｌ−４１本ＩＩ４アルコ　
ル溶媒の容器ま７”ｒ−ｉ：Ｉ：　ｉ’−Ｆ旧Ｈｉとイ
′ト１台けてイ１（、槍さｔｌろべきことが）ＩＩ　Ｉ
：、かｉ”’、Ｔ、−＋Σｊ１．”、−１、木’；ｊ　
ＩＩｆＪ　４」このよう７に目的に適１−る２−バγツ
ク代簀））べま５々−は２室式ｆＩＥ“村ｒｇを提供ず
え）も＆’）でさ・イ）０、−Ｊなわ１−）不発＃Ｊｉ
　１（ｌｊ　２　　バック式各ン：９ま／こｋ１２？ド
［（江身１器−Ｃあって　第一のバシクまた（−ｊ宰（
て−ψ、（°Ｃ粉末状のアモキシシリンーミホｆｔ　’
ｌ’Ｚ＋またはナトリウムアモキシシリンのｉす（定−
ｈ（を入れ、第−ｉ　ｉｊ）Φバック′！！た（・を室
Ｖ（二本と、水と混和ず＾ζ、とができ月つ医用（・ζ
供Ｌ　＜−！４るアルコール性化合物と（・−）ン（ｌ
、○Ｉ”／ｌ　Ｑ）ｉｔ）＋　９１　ＵＮを（）１、第
一θつバックまたは室（、Ｈ７；ｙ千１−ミ・ミ・りン
′、ｆ−（−）も・つを入れた場合（／７：け該混合′
ｉｓ　ｖｃ　Ｘム′１・１的に１肖搦りアルカリを浴装
置、２−ハ゛ツク：＋たり」ニジ室の内着物を混合する
とき４１竹１−］］レーリＶ−；ｌ＋（ｉ　−１７ンア
モキミノシリン塩の滅ａ１溶准を生ハーニ−４−な）２
−パツーノ丁（＼？ト器□ｆたはシ）室江Ｊ才１器を−
１４′１惧するものであ２）３、 この上う４・ですることによって塩に対ずイ、溶θν１
・〕割合および溶媒中の小（／ｉ’ｌ１７．ｌす２・ア
ルコールの１Ｆ−確な割合を埒らに密接【・で、涜神す
２・ことが−て“へ２・−１・γつて本発明の容器ζに
＋づ、住躬器（は水と少なくと・も］ｆｌｆ＋類の水と
混、＋Ｈすることができ−ｆＪ、　Ｚ、）医用に惧［−
得るアルコール性化合物ｌとの滅菌混合物中（パ−と′
ｌ）したアモキシシリンのナトリウム塩より’ｆ（；’
ｓ　ｆ、ｐ　ｊｌ□に適ｌ、メこ溶液を製造するのにｈ
：、遣１であイ、好適な医薬に惧し得るアルコ　ル告仕
、、）〜物（づ：丁タノール、Ｄ−プロパツール、イソ
ブ日ハノ　ル、ジエチレンクリフール、フロピ１、ノン
クリコールブ、・よびグリセルアルデＩニドかｅ）Ａぶ
（とができ−・通常３種類以−ト、好ましく　ｉＪ：　
２１ｄｌ類以ト１．）アルニコル恒化合物を本発明゛て
”使用格ｔｐ　４）７１１４合溶媒系（て入れる１、通
常、混合溶媒系のｂｙ分のひと≦）と１５−てコ：タノ
ールを使用ゴーな１、 好ましくは混合溶媒糸ｉＵ、　：３５・−８５９６Ｎ７
７゜■の水、多くの埴４合４５−＝　７５％ｖ　、、、
、、：　ｖこ）八ｔ　３　ｆｌｒ、本発明によれＩ−Ｊ
’、２　バック式容器ｉｙ、−ｎ２ｗ注射器よりカリ、
第一のパック寸たは室（こは乾燥粉末の形をしたアモキ
シシリンのナトリウム塩の所定量を入れ、第二のパック
または室には水と少なくとも１種類の水と混和すること
ができ且つ医用に供し得るアルコール性化９合物との混
合物の所定量を入れた容器まだは注射器が得られる、ア
モキシシリン塩は最初に乾燥粉末として生成されるーた
とえば、適当な溶媒中のアモキシシリトリウムアモキシ
シリンの水溶液とする１、、アルカリの使用量は約１．
０モルである。完全に溶解させるため、少し過剰に使用
することが時には必要であるが、過剰のアルカリはペニ
シリンの急速な劣化を起し、許容できないほどの高いＰ
Ｈ水準になるため、この過剰量はできるだけ少なくする
必要がある。この溶液は沈殿、凍結乾燥または噴霧乾燥
によって従来のように適宜に粉末にする。α結乾燥法は
粉末状の塩を得る特に有用な方法であるー場合によって
はこのような凍結乾燥または噴霧乾燥法はアモキシシリ
ンの１０〜２５％のエタン−九を含有する水溶液で行な
うこともできる。一般に乾燥に使用される溶液は乾燥工
程中にナトリウムアモキシシリンの劣化をできるだけ少
なくするために、ナトリウムアモキシシリン５〜５０％
好ましくはｉｏ〜２０％を含有すべきである。この別法
として、ナトリウムアモキシシリンはアモキシシリンの
通常の第三アミン塩の不活性溶媒中の溶液からアルカリ
金属アルコオキシドの如きまたはエチルヘキソン酸ナト
リウムのようなカルボン酸塩の如き通常の沈殿試薬を使
用して沈殿させることができる。

本発明ではアモキシシリンのナトリウム塩は水と、少な
くとも１種類の水と混和することができ且つ医用に供し
得るアルコール性化合物との混合物に溶解式せる、この
種の混合溶媒は滅菌しなければならない、、使用する水
は米国薬局方満第７７７ページまたは英国薬局方（１９
７３＋　　第５００ページに記載の１注射用の水」の定
義に従゛ゎなければならない。

本発明では遊離アミノ酸、特定の水化物’　ｈＶｄｒｔ
ａｔ６　またとえば三水化物凍たはその他の型のアモキ
シシリンを使用［２てもよい、目的とする可溶性アモキ
シシリン塩は次に前述の水性アルコール混合物ではある
が、約１当量の塩基性ナトリウム塩を含有する混合物で
７モキシシリンを再構成することによって注η［用溶液
にその場で調ＩＭされる、 本発明によれば、２−パック容器′または２室注ＩＪｌ
器よりなり、第一のパックまたは室には、固形のアモキ
シシリンの所定量を入れ、また第二のパックまたは室に
は、水と少なくとも１種類の水と混和することができ且
つ医用に供し得るアルコールとを含有し、その中に実質
的に１当量のアルカリを溶５〒１した混合物の所定量を
入れた容器捷たは注射器が得られる。

本発明では溶解させるアルカリは水酸化ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウ
ム、グリシン酸ナトリウム等とすることができる。この
神のアルカリとして特に好ましいものは、前述の水性ア
ルコール性水溶液により大きな溶解度を有する水酸化ナ
トリウムであるρ 場合によっては、アルカリ性物質の小舞を水と少なくと
も１種類の水（で混和することがでた月つ医用に供し得
るアルコール性化合物との滅菌混合物に入れることもで
きる、 本発明の容器捷たは注射器によって得られる注射用溶液
は通常重量基準でナトリウムアモキシシリン５〜５０％
、ｉｆｆ寸しくに約２０〜３０％　すなわち、溶媒１　
ｍｌ中に約５０〜５００■、好ましくは約２５０ηのア
モキシシリンを含有しなければならない。通常１同各の
注夕１の投与量は１２５■〜５２のアモキシシリンを含
有しなければならない５、＾（Ｊ述の２−パック式容器
捷たは２室注射器は一方のユニットが前述り量のアモキ
シシリンを含有し、曲のユニットが前述の混合溶＃　０
．２５〜２０ｄを含み、場合１・こまって１−ｉ前述の
如く混合溶媒にアルカリを含む１、 本発明を実施例によって説明する、 参考例はアモキシシリン塩を単に水にとかした場合に比
べてアモキシシリン塩をアルコール性水溶液にとかした
場合にはその安定性が向上することを示す５、比較例は
アモキシシリン塩についてＩＴｆｆ）４’Ｍの比較の結
果を示す・・ 参考例１ 神々の聞のアモキシシリン三水化物を水および７５　：
２５の比率の水−エタノールに加えてスラリーを作り、
加えたアモキシシリン三水化物がとけて、遊離酸を基準
としてナトリウムアモキシシリンの５〜３５％の溶液と
なるまで、このスラリに２Ｎの水酸化ナトリウムを１滴
ずつ加える１、溶液を１時間２２℃の室温に放置してか
ら、ヒドロキシルアミン分析法によってその力価を測定
する。次表に記録するように、表中のａ度、水酸化ナト
リウムの所要当量数および残留力価は、過剰僧のアルカ
リが水における溶解に対して必要であること、および試
験したあらゆる一度で水におけるよりも２５ニア５のエ
タノール：水におけるナトリウムアモキシシリンの安定
度がかなり商いことを示［、ている。

参考例２ 溶解および放置のときの温度を１５℃に保ったこと以外
は参考例１と同様な実験を行なった、参考例３ 溶解および放置のときの温度を０．５℃に保つたこと以
外は参考例１と同様な実験を行なった。

参考例４ 種々の開の水酸化ナトリウムを使用してブトリウムアモ
キシシリンを水で再構成し７て、遊Ｍｅアモキシシリン
基準で２５％Ｗ／Ｖの一度の溶液としだ１・１１２当量
の水酸化ナトリウムを加えた後にはじめてナトリウムア
モキシシリンは溶解した、その結果を次表に示す５、 参考例５ アモキシシリン遊離酸２５０ηに相当するナトリウムア
モキシシリンを入れｆｒ−５ｃｒ、のヒアルに２５ニア
、５のエタノール：水の０．９　ｍｌを加えた。

最初と２２℃の室１ｕで１時間後の力価を測定した結果
を次表に示す１、 比較例１ ２５ニア５のエタノール：水で再構成したナトリウムア
ンピシリン（遊離酸として２５％Ｗ／Ｖ）の２２℃での
安定性を測定した。３時間までの間隔で力価をヒドロキ
シルアミン分析法によって測定した。結果を次表に示す
。

ナトリウムアンピシリン（遊離酸として２５％Ｗ／Ｖ　
ｌの再構成液の安定性 比較例２ 遊離酸として２５％Ｗ／Ｖの濃度を有するナトリウムア
ンピシリンの２２℃における再構成溶液の安定性を水お
よび２５ニア５のエタノール：水について測定した。力
価は３時間までの間隔でヒドロキシルアミン分析法によ
って測定した′０その結果を次表に示す。

水および２５ニア５のエタノール：水に再構成し５た乎
トリウムアンピシリン（遊離酸として２５％Ｗ／Ｖ　ｌ
の再構成液の安定性 参考例６ アモキシシリン２５０■（０，６８４ミリ当量）に相当
するアモキシシリン三水化物２８９■を入れた６ＣＣの
ビアルを水酸化ナトリウム０．６８４ミリ当量を含有す
る２５％エタノール−水０．９ｄで再構成した。急速な
溶解を生じて澄明溶液となった。家温で１時間までの種
々の時間間隔でサンプ″ルを採取し、ヒドロキシルアミ
ン法で分析した。

実施例１ ２−バック式容器は滅菌ナトリウムアモキシシリンを入
れたとアルと次表の内容物を入れた筋肉内注射用のアン
ブルまたはビアルとよりなる１、参考例７ アモキシシリン三水化物を再構成するために２５％イソ
プロパノ−ルー水にとかした水酸化ナトリウム溶液０．
９ｙｔＯ，７１５ミリ当ｆ＃、）を使用したこと以外は
参考例６に記載の如くに実験を行なった。急速な溶解を
生、じて澄明溶液を生じたが、この溶液は１時間室温で
放置後、再構成時の力価の９３％を残留した、 子アモキシシリン三水化・物の力価基準参考例８ アモキシシリン三水化物を再構成するために２５％ｎ−
プロパノ−ルー水にとかした水酸化ナトリウムの溶液０
．９　ｍ６　（０，６９１ミリ尚Ｊｌ）を使　　　□用
したこと以外は参考例６の記載の如く実験を行　　　　
□２−：）だ６、室温で１時間放置後、澄明溶液は再構
成時の力価の９５％を残留し、だ０ 代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）２−パック式容器または２室式注射器であって、
   第一のパックまたは室に乾燥粉末状のアモキシシリン三
   水化物まだはナトリウムアモキシシリンの所定量を入れ
   、第二のパックまたは室に水と、水と混和することがで
   き且つ医用に供し得るアルコール性化合物との混合物の
   所定量を入れ、第一のパックまたは室にアモキシシリン
   そのものを入れた場合には該混合物に実質的に１当量の
   アルカリを溶解し、２−パックまたは２室の内容物を混
   合するとき非経口投与に適するアモキシシリン塩の滅菌
   溶液を生成する２−パック式容器または２室注射器。 （２１ナトリウムアモキシシリンを入れた特許請求の範
   囲第１項記載の容器まだは注射器。 Ｇ（＋　　アルカリとして、水酸化ナトリウム、炭酸ナ
   トリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウムま
   たはクリシン酸ナトリウムを第二のパンクま／＋は室に
   入れる特許請求の範囲第１項記載の容器または注射器、 （４）溶液が１種類以上のアルコールの５〜５ｏ％Ｗ／
   Ｖを含有する特許請求の範囲第１項記載の容器または注
   射器、 （５）　　アルコールがエタノール、イソプロパノール
   、エトキシエタノール、プロピレンクリコール、ジエチ
   レングリコール、グリコールアルデヒドまたはこれらの
   任意の混合物から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の
   容器または注射器。 （６）第一のパックまたは室にアモキシシリン三水化物
   を入れる特許請求の範囲第１項記載の容器または注射器
   。