JPS59122463A - ７―置換プロスタグランジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−置換プロスタグランジン類およびその製造
法に関する。更に詳細には、医薬品として有用な薬理活
性を有する化合物として期待され、かつ他の医薬品の合
成中間体として本重要な７−置換ブロスタグ２ンジン類
およびその製造法に関する。

プロスタサイクリンは、その有用な生理活性例えば血小
板凝集阻害活性、降圧活性、抗潰瘍活性、抗喘息活性な
どの生理活性を有することから、注目されている化合物
である。しかしながらこれを薬物として利用するには、
プロスタサイクリンがさまざまな生理活性を持つことが
一つの難点と考えられている。又、プロスタサイクリン
がその骨格に内包しているエノールエーテル結合は、水
圧対して極めて加水分解を受けやすく、従ってこれもプ
ロスタサイクリンの医薬品としての開発を困難にしてい
る原因でもある。

本発明者らは、かかる点に注目し７位に水酸基を導入し
た７−ヒトロキシグロスタサイクリン誘導体は、加水分
解に対して極めて高い抵抗性を示すことを見出した〔テ
トラヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）　、　２２　、１４１７〜１４２０（１
９８１）参照〕。

更に、７−ヒトロキシプロスタサイクリ／誘導体ハ、ジ
エチルアシノサルファートリプルオライドなどのフッ素
化試薬と反応せしめることにより、５位あるいは７位に
フッ素原子を導入することが出来、得られる５−あるい
は７−フルオロプロスタサイクリン誘導体は、極めて安
定かつ高活性を有することを見出し、既に別途出願して
いる（下図参照）。

−〇　− ７−ヒトロキシグロスタサイクリン 誘導体 一方、本発明者は、７−ヒドロキシプロスタグランジン
Ｆ相誘導体を、水銀化合物と反応せしめることＫより７
−ヒトロキシグロスタサイクリン肪導体に導びき得るこ
とを見出し既に出願している（下図参照）。

−１０− ＯＲ’ さらに本発明者は、次に示す方法によっても７−ヒドロ
キシプロスタサイクリン誘導体に４びき得ることを見出
し、既に出願している（下図参照）。

とれらの反応、すなわち７−ヒドロキシプロスタサイク
リン誘導体とフッ素化試薬との反応等においては、その
１１位及び１５位の水酸基がアセテートなどのアシル基
によって保護された化合物を用いることが反応収率を上
げる点等で有利である。

そこで本発明者は、１１位及び１５位がアシル基で保護
された７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体を得る
有利な方法を見出すべく鋭意研究した結果、７−ビトロ
キシプロスタグ２ンジンＦ誘導体で、その７位と９位の
水酸基がアセトニド体等圧変換された新規化合物が、１
１位及び１５位がアシル基で保護された７−ヒドロキシ
プロスタサイクリン誘導体を得るための重要中間体とな
り得ること、またかかる７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンＦｉｌ導体自身、安定電化したプロスタグランジン
誘導体として医薬品への用途が期待されることを見出し
本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は下記式ＣＩ３ １３− で表わされる７−置換プロスタグランジン類、および下
記式［１１］ で表わされる７−ヒトロキシプロスタグランジ１４− ンＦ類を酸触媒存在下エーテル結合を形成する化合物と
反応せしめることを特徴とする下記式［０］ で表わされる７−置換グロスタグランジン類の製造法、 上記式［［［１］で表わされる７−置換プロスタグラン
ジン類を脱保護反応せしめることを特徴とする下記式〔
Ｖ〕 で表わされる７−置換プロスタグランジン類の製造法、 並びに上記式ＣＩ！〕で表わされる７−置換プロスタグ
ランジン類を塩基存在下、アシル化剤と反応せしめるこ
とを特徴とする下記式［Ｖ］Ｒ４１ で表わされる７−置換プロスタグラ／ジン類の製造法で
ある。

上記式〔ｌ〕の７−置換グロスタグ２ンジン類のなかで
も次の化合物が好ましい。

すなわち（１）、Ｒ昌、Ｒ４がトリ（０，−ａｔ　）炭
化水素−シリル基又は水酸基の酸素原子と共にアセター
ル結合を形成する基である下記式〔１［］で表わされる
７−置換グロスタグランジン類、（１１）、Ｒ”、Ｒ’
が水素原子である下記式［１１／］で表わされる７−置
換グロスタグランジン類、（１１９、Ｒ”　、　Ｒ４が
０８〜Ｃ１のアシル基である下記式で表わされる７−置
換グロスタグランジン類である。

本発明の化合物である上記式［１］で示される７−置換
プロスタグランジン誘導体は、シクロペンタン環の４つ
の炭素（８，９，１１，１２位）および７位と１５位の
２つの炭素原子が不斉炭素原子になっているがこれらの
不斉炭素原子について全てのジアステレオマーおよびエ
ピマーを包含する。

前記式［１］　において、１３位と１４位との間の記号
ミは１３位と１４位との間が二重結合又は三重結合であ
ることを表わしている。

前記式〔【〕において、Ａは−ＯＨ鵞ＯＨ，−、−０Ｈ
−ＯＨ−又は−ＣミＣ−である。Ｒ１、Ｒ１は、同一も
しくは異なり、水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基、又はＲ１とＲ１が一緒になって−０（Ｒ
″）（Ｒ・）−で表わされるメチレノ基である。

１８− 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
してはメトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブトキ
シメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−エトキシ
エチル、ｌ−メチル−１−メトキシエチル、１−（イン
プロポキシ）エチル、２−テトラヒドロピラニル、４−
メトキシテトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラ
ニル基などがあげられる。

Ｒ１とＲ１が一緒になって−０（Ｒ’）ＣＲ９）−で表
わされるメチレン基の場合のＲａ　、　Ｒ９は同一本し
くけ異なり、水素原子、Ｃｌ−０４アルキル、フェニル
。

０１〜（ｈアルコキシ　Ｒ４とＲｏが一緒になって０１
〜ａｔアルキレン基である。かかるＲｊ　、　ＨＤによ
ね形成されるアセタールの例としてはメチレンアセター
ル、エチリデンアセタール、イソプロピリデンアセター
ル、１−ｔ−ブチルエチリデンアセタール、１−フェニ
ルエチリデンアセタール。

２．２．２−トリクロロエチリデンアセタール、ブチリ
デンアセタール、シクロペンチリデンアセタール、シク
ロヘキシリデンアセタール、シクロへブチリデンアセタ
ールなどが挙げられる。

Ｒ１およびＲ４は同一もしくは異なり、水素原子。

Ｏ！〜Ｃ，アシル基、トリ（Ｃ５〜Ｏ〕）炭化水ｍ−シ
リル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基である。

０２〜Ｃ，アシル基としては５例えば、アセチル。

グロピオニル、ｎ−ブチリル、　１ｓｏ−ブチリル。

ｎ−バレリル、１８ｏ−バレリル、カプロイル。

エナンチル、ベンゾイル等を挙げることができる。

これらのうち、Ｃ１〜Ｃ０脂肪族アシル基、例えばアセ
チル、ｎ−又は１ｓｏ−ブチリル、カプロイル、又はベ
ンゾイルが好ましい。

トリ（０＋−Ｃｙ　）炭化水素−シリル基としては、例
えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル。

ｔ−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（ｃＩ〜Ｃ４）
アルキルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル基の如
きジフェニル（Ｃ１〜ｃ４）アルキルシリル基；トリベ
ンジルシリル基又はジメチル（２，４，６−トリーｔ−
ブチルフェノキシ）シリル基などを好ましいものとして
挙げることが出来る。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル、１−エトキシエチル、
２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プロ
ピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキ
シメチル。

２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル
、４−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニル）基又は
６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ
［３，１，０］へキス−４−イル基を挙げることができ
る。これらのうち、２−テトラヒドロピラニル、２−テ
トラヒドロフラニル、ｌ−エトキシエチル、２−メトキ
シ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、
４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基又は６．
６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ［ａ
、１．Ｏ］へキス−４−イル基が特に好ましい。

これらのシリル基、アシル基およびアセター　２１　− ル結合を形成する基は、水酸基の保護基であると理解さ
れるべきである。

Ｒ１又はＲ′としては、これらのうち水素原子。

ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニ
ル基、アセチル基が好ましい。

Ｒ１は水素原子、メチル基、エチニル＆（−０ヨＣＨ）
又は保護されたエチニル基である。保瞳されたエチニル
基としては、例えばトリメチルシリルエチニル、ｔ−ブ
チルジメチルシリルエチニル基等が好ましい。これらの
うち、水素原子又はメチル基が好ましい。

Ｒ６は非置換のａ、　、　ａ、のアルキル基；置換され
ていてもよいフェニル基、フェノキシ基、Ｃ＋〜Ｃ・ア
ルコキシ基もしくはＣ＠〜Ｃ＠シクロアルキル基で置換
されている置換Ｃ，−Ｃ，アルキル基；又は置換もしく
は非置換の脂環式基である。ａ、〜０１の非置換のアル
キル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであっても
よく、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル
−１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル、ｎ−へフ
チ＝　２２＝ ル、ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチル。

ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−ヘキシル、２−メチル
−２−ヘキシル等を挙げることができる。置換０＋−Ｏ
ｓアルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状のいずれで
あってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−７’ロピル
、　ｉｓｏ　−ニア’ロビル。

ｎ−ブチル、ａθＣ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル等を挙げることができる。これらの置換アルキル基ハ
、フェニル基；フェノキン基；メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、　ｉｓｏ　−プロポキシ、ｎ−ブトキシ
、１６０−ブトキシ。

ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどの
Ｏ８〜Ｃ６アルコキシ基；シクロペンチル。

シクロヘキシルなどのＯｌ　−Ｑａシクロアルキル基で
置換されている。これらの置換基はさらに弗素原子、塩
素原子などのハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシなどのアルコキシ基ニアセチル、トリフルオロア
セチル、プロパノイルなどのアシロキシ基等によって置
換されていてもよい。

置換Ｏ，ａ、アルキル基としては、これらのうち例えば
弗素原子、塩素原子、メチル、エチルもしくはトリフル
オロメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基又は
フェニル基によって置換されたＣ３〜０！アルキル基、
又はプロポキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエ
チル。

ブトキシメチル、メトキシプロピル、２−エトキシ−１
，１−ジメチルエチル、プロポキシジメチルメチル、又
はシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シク
ロへキシルジメチルメチル、２−シクロへキシル−１，
１−ジメチルエチル等が好ましい。

置換もしくは非置換の脂環式基としては上記したと同じ
置換基で置換されているか又は、非置換の、飽和又は、
不飽和のＣｍ〜ａ、の基、例えばシクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル等を挙げることが出来る。

Ｒ６トしては、特Ｋｎ−ペンチル、２−メチル−ｌ　−
ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１．１−
ジメチルヘキシル基が好ましい。

Ｒ１はＣ３〜０１０のアルキル基、置換もしくは非置換
のフェニル基、置換もしくは非置換の脂環式基、置換も
しくは非置換のフェニル（ａ、〜Ｃ，）アルキル基又は
）　ＩＪ　（０，〜Ｃマ）炭化水素−シリル基である。

０、〜Ｏ＋ｏのアルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−７’口ピル、　１ｓｏ−７’口ピル。

ｎ−ブチル、ＳθＣ−ブチル、ｔθｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘフチル、ｎ−オクチル
、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等ノ直鎖状又は分岐状の
ものを挙げることができる。

置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、例
えば弗素、塩素などのハロゲン原子；ヒドロキシ基；ア
セトキシ基、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ
がどのａｍ〜ａｔアシロキシ基；メチル、クロロメチル
、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン原子で置
換されていてもよいＣ３〜Ｃａアルキル基；メトキシ、
エトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメチルｚ５− シなどのハロゲン原子で置換されていてもよい０１〜Ｃ
４アルコキシ基：ニトリル基；カルボキシル基又はメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキクカルボ
ニルなどの（Ｃ，−ａ、　）アルコキシカルボニル基等
が好ましい。

置換フェニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。

置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は不
飽和の（３１−ａｍ、好ましくはＣ１〜Ｃ６、特に好ま
しくはＣ６の基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロへキセニル。

シクロヘプチル、シクロオクチル等を挙げることができ
る。

置換もしくは非置換のフェニル（０＋−Ｏｓ　）アルキ
ル基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で
置換されているか又は非置換のベンジル、α−フェネチ
ル、β−フェネチルを挙げられる。

トリ（０＋〜Ｃ＋？　）炭化水素シリル基としては、　
２６− 前述した如く例えばトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（０＋””
（３４）アルキルシリル；ｔ−ブチルジフェニルシリル
基の如きジフェニル（ＣＩ〜Ｃ４）アルキルシリル；ト
リベンジルシリル基又はジメチル−（２，４，６−トリ
ーｔ−ブチルフェノキシ）シリル基等を好ましいものと
して挙げることができる。

上記式［１〕の７−置換グロスタグランジン類の好まし
い具体例を以下に挙げる。

（１）？（川−７−ヒドロキシ−５，６−デヒドロＰＧ
Ｆ雪、メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテルのアセトニド体、 （２）　　７　（Ｓ）　−７−ヒドロキシ−５，６−デ
ヒドロＰＧＦ＊ａ　メチルエステル１１．１５−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのアセトニド体、 （３）７但）−７−ヒドロキシＰＧＦｔ（１メチルエス
テル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テルのアセトニド体、 （４）？（ＦＱ−１ｓ−シクロヘキシル−７−ヒドロキ
シ−５，６−ジヒドロ−１６，１７，１８゜１９、２０
−ペンタツルグロスタグランジンＩＰｔａメチルエステ
ル１１．１５−ビスー七−プチルジメチルシリルエーテ
ルのアセトニド体、 （５）７（６）−１５−シクロベンチルー７−ヒトロキ
クー５．６−ジヒドロ−１６，１７，１８゜１９．２０
−ペンタツルプロスタグランジンＦ！ｄ　メチルエステ
ルｔ　１．１　ｓ−ビスー七−プチルジメチルシリルエ
ーテルのアセトニド体、 （６）７（ロ）−７−ヒドロキシ−５，６−ゾヒドロプ
ロスタグランジンＦ！、メチルエステルのアセトニド体
、 （７）　　７　（Ｓ）　−７−ヒドロキシ−５，６−ジ
ヒドロプロスタグランジンＦ！ｄ　メチルエステルの７
セトニド体、 （８）７（Ｒ）−７−ヒド°ロキシプロスタグランジン
Ｆ叱　メチルエステルのアセトニド体、（９）７（２）
−１５−シクロヘキシル−７−ヒドロ午シー５，６−ゾ
ヒドロー１６．１７．１　ｓ。

１９．２０−ペンタツルプロスタグランジンＦ祐　メチ
ルエステルのアセトニド体、Ｑ１０（川−１５−シクロ
ペンチル−７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１６，
１７，１８゜１９、２０−ペンタツルプロスタグラ／ジ
ンＩＰ！、メチルエステルのアセトニド体、ａυ　？　
ＣＦＱ−７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロプロスタグ
ランジンＦｌａ　メチルエステルｉ　１，１　ｓ−ジア
セテートのアセトニド体、ａ″ｌＪ　？（８）−７−ヒ
ドロキシ−５，６−ジヒドロプロスタグランジンＦ、ａ
　メチルエステル　２９− ｔ　１．１　ｓ−ジアセテートのアセトニド体、＋１１
７（Ｒ）−７−ヒトロキシグロスタグランジンＦ叱　メ
チルエステル１１．１５−／／アセテートのアセトニド
体、 （１４７（Ｒ）−１５−シクロヘキシル−７−ヒドロキ
シ−５，６−ジヒドロ−１６，１７，１８゜１９．２０
−ペンタツルグロスタグランジンＦ！６　メチルエステ
ルｔ　１．１　ｓ−ジアセテートのアセトニド体、 （ｌ！９７缶）−１５−シクロペンチル−７−ヒドロキ
シ−５，６−ジヒドロ−１６，１７，１８゜１９．２０
−ペンタツルプロスタグランジンＦ叱　メチルエステル
１１．１５−ジアセテートのアセトニド体。

原料化合物として用いる前記式［１１〕で示される７−
ヒトロキシプロスタグランジンシ類は下記の紬き反応に
より容易に製造することが出来る。

一３〇− 又は ｏｌ（４１゜ ［１〕 前記式〔■〕で示される７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンＦ類を酸触媒存在下エーテル結合を形成する化合物
と反応せしめ、下記式［１１］で表わされる７−置換プ
ロスタグラ／ジン類を得ることが出来る。この際用いら
れるエーテル結合を形成する化合物としては、ジヒドロ
ビラン、ジヒドロフラン、５．６−シヒドロー４−メト
キシ−２Ｈ−ビラン、エチルビニルエーテル。

イソプロピルビニルエーテル、メチル−２−プロペニル
エーテル、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、
ホルムアルデヒドジメチルアセタール、アセトアルデヒ
ド、アセトアルデヒドジメチルアセタール、ｔ−ブチル
メチルケトンジメチルアセタール、メチルフェニルケト
ンジメチルアセタール、２−メトキシプロピレン。

ブチルアルデヒド、　１−　（トリメチルシロキシ）シ
クロヘキセン、１−（）リメチルシロキシ）シクロペン
テン、１−（トリメチルシロキシ）シクロヘプテン、シ
クロへキサノンジメチルアセタール、シクロペンタノン
ジメチルアセタール、シクロへブタノンジメチルアセタ
ール、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルト
ホルメート、テトラメチルオルトカーボネート。

トリメチルオルトアセテートなどが挙げられる。

ヒドロキシル基とエーテル結合を形成するには通常、不
活性有機媒体中、酸触媒を用いるとスムーズに反応が進
行する。不活性有機媒体としては、ベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素；ペンタ乙ヘキサン、石油エーテ
ル、シクロヘキサンなどの飽和炭化水素類；四塩化炭素
。

塩化メチレン、クロロホルム、などのハロゲン化炭化水
素類；酢酸エチルなどのエステル類；ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメトキシエタンな
どのエーテル類；ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド。

　３３− ジメチルアセタミド、ヘキサメチルホスホロアミドなど
の非プロトン性極性有機溶媒が好ましく用いられる。酸
触媒としては、ｐ−１ルエンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸ヒリシニウム塩、トリフルオロメタンスルホ
／酸、トリフルオロ酢酸メタンスルホン酸などの有機酸
；あるいは塩化アルミニウム、臭化アルミニウム。

ヨウ化亜鉛、塩化亜鉛、塩酸、硫酸などの無機酸が用い
られる。エーテル結合形成試薬は、基質のジヒドロキシ
体（前記式〔■〕の７−ビトロキクプロスタグランジン
Ｆ誘導体）に対して、０．８〜１０倍モル用いればよい
。酸触媒は、ジヒドロキシ体に対して、１モルチから２
０モルチ用いれば十分である。反応温度は一２０°〜１
００℃の範囲で行われ、反応時間は、３０分〜３日間で
ある。

反応後、目的物の単ｌｌ＆精製は、例えば抽出。

洗浄、乾燥、濃縮、クロマトグラフィー等の組合わせＫ
よる通常の方法により行なわれる。かくして、上記式〔
■〕において、Ｒａ　、　Ｒ４がトリ（ａ＋〜３４− Ｃマ）炭化水素−シリル基又は水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基である上記式［＋ｎ］の７
−ｆｉｔ換プロスタグランジン類が得られる。

上記式〔旧〕の７−置換プロスタグランジン類を脱保護
反応に付すととＫより、下記式［ＩＶ］で表わされる７
−置換プロスタグランジン類が得られる。

かかる脱ｅｉ［反応で用いられる原料化合物としては、
上記式〔■〕の７−置換プロスタグランジン類のなかで
も、Ｒ”　、　Ｒ”がトリ（Ｃ，−Ｃ，）炭化水素−シ
リル基が好ましい。

脱保護反応を行なうに際しては、テトラプチルアンモニ
ウムフルオリド、セシウムフルオリドのようなフッ素ア
ニオンを発生するフッ素化物を用いるのが好捷しい。

テトラプチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオ
リドのようなフッ素化物の使用蓋は原料化合物７−置換
プロスタグランジン類に対して１倍モル〜３０倍モル、
好ましくは２倍モル〜５倍モルである。用いられる有機
媒体としては、テトラヒドロフランが好ましいものとし
て挙げられる。反応温度は、−１０°〜５０℃の範囲で
好適に行われ、反応時間は薄層クロマトグラフィーなど
の手段により、追跡することによって反応の終了を知る
ことが出来るが、通常、２時間から２日間行えば十分で
ある。反応混合物の後処理は常法に従って行い、得られ
たジヒドロキシ体（上記式〔■〕の７−置換プロスタグ
ランジン類）をカラムクロマトグラフィーなどの手段に
よってｎ製することができる。

かくして上記式〔Ｉ〕においてＲＮ　、　Ｒ４が水素原
子である上記式〔ｙ〕の７−置換グロスタグランジン類
が得られる。

上記式（ｐｔＥの７−＃を換ブロスタグ２ンジン類を塩
基存在下、アシル化剤と反応せしめることによって下記
式［Ｖ］ で表わされるｒ−＠換グロスタグランジｙ類が得られる
。

この際用いられる塩基としては、ピリジン。

４−　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミンなどが好適に用いられる。塩基の使用量はジヒドロ
キシ体（上記式［Ｒｒ］の７−置換プロスタグランジン
類）に対して１．５〜１０倍モル用いれば十分である。

アシル化剤としては、酸塩化物、酸無水物、混合酸無水
物などが用いられ、例えば、酢酸クロリド、酢酸無水物
、プ３７− ロピオン酸クロリド。プロピオン酸無水物、酪酸クロリ
ド、酪酸無水物、ペンタン酸クロリド。

ペンタン酸無水物、ヘキサン酸クロリド、ヘキサン酸無
水物、ベンゾイルクロリド、安息香酸無水物、安息香酸
メタンスルホン酸混合酸無水物などが挙げられる。アシ
ル化剤はジヒドロキシ体に対して、１〜ｌＯ倍モル、特
に好ましくは１．１〜５倍モル用いられる。有機媒体が
用いられることもあるが、塩基を媒体として用いること
も出来る。この場合には用いられる塩基管はジヒドロキ
シ体に対して１０倍モル以上となる。用いられる有機媒
体としては、四塩化炭素。

塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エ
チルエーテル、ヘキサン、ペンタン。

ベンゼン、トルエンなどが好ましいものとして挙げられ
る。常法に従って、後処理を行った後、所望により、カ
ラムクロマトグラフィーなどの手段によってＮＩ製する
ことによって、前記式〔ｖ〕で示される７−置換プロス
タグランジン類を効率良く製造することが出来る。

３８− かくして得られた７−［換プロスタグランジン類は、例
えばＲ１、Ｒ１の脱保護反応に付すことにより容易に前
記式〔！〕においてＲ１、Ｒ＊が水素原子に置き換った
ジヒドロキシ体に導び（ことが可能であり、このものは
、前述の如く安定なプロスタサイクリン誘導体へ有利に
導びき得る。

故に、本発明は安定なプロスタサイタリン誘導体を得る
のに有用な７−１を換プロスタグランジン類及びその簡
便かつ効率良く製造する方法を提供するものであり、そ
の意義は有用な医薬品を製造する上ではかりしれない。

以下実施例を挙げて本発明を説明するがこれらに限定さ
れるものではない。

実施例１ （１）　　　　　　　　　　　　（２）７　（Ｒ）　−
７−ヒドａキシ−５，６−デヒドロＰＧＦｆ、メチルエ
ステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル（１）　４４０　ｍｇ　ト７セトンジメチルアセ
タール２２５１９を乾燥ベンゼン４１ｎｔに溶解１７た
溶液にピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩３ｏＩＩ
ｇを加え室温８時間攪拌１〜だ。ｐ６！和炭酸水素す）
　ＩＪウム水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機ｊ−
を飽和食塩水で洗浄１〜、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２０：１）にて梢
製し、４２３１４９の目的とするアセトニド体（２）を
得た。このもののスペクトルデータは次の如くであった
。

工Ｒ（塗付）：　　１７４３Ｑ属−１ ＨＭＲ（ＯＤＣム）δ：　　Ｏ〜０．２（ｍ、１２Ｈ）
。

０．８８（８，１８Ｈ）。

０．７−１．１（ｍ、３Ｈ）。

１．１−ｚ、７（ｍ、ｔ８ｎ）。

１．３３（［１，３Ｈ）、１．４０（ｌ］、３Ｈ）。

３．６６（Ｂ、３Ｈ）。

３．７−４．６　（ｍ　、　４　Ｈ）　。

５．３−５．７　（ｍ　、　２Ｈ，）　　。

（３）　　　　　　　　　　　　　　　　（４）（７ｓ
）−７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドログロスタフラン
ジンＦ、ａ　メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル（ａ）５００　ｔａｇから
、実施例１と同様にして目的とするアセトニド体（４）
　４６０　Ｒ９を得た。このもののスペクトルデータ夕
は次の如くであった。

ＩＲ（塗付）：　　１７３９備−１ ＨＭＲ（ＣＤＣＬｍ　　）　　δ　　：　　　Ｑ−０，
２（ｍ、１２Ｈ）。

０．８９（Ｅ＋、１８Ｈ）。

０．７−１．１　（ｍ、３Ｈ）。

　４１− １．１−２．７（ｍ、１８Ｈ）。

１．３９（θ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）。

３．６７　（θ、３Ｈ）。

３．７−４．５　（ｍ　、　３　Ｈ）　。

ｔ７−ｓ、ｏ（ｍ、ｔＨ）。

５．３−５．７　（ｍ　、　２Ｈ）　。

実施例３ （２）　　　　　　　　　　　　（５）７　セ）　二）
’体（２）　４２３　ｍｇを無水テトラヒドロ７５７５
１１１に溶解し、テトラプチルアンモニウムフルオリド
３水和物８２０■を加え、５０℃で３時間、ついで室温
にて２４時間攪拌した。

飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧＃縮して得た油状物をシ　４２− ｖカゲルカラムクロマトグラフイー（−＼キサン：アセ
トン５：１）にて精製し、目的のジヒドロキシ体（５）
　２６３肩ｇを得た。

ＩＲ（塗付）：　　３４００，１７３８Ｃ肩−１ＨＭＲ
（ＯＤＯｔ畠）δ：　　０．８７（ｔ、３Ｈ）。

１．１−３．１　（ｍ　、　２０Ｈ）　。

１、ａａ（ａ、ａＨ）、　１．４０（ｓ、３Ｈ）　。

３．６７（ｓ、３Ｈ）。

３．６−４．５　（ｍ　、　４　Ｈ）　。

ｓ、ａ　−ｓ、７　（ｍ　、　２　Ｈ）　。

実施例４ （４）　　　　　　　　　　　　（６）アセトニド体（
４）　４５０８９を用いて実施例３と同様に反応処理し
て２８０８９のジヒドロキシ体（６）を得た。このもの
のスペクトルデータは次の如くであった。

工Ｒ（塗付）：　　３４４０，１７３６１！ＩＩ−’Ｎ
ＭＲ（ＯＤＯム）ａ　：　　０，８７（ｔ、３Ｈ）。

１．１−２．７（ｍ、１８Ｈ）。

１．４１（ＩＩ、６Ｈ）。

２．７−３．２　（ｂｒ　、　２Ｈ）　。

３．６７　（［１、３Ｈ）　。

ａ、ｓ−４，５（ｍ、ａＨ）。

４．８−５．１　（ｍ　、　ＩＨ）　。

５．４−５．８　（ｍ　、　２Ｈ）　。

実施例５ （５）　　　　　　　　　　　　（７）ジヒドロキシ体
（５）　２６０１９を乾燥ピリジン２．６ｄに溶解し、
無水酢酸２９０μｔを加えた。

室温で２０時間攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して得々油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル５：ｌ）Ｋて精製し、目的とするジアセテー）　（
７）　２８　ｇ叩を得た。このもののスペクトルデータ
は次の如くであったつ 工Ｒ（塗付）：　　１７３Ｂｅｗｒ−’ＮＭＲ（ＯＤＯ
ｔｍ　）δ：　　０，８７（ｔ、３Ｈ）。

１．０−３．０　（ｍ、　１８Ｈ）　。

１．３６（ａ、３Ｈ）、　１．４５（ｓ　、　３Ｈ）　
。

２．００（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）。

４．０−５．４（ｍ、９Ｈ）。

５．４−５．８　（ｍ　、　２Ｈ）　。

実施例６ ＋４５− ジヒドロキシ体（６）　４２０　ｍｇを乾燥ピリジン３
．５ｄに溶解し、実施例７と同様に反応、彼処３１１、
テ４４０　ｍｇのジアセテート（８）を得た。このもの
のスペクトルデータは次の如くであった。

工Ｒ（塗付）：　　１７３９ｃｍ’ ＭＭＲ（ＱＤＯム）ａ　：　　０．［１７（ｔ、３Ｈ）
。

１．０〜２．８　（ｍ　、　１８Ｈ）　。

１．４３（８，６Ｈ）、２．００（ｓ、６Ｈ）。

３．６７　（ｓ　、　３　Ｈ）　。

４．０−５．４　（ｍ　、　４Ｈ）　。

５．４−５Ｊ　（ｍ、　２Ｈ）　。

実施例７ （１）　　　　　　　　　　　　（７）１）　　（７Ｂ
）−１５−シクロヘキシル−１７−ヒドロキシ−５，６
−ジヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−４６一 ペンタツルグロスタグランジンＦｔａ　メチルエステル
１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
２．Ｏａ　ｆ！　全乾燥ベンゼン１５ｍ１に溶解し、ア
セトンジメチルアセタール１．１２１及びピリジニウム
ｐ−トルエンスルホン酸塩１５０■室温５．５時間反応
させた後、実施例と同様に処理して対応するアセトニド
体の粗生成物２．１７　ｔを得た。

Ｉｆ３　　上で得たアセトニド体２．１ｆを乾燥テトラ
ヒドロフラン２１ｍに溶解し、ナト２プチルアンモニウ
ムフルオリド三水和物４．１２を加え、室温３日間反応
させた。実施例３と同様な処理を行い、対応するジヒド
ロキシ体の粗生物に誘導した。

１ｉｉ）　　Ｉｆ）で得られた粗ジヒドロキシ体を酢酸
無水物１．６５　ｆとピリジン２０ｍ中、室温で２日間
反応させ、ついで実施例５と同様に後処理することＫよ
妙対応するジアセチル体の粗生成物が得られた。

このものを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
：アセ）１５　：　ｔ　）Ｉｃて精製して１．４５９の
目的とするジアセテート体を得た。このもののスペクト
ルデータは次の如くであった。

ＩＲ（塗付）：　　ｔｙ４ｏｃ１１４−’ＮＭＲ（ＯＤ
Ｏム）Ｊ　：　　１．０−２．８（ｍ、１９Ｈ）。

１．４４（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）　。

３．６６　（８、３Ｈ）　。

４．０−５．４　（ｍ、　４Ｈ）　。

５．４−５．９　（ｍ　、　２Ｈ）　。

参考例１ （７）　　　　　　　　　　　　（９）アセトニド（７
）１．４１Ｆをメタノール２ｏｗｌに溶解し、ピリジニ
ウムｐ−）ルエンスルホン酸塩４００８９を加え４０℃
にて１夜攪拌した。酢酸エチル１ｏｏｎ／を加え飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得た油状物をシリ
カゲルカラムクロマ′トグラフィ（塩化メチレン：酢酸
エチル８：２）で精製し、目的とするジアセトキシ体（
９）１．１ｆを得た。この本ののスペクトルデータは次
の如くであった。

工Ｒ（塗付）：　　３４５０．ｔｙａｏＣｍ−’ＮＭＲ
（ＱＤＯ１畠　）　δ　　：　　　　２．０２（６Ｈ）
、３．７０（３Ｈ）。

３．７−４．０５（ＩＨｌ、４．２−５．３（３Ｈ）　
。

５．５０−５．７２（２Ｈ）。

参考例２ （８）　　　　　　　　　　（１Ｇ） アセトニド（８）　４００１１ｇをメタノールｌＯ履ｌ
。

ピリジニウムｐ−）ルエンスルホン酸ｊＪｔ１００４９
− 翼９と反応させて、ジヒドロキシ体０１３６　ｏ　ｍｙ
を得た。このもののスペクトルデータは次の如くであっ
た。

工Ｒ（塗付）：　　３４６Ｇ、１７３５ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＯＤＯム）Ｊ　：　　２．０２（６Ｈ）、３．７０（
３Ｈ）。

４．０−５．３（４Ｈ）。

５．５２−５．７０（２Ｈ）。

参考例３ （９）　　　　　　　　　　　　　　　ｆＩｌｌ　０Ａ
Ｃ７−ヒドロキシプロスタグランジン’ｒ’＊ａｎ４体
（９）　８５　ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン２　ＭＩ
Ｋ溶解し一３０°に冷却した。水銀（ｎ）　）　＋３フ
ルオロアセテ一ト１１５厘ｇの乾燥テーラヒドロフラン
１ｄ溶液を加え、５分攪拌した後、水素化ナトリウムホ
ウ素ａ４ｍｇ及びメタノール１ｄを加え一５〇− 同温度で１時間攪拌したつエチルエーテル３０ｍ１を加
え、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水炭酸カリウム
−無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ｐカ後、トリエ
チルアミンを少量加えて減圧留去しシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製した（ヘキサン−酢酸エチル７：３
含０．１％トリエチルアミン）。６３ｍ９の目的とする
（７Ｒ）−７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体０
０を得た。このもののスペクトルデータは次の如くであ
った。

ＩＲ（塗付）：　　３４７０，１７３５ｃｔｇ’ＮＭＲ
（ＣＤ（Ｅｌｇ　）δ：　　１，９８　、２．０２　（
６Ｈ、２ｓ　）　。

３．６７（３Ｈ，ｓ）。

４．１−５．２　（５Ｈ、ｍ　）　。

５．５０−５．７５　（２Ｈ、ｍ　）　。

７−ヒドロキシプロスタグランジンＦｖ（１誘導体（Ｉ
Ｈ２００Ｐｆｉから参考例３と同様にして、（７ｓ）−
７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体０２１２１　
ｍｇを得た。このもののスペクトルデータは次の如くで
あったう ＩＲ（塗付）：　　３４７０，１７４０Ｃｍ’ＮＭＲ（
ｃＤｃム）δ：　　１，９８，２．００（６Ｈ，２８）
。

３、ａ５（３Ｈ，ｓ）、４．ｚｓ（ｔＨ，ｓ）。

４．５０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）。

４．６０−５．３０　（３Ｈ、ｍ　）　。

５．４０−５．６５（２Ｈ，ｍ）。

参考例５ ０荀　　　　　　　　　　　　Ｑ７＋ ７−ヒドロキシ−ｓ、ｓ−テヒドロプロスタグランジン
Ｆｔ（１ｖｊ導体Ｑ：ｌ）　２２　ｏ　ｍｇの乾燥テト
ラヒドロフラン５ｄ溶液に氷冷下水銀（０）トリフルオ
ロアセブー）　２２０　ｍｇを加え、ｌＯ分後メタノー
ル５ｍｌ、水素化ホウ素ナトリウム９０８９を加え、室
温にて１時間攪拌した。エチルエーテル１００　Ｍ／加
え、飽和食塩水洗浄後、無水炭酸カリウム−無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧留去してフロリジルカラム
クロマトグラフィー（シクロヘキサ／−酢酸エチル９：
１含０．３チドリエチルアミン）にてｍａして１２０　
Ｍ９の（７Ｒ）−７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘
導体０４）を得た。このもののスペクトルデータは次の
如くであった。

ＩＲ（塗付）：　　３４６０．１７３５ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＯＤ（！ｔｓ　）δ：　　２．００（６Ｈ，ｓｌ。

３．６５　（３Ｈ、Ｂ　）　。

４．２２−５．３５（５Ｈ，ｍ）。

５．４５−５．７５（２Ｈ，ｍ）。

５３− 参考例６ ７−ヒトロキシグロスタグランジンｒｔｌ１１騎導体Ｑ
ｆ９２００　ｍｇを用い参考例３と同様に反応させ１２
０　ｍｇの（７８）−７−ヒドロキシプロスタサイクリ
ン誘導体舖を得た。このもののスペクトルデータは次の
如くであった。

ＩＲ（塗付）：　　３４７０　、　１７４０Ｉ？ｍ　’
ＮＭＲ（ＯＤＣ６烏）δ：　　１．９８，２．００（６
Ｈ，２ｓ）。

３．６６（３Ｈ、ｇ　　ン　、　　４．２５（ＩＨ，Ｂ
）　　。

４．５２（ＩＨ，ｔ、、ｒ−７Ｈｚ）。

４、ａｏ−ｓ、ａｏ（ａＨ，ｍ）。

５．３５−５．６０（２Ｈ，ｍ）。

５４　− 診考例７ ａ４ ７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体０３１１０１
９を乾燥塩化メチレン５Ｉ＋Ｉ／に溶解し、−４０℃に
冷却した。ジエチルアミノサルファートリフルオリド５
７１１ｇを加え、５分攪拌した後、塩化メチレンｔｏ＊
ｇを加え、その溶液を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
ＩＱｉ　ｔ　ｏ　ｍｌに注いだ。

水層を塩化メチレンで抽出後、合わせた有機層を飽和食
塩水で洗浄、無水炭酸カリウム−無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧留去して得た油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにて′ｎ製（ベンゼン−酢酸エチル９５
：５０．１ｓトリエチルアミン含有）して、目的とする
７−フルオロプロスタサイクリン誘導体４０　Ｍ９を得
た。

このもののスペクトルデータは次の如くであつた。

工Ｒ（塗付）：　　１７４０Ｃ＋＋＋’ＮＭＲ（ＯＩ）
Ｏｔ纂）δ：　　１．９８，２．００（６Ｈ，２ｓ）。

ａ、ｓ　ｓ　（３Ｈ、ｓ　’Ｊ　。

４．３−５．３５　（５Ｈ、ｍ　）　。

５．３５−５．６０（２１（、ｍ）　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式〔【〕 で表わされる７−置換プロスタグランジン類。 ２．上記式〔Ｉ〕においてＲ’、Ｒ″が一緒になって−
   ０（ＯＨＩ）（ＣＨｓ）−でありＲ１、Ｒ４力水素原子
   である、特許請求の範囲第１項記載の７−置換プロスタ
   グランジン類。 ３、上記式ＣＩ］においてＲ蔦、Ｒ２が一緒になって−
   ａ（ａｕｓ）（ａＨｔ）−でありＲ１、Ｒ４がｔ−ブチ
   ルジメチルシリル基である特許請求の範囲第１項記載の
   ７−置換プロスタグランジン類。 ４、上記式［１］　においてＲ１、Ｒ鴛が一緒になって
   −Ｏ（ＯＨｓ）（ＯＨｍ）−でありＲ４、Ｒ４がアセチ
   ル基である特許請求の範囲第１項記載の７−置換プロス
   タグランジン類。 ５、上記式〔Ｉ］においてＲ１が水素原子であり、ｆｉ
   ”−１）Ｅ　ｎ−ヘンチル基、シクロペンチル基、シク
   ロヘキシル基又は２−メチルヘキシル基である特許請求
   の範囲第１項〜第４項のいずれか１項ａｉ２載の７−置
   換プロスタグランジン類。 ６、　上記式［’ｌ］においてＲＶがメチル基である特
   許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の７−
   置換グロスタグランジン類。 ７、上記式［１］において、Ａが一０Ｈ＝ＯＨ−又は−
   Ｏ、ＥＣ−である特許請求の範囲第１項〜第６項のいず
   れか１項記載の７−置換プロスタグランジン類。 ８、下記式［１’］ で表わされる７−ヒドロキシプロスタグランジンＦ類を
   酸触媒の存在下エーテル結合を形成する化合物と反応せ
   しめることを特徴とする下記式〔■〕 で表わされる７−置換プロスタグランジン類の製造法。 ９、　エーテル結合を形成する化合物がアセトンジメチ
   ルアセタールである特許請求の範囲第８項記載の７−置
   換プロスタグランジン類の製造法。 １ｏ、　　上記式［１］　１ｔｃオイテＲ”　、　Ｒ”
   　カｔ−ブチルジメチルシリル基である特許請求の範囲
   第８項又は第９項記載の７−置換プロスタグランジン類
   の製造法。 １１、上記式［＋１］　において、Ｒ７がメチル基であ
   る特許請求の範囲第８項〜第１０項のいずれか１項記載
   の７−置換グロスタグランジン類の製造法。 　５− １２　　下記式〔１■〕 で表わされる化合物を脱保護反応せしめることを特徴と
   する下記式〔ＰＩ］ で表わされる７−置換プロスタグランジン類の製造法。 １３、脱保護反応に用いる試薬がデトラプチルアンモニ
   ウムフｐ　＋１ドである特許請求の範囲第１２項記載の
   ７−置換グロスタグランジン類岬　６− の製造法。 １４．　　下記式［Ｍ］ で表わされる７−置換プロスタグランジン類を塩基存在
   下アシル化剤と反応せしめることを特徴とする下記式［
   Ｖ］ で表わされる１−＠換プロスタグランジン類の製造法。 １５、　７シル化剤が塩化アセチル、塩基がピリジン、
   ４−ジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンであ
   る特許請求の範囲第１４項記載の７−置換グロスタグラ
   ンジン類の製造法。