JPS59108773A - ３，４−ジヒドロ−２ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンのアルカノ−ルアミノキシ誘導体、この製法、この中間体、これを用いた医薬組成物及び薬剤 - Google Patents
３，４−ジヒドロ−２ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンのアルカノ−ルアミノキシ誘導体、この製法、この中間体、これを用いた医薬組成物及び薬剤Info
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- JPS59108773A JPS59108773A JP58195355A JP19535583A JPS59108773A JP S59108773 A JPS59108773 A JP S59108773A JP 58195355 A JP58195355 A JP 58195355A JP 19535583 A JP19535583 A JP 19535583A JP S59108773 A JPS59108773 A JP S59108773A
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- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン−３−オンのアルカノールアミノキシ誘導体、この
製法、この中間体に関し、また、ベータ・ブロッキング
（ｂｅｔａ −ｂｌｏｃｋｉｎｇ）活性及び心臓不整脈
、動脈高血圧等の心＋＝血管の様能不全の治療に有用な
各種グレードの心祿還択度（ｃａｒｄｉｏ −５ｅｌｅ
ｃｔｉｖｉｔｙ ） ｆ有する薬剤ならびにこれを含有
する医薬組成物に関する。
ジン−３−オンのアルカノールアミノキシ誘導体、この
製法、この中間体に関し、また、ベータ・ブロッキング
（ｂｅｔａ −ｂｌｏｃｋｉｎｇ）活性及び心臓不整脈
、動脈高血圧等の心＋＝血管の様能不全の治療に有用な
各種グレードの心祿還択度（ｃａｒｄｉｏ −５ｅｌｅ
ｃｔｉｖｉｔｙ ） ｆ有する薬剤ならびにこれを含有
する医薬組成物に関する。
現今の技術分野においては、グロプラノーロ−ル（ｐｒ
ｏｐｒａｎｏｌｏｌ）等のプロノやメールに由来する側
鎖を有する有機化合物のあるものがベータ神経受容体（
ｎｅｕｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ） ｆブロックすること
で特徴つけられる特定の薬理学的活性全発揮することが
知ら扛ている６また、これらの化合物において、前記側
鎖以外の他の構造は互いに全く異なるものであり、七扛
らは薬剤の特性に影響全与えうる。例えば、毒性、薬物
カイネティック及び副作用の現れ〔陽恒心臓選択度、交
感神経興奮作用、血管拡張作用）及び陰性〕などである
。
ｏｐｒａｎｏｌｏｌ）等のプロノやメールに由来する側
鎖を有する有機化合物のあるものがベータ神経受容体（
ｎｅｕｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ） ｆブロックすること
で特徴つけられる特定の薬理学的活性全発揮することが
知ら扛ている６また、これらの化合物において、前記側
鎖以外の他の構造は互いに全く異なるものであり、七扛
らは薬剤の特性に影響全与えうる。例えば、毒性、薬物
カイネティック及び副作用の現れ〔陽恒心臓選択度、交
感神経興奮作用、血管拡張作用）及び陰性〕などである
。
本発明によれば、低毒性で不整脈抑制及び高血圧抑制の
画情性と共に汽〈べき程度にベータ・ブロワキング活性
全発揮することのできる新規化合物が見出されている。
画情性と共に汽〈べき程度にベータ・ブロワキング活性
全発揮することのできる新規化合物が見出されている。
この本発明化合物は、一般式：
（
％式％
（式中、Ｒはイソゾロビル基、セコンダリープチル基、
ターシャリ−ブチル基又は２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル基を表わす。）で示される３、４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンのアル
カノールアミノキシ誘導体に対応する。
ターシャリ−ブチル基又は２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル基を表わす。）で示される３、４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンのアル
カノールアミノキシ誘導体に対応する。
該化合物はアミノ−３，４−ジヒドロ−２−Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−３−オン（アミノ基は６−１７−又
は８位にある。）と亜硝酸す トリウムを反応させ、得
られる化合物をサンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅ
ｒ ｒｅａｃｔ、ｉｏｎ ）により分解しヒドロキシル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
３−オン（ヒドロキシル基は６−１７−又は８−位にあ
る。）なる構造で特徴づけられる新規な誘導体の生成に
導く。かくして得られる中間体である誘導体をα−エピ
クロルヒドリンと反応させて相応する２、３−エポキシ
誘導体を得、しかる後、適宜に働″換されたカ１１肪族
アミンと反応させて相応するアルカノールアミノキシ誘
導体、即ち上記一般式で示される本発明化合物として得
る。
−ベンゾチアジン−３−オン（アミノ基は６−１７−又
は８位にある。）と亜硝酸す トリウムを反応させ、得
られる化合物をサンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅ
ｒ ｒｅａｃｔ、ｉｏｎ ）により分解しヒドロキシル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
３−オン（ヒドロキシル基は６−１７−又は８−位にあ
る。）なる構造で特徴づけられる新規な誘導体の生成に
導く。かくして得られる中間体である誘導体をα−エピ
クロルヒドリンと反応させて相応する２、３−エポキシ
誘導体を得、しかる後、適宜に働″換されたカ１１肪族
アミンと反応させて相応するアルカノールアミノキシ誘
導体、即ち上記一般式で示される本発明化合物として得
る。
本発明は、また、上記製造鍋程で中間体として得られる
新規化合物、即ち、６−１７−文は８−ヒドロキシー：
う、４−ジヒドロ−２Ｈ−’１．４−ベンゾチアジンー
３−オン、及び６−１７−又は８−（２，３−エポキシ
）プロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−３−オンにもかんしている。
新規化合物、即ち、６−１７−文は８−ヒドロキシー：
う、４−ジヒドロ−２Ｈ−’１．４−ベンゾチアジンー
３−オン、及び６−１７−又は８−（２，３−エポキシ
）プロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−３−オンにもかんしている。
本発明化合物の製造は、以下に示される反応式によって
示され、この反応式の重要性は、当業省にとってはこれ
が現今用いられている化学反応の応用に基づいている点
で理解ざｎるところである。
示され、この反応式の重要性は、当業省にとってはこれ
が現今用いられている化学反応の応用に基づいている点
で理解ざｎるところである。
Ｖｌｌ −ＸＶＩＩＩ ＩＶ −
ＩＶ６−２７−及び８−位の３種のフェノール誘導体及
びエポキシ誘導体である中間体の特性は、表１に示すと
おりである。
ＩＶ６−２７−及び８−位の３種のフェノール誘導体及
びエポキシ誘導体である中間体の特性は、表１に示すと
おりである。
１５種のプロパツールアミノ誘導体であるｒ′４ｆｊ記
薬理活性を有する新規化合物の特性は、表２に示すとお
シである。表２において化合物の式はしゅう酸塩又はフ
マル酸塩の形で与えられている。
薬理活性を有する新規化合物の特性は、表２に示すとお
シである。表２において化合物の式はしゅう酸塩又はフ
マル酸塩の形で与えられている。
表 １
１ ６−ＯＨ２１８−２２１ＥｔＯＡｃ Ｃ８Ｈ
７ＮＯ２Ｓｎ ７−ＯＨ２５０−２５３ＥｔＯ
Ａｃ Ｃ８Ｈ，Ｎｏ２ＳＩＩＩ ８−ＯＨ１８
８−１９０ＥｔＯＨＣ８Ｈ，Ｎｏ２Ｓ７０、 ■６−ＯＣｆ（２−ＣＨ−ＣＨｚ １５３−１５５
ＥｔＯＨＣ１，Ｈｌ、Ｎｏ５Ｓ７０、 Ｖ ７−ＯＣＨ２−Ｃ）１−ＯＨ２１９８−２０１Ｅｔ
ＯＨＣ４，Ｈ，、Ｎｏ、Ｓ１０、 Ｖｌ ８−ＯＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２１９２−１９３Ｅ
ｔＯＨＣ１１１１１１Ｎｏ、Ｓ本発明に関する中間体及
びアルカノールアミノキシ訪導体の代表的合成例に関す
る非限定的実施例を示して、本発明を更に詳しく説明す
る。
７ＮＯ２Ｓｎ ７−ＯＨ２５０−２５３ＥｔＯ
Ａｃ Ｃ８Ｈ，Ｎｏ２ＳＩＩＩ ８−ＯＨ１８
８−１９０ＥｔＯＨＣ８Ｈ，Ｎｏ２Ｓ７０、 ■６−ＯＣｆ（２−ＣＨ−ＣＨｚ １５３−１５５
ＥｔＯＨＣ１，Ｈｌ、Ｎｏ５Ｓ７０、 Ｖ ７−ＯＣＨ２−Ｃ）１−ＯＨ２１９８−２０１Ｅｔ
ＯＨＣ４，Ｈ，、Ｎｏ、Ｓ１０、 Ｖｌ ８−ＯＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２１９２−１９３Ｅ
ｔＯＨＣ１１１１１１Ｎｏ、Ｓ本発明に関する中間体及
びアルカノールアミノキシ訪導体の代表的合成例に関す
る非限定的実施例を示して、本発明を更に詳しく説明す
る。
実施例１７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−３−オン（化合物■）の合成水
５０ｒｎｉＫ懸濁させた７−アミノ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン〔ニー・マ
ルタニ、ニー・フラポリニ、シー・クラントリニ、アン
・チム（ローマ）、５８，１２２６：１９５８（Ａ、Ｍ
ａｒｔａｎｉ。
，４−ベンゾチアジン−３−オン（化合物■）の合成水
５０ｒｎｉＫ懸濁させた７−アミノ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン〔ニー・マ
ルタニ、ニー・フラポリニ、シー・クラントリニ、アン
・チム（ローマ）、５８，１２２６：１９５８（Ａ、Ｍ
ａｒｔａｎｉ。
Ａ、 Ｆｒａｖｏｌｌｎｌ、 Ｇ、 Ｇｒａｎｄｏｌｉ
ｎｉ、 Ａｎｎ、 Ｃｈｉｍ。
ｎｉ、 Ａｎｎ、 Ｃｈｉｍ。
（Ｒｏｍｅ）、５８ 、１２２６ 、 ｌ ９５８ ）
参照〕９ｙ（０，０５モル）に酢酸６０ｒＪｙｆ力日え
る。がくして得られる溶液に２０％ｌ−１２ＳＯ４２０
０ｍ１ｗ加えて、アミン硫酸塩を沈澱させる。
参照〕９ｙ（０，０５モル）に酢酸６０ｒＪｙｆ力日え
る。がくして得られる溶液に２０％ｌ−１２ＳＯ４２０
０ｍ１ｗ加えて、アミン硫酸塩を沈澱させる。
かくして得ら扛る乳剤にＮａＮ０２（最少量の水に溶解
） ４．５？（０，０６５モル）ＹＧ液を滴下して加え
、この間０〜５℃に保つ。滴下終了後、亀んた溶液が得
られる。
） ４．５？（０，０６５モル）ＹＧ液を滴下して加え
、この間０〜５℃に保つ。滴下終了後、亀んた溶液が得
られる。
反応混合物を外気温下１時間放置した後、ス・ゼナラ上
の尿素で処理し過剰の亜不庁酸塩を分解する。
の尿素で処理し過剰の亜不庁酸塩を分解する。
２０％Ｈ２Ｈ２ＳＯ４５Ｏ′Ｉｆ：加え、反応混合物を
７０℃に昇温しＮ２ガスの放出が止まるまで保温される
。
７０℃に昇温しＮ２ガスの放出が止まるまで保温される
。
冷却後、溶液？酢酸エチルで数置抽出し、水で数回洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、最終的に減圧下で溶媒全
蒸発さぜる。残渣を目的化合物１１の粗製物として得、
酢酸エチルで再結晶させて、融点２５０〜２５３℃の目
的化合物■を得る。
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、最終的に減圧下で溶媒全
蒸発さぜる。残渣を目的化合物１１の粗製物として得、
酢酸エチルで再結晶させて、融点２５０〜２５３℃の目
的化合物■を得る。
実施例２ ７−（２，３−エポキシ）プロポヤシ−３１
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンシナアジン−３−オ
ン（化合物Ｖ）の合成 実施例１で得られる化合物１１．６５ ？ （ｏ、旧）
９モ／ｌ／ ） 全１５ ｒｎｉの水に溶かしたＮａＯ
Ｈ０，５ｊ？（０，０１２モル）に加え、次いで攪拌下
、α−エピクロルヒドリン９．２ノを徐々に加える。反
応混合物’；ｒ： Ｉｆ）、押下２４時間放＋ｈシ、ｔ
、かる仮沈厳生成物（１，３ｙ−）を回収し、水で洗浄
する。
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンシナアジン−３−オ
ン（化合物Ｖ）の合成 実施例１で得られる化合物１１．６５ ？ （ｏ、旧）
９モ／ｌ／ ） 全１５ ｒｎｉの水に溶かしたＮａＯ
Ｈ０，５ｊ？（０，０１２モル）に加え、次いで攪拌下
、α−エピクロルヒドリン９．２ノを徐々に加える。反
応混合物’；ｒ： Ｉｆ）、押下２４時間放＋ｈシ、ｔ
、かる仮沈厳生成物（１，３ｙ−）を回収し、水で洗浄
する。
かくして得られるエポキシドＶｉシリカゲルカラムクロ
マトグラフで精製し、り６０ホルム−シクロヘキサン（
８：２）で抽出する。
マトグラフで精製し、り６０ホルム−シクロヘキサン（
８：２）で抽出する。
精製操作後、０．６ノの化合物Ｖが得らｎ、融点１９８
−２０１ ｔ：を示した。
−２０１ ｔ：を示した。
実施例３ ７−（３−ターシャリ−ブチルアミノ−２−
ヒドロキシ）プロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−３−オン（化合物ｘｍ）の合成 実施例２で得られる化合物Ｖ１ノとエタノール４０ｍＡ
の混合物をオートクレーブ中に入れ、ターシャリ−ブチ
ルアミン（１５ｍ／りｉ過剰量加える。
ヒドロキシ）プロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−３−オン（化合物ｘｍ）の合成 実施例２で得られる化合物Ｖ１ノとエタノール４０ｍＡ
の混合物をオートクレーブ中に入れ、ターシャリ−ブチ
ルアミン（１５ｍ／りｉ過剰量加える。
反応はオートクレーブ中１２０℃で５時間行なわれる。
しかる後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣全
少量のエタノール中に入れ、ヘキサンを加えてアミンを
沈澱させる。このアミンを回収し、シクロヘキサン−酢
酸エチル混液で再結晶させて、融点９８−１００℃の生
成物を得る。
少量のエタノール中に入れ、ヘキサンを加えてアミンを
沈澱させる。このアミンを回収し、シクロヘキサン−酢
酸エチル混液で再結晶させて、融点９８−１００℃の生
成物を得る。
かくして得られる結晶アミン０−５９ ｋアセトンに溶
解させ、この溶液にしゅう酸を飽ｆＯａせたアセトン溶
液全滴下させる。化合物層がしゅう酸塩の形で沈澱し、
これを回収し、エタノールで再結晶される。しゅう酸塩
の融点は２５１−２５４℃実施例４ 式： で示される８−（２，３−エポキシ）プロポキシ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オ
ン（化合物Ｖｌ ）の合成１５ ｍｉの水に化合物（Ｉ
ｌｌ） ２ノを溶解した溶液（ＮａＯＨ０，６ｐ含有）
にエピクロルヒドリン大過剰量（１０，９ｙ−）を加え
メタノールを溶解する。
解させ、この溶液にしゅう酸を飽ｆＯａせたアセトン溶
液全滴下させる。化合物層がしゅう酸塩の形で沈澱し、
これを回収し、エタノールで再結晶される。しゅう酸塩
の融点は２５１−２５４℃実施例４ 式： で示される８−（２，３−エポキシ）プロポキシ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オ
ン（化合物Ｖｌ ）の合成１５ ｍｉの水に化合物（Ｉ
ｌｌ） ２ノを溶解した溶液（ＮａＯＨ０，６ｐ含有）
にエピクロルヒドリン大過剰量（１０，９ｙ−）を加え
メタノールを溶解する。
反応混合物を室温で攪拌下２４時間放置する。
反応混合物を蒸発により１１縮し水に注ぎ酢酸エチルで
抽出する。得られる溶液ｆ Ｎａ ２ Ｓ Ｏ４で乾燥
し次いで蒸発略せる。固状赤色の残渣（２，４））を得
る。かくして得られるエポキシドをシリカケ゛ルカラム
クロマトグラフで精製し、クロロホルム／シクロヘキサ
ン（１：１）混液で抽出し、次いでクロロホルム／シク
ロヘキサン（４： １ ）混液ｆ抽出する。純粋なエポ
キシドを抽出物から得る。
抽出する。得られる溶液ｆ Ｎａ ２ Ｓ Ｏ４で乾燥
し次いで蒸発略せる。固状赤色の残渣（２，４））を得
る。かくして得られるエポキシドをシリカケ゛ルカラム
クロマトグラフで精製し、クロロホルム／シクロヘキサ
ン（１：１）混液で抽出し、次いでクロロホルム／シク
ロヘキサン（４： １ ）混液ｆ抽出する。純粋なエポ
キシドを抽出物から得る。
エタノールで再結晶させたエポキシドの融点は１９２−
１９３℃。
１９３℃。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
ベータ・ブロッキング活性及び不整脈抑１ＵＩＪ活性が
試験管内で試験された。
試験管内で試験された。
ａ）ベータ・ブロッキング活性；孤立ギニア・ビッグ心
房法 被験化合物の、インゾレナリン誘起の筋変力作用陽性及
び陽変時性拮抗容量について孤立ギニア°ビッグを用い
て調べた。
房法 被験化合物の、インゾレナリン誘起の筋変力作用陽性及
び陽変時性拮抗容量について孤立ギニア°ビッグを用い
て調べた。
体重４５０±５０ｙ−の天然ギニア・ビッグから組織標
本が作らｎｌ ２９℃に保たれたＭ町ａ和タイロード培
地１０ａ４に懸濁される。収縮のひん度及び力が１．５
Ｐ負荷、増幅率１：１５等浸透ペンを用いて記録される
。
本が作らｎｌ ２９℃に保たれたＭ町ａ和タイロード培
地１０ａ４に懸濁される。収縮のひん度及び力が１．５
Ｐ負荷、増幅率１：１５等浸透ペンを用いて記録される
。
被験化合物が０．１ ｄの容量で、標本反応性に基き予
定された至適濃度で投与されたイソプレナリアによる刺
激の１０分前に加えられる。
定された至適濃度で投与されたイソプレナリアによる刺
激の１０分前に加えられる。
結果を表３中、工Ｃ２５（イソプレナリン刺激に対する
反応全２５チ抑制しうる険度）で示し、比較のためカル
テオロール、即ち５−（３−ターシャリ−ブチルアミノ
−２−ヒドロキシゾロポキシ）−３、４−ジヒドロ−カ
ルデスチリルハイドロクロライドの結果も併せて示した
。
反応全２５チ抑制しうる険度）で示し、比較のためカル
テオロール、即ち５−（３−ターシャリ−ブチルアミノ
−２−ヒドロキシゾロポキシ）−３、４−ジヒドロ−カ
ルデスチリルハイドロクロライドの結果も併せて示した
。
表 ３
■ ７．４１ＸＩＦ’ ８．６１刈０−７１Ｋ
２．０３ｘｌＯ−’ ２．５５ｘｌＯ−
７Ｘ ６．７０Ｘ１０−７ ８．０３Ｘ１０
−７ＸＩ ’Ａ４３Ｘ１０−８９．１０Ｘ１
０−８Ｘ１１ ３．６１Ｘ１０−７５．５０Ｘ
１０−７Ｘｌ１１ ５．６５ｘ１０−８ ７．
０３ｘｌＯ−”ＸＩＶ ９．７８Ｘ１０’
２．０２Ｘ１０−’ＸＶ ５．８７Ｘ１
０−８６．４１Ｘ１０−８ＸＶ１ ９．９５Ｘ１
０−８１．３０Ｘ１°−７ｘ■＋ ２．７６
ｘ１ｏ−１０９，９２ｘｌＯ−１０ＸＩＶ租
７．０５Ｘ１０−８ ８・０３Ｘ１０−’Ｃａｒｔｅｏ
ｌｏｌ １．７３Ｘ１０＝ ９．０５Ｘ１０−’
本発明化合物の全てがベータ・アドレナ１）ン性心臓受
容体のブロッキング剤としてのがなシの活性を示す。
２．０３ｘｌＯ−’ ２．５５ｘｌＯ−
７Ｘ ６．７０Ｘ１０−７ ８．０３Ｘ１０
−７ＸＩ ’Ａ４３Ｘ１０−８９．１０Ｘ１
０−８Ｘ１１ ３．６１Ｘ１０−７５．５０Ｘ
１０−７Ｘｌ１１ ５．６５ｘ１０−８ ７．
０３ｘｌＯ−”ＸＩＶ ９．７８Ｘ１０’
２．０２Ｘ１０−’ＸＶ ５．８７Ｘ１
０−８６．４１Ｘ１０−８ＸＶ１ ９．９５Ｘ１
０−８１．３０Ｘ１°−７ｘ■＋ ２．７６
ｘ１ｏ−１０９，９２ｘｌＯ−１０ＸＩＶ租
７．０５Ｘ１０−８ ８・０３Ｘ１０−’Ｃａｒｔｅｏ
ｌｏｌ １．７３Ｘ１０＝ ９．０５Ｘ１０−’
本発明化合物の全てがベータ・アドレナ１）ン性心臓受
容体のブロッキング剤としてのがなシの活性を示す。
ｂ）孤立ギニア・ビッグ気管法によるベータ・ブロッキ
ング活性 本発明化合物は、また、孤立ギニア・ビッグ気管ｐレベ
ルでベータ・ブロッキング活１’ｌＥＫつぃてインプレ
ナリン拮抗作用にょシ評価式れた。
ング活性 本発明化合物は、また、孤立ギニア・ビッグ気管ｐレベ
ルでベータ・ブロッキング活１’ｌＥＫつぃてインプレ
ナリン拮抗作用にょシ評価式れた。
キニア・ピック（４５ｏ±５０ｙ−）から気管細片が採
取され、組織のスパイラルが形成され、アセチルコリン
ｌｏ ノΔ１、エセリン１０ ｊ？Ａｎｌ！含有し３７
℃に訣１節されたタイロード培地（酸素飽、ｆＯ）２０
ｒｒＬ／Ｖに懸濁される。記録は甑限増Ｉｌ畠畑れ、０
．５ノ負荷でコンスタントにザイブレートされた等浸透
ペンを用いて行なわｎる。
取され、組織のスパイラルが形成され、アセチルコリン
ｌｏ ノΔ１、エセリン１０ ｊ？Ａｎｌ！含有し３７
℃に訣１節されたタイロード培地（酸素飽、ｆＯ）２０
ｒｒＬ／Ｖに懸濁される。記録は甑限増Ｉｌ畠畑れ、０
．５ノ負荷でコンスタントにザイブレートされた等浸透
ペンを用いて行なわｎる。
標本刺激のための副極大のインプレナリン全決定し、標
本に接触して被験化合物が刺激１２分前に種々異なる濃
度でおが扛、拮抗作用が評価される。
本に接触して被験化合物が刺激１２分前に種々異なる濃
度でおが扛、拮抗作用が評価される。
インゾレナリン反応’ｔ５０％抑制しつる濃度、■Ｃ５
ｏが計／ｊ７： １ ｆｌる。表４に結果を示す。
ｏが計／ｊ７： １ ｆｌる。表４に結果を示す。
表 ４
化合物 匹、。（ｆＭ′ｎＡ）Ｖｌｌ
４．３０ Ｘ １０−７Ｍ１ｌ
１．１４ Ｘ １０ ’ＩＸ
５．６８ ｘ １Ｏ−７Ｘ ６
．６０ Ｘ １０ＸＩ ７．６０ ｘ
１Ｏ−７Ｘ１１ ８．０６ Ｘ １０−’
Ｘｌｌ１１．．２５ Ｘ １０−’ Ｘ［Ｖ ２５０ Ｘ １Ｏ−７ＸＶ
１．２３ Ｘ １０ ’ＸＶＩ
１．１２ Ｘ １Ｏ−７Ｘｌｌ１１
１．５０ Ｘ １０−９罵 １．２１
Ｘ １Ｏ−６Ｃ）試験管内不整脈抑制作用−ランケゝン
ドルフ法によυ体液摘出されたギニア・ビッグ心臓内の
アコニチンによる細動 ランダンドルフ法によシ体液摘出されたギニア・ビッグ
心臓内のアコニチンにょる細動に対する興味ある拮抗作
用について、本発明化合物を試験してみた。
４．３０ Ｘ １０−７Ｍ１ｌ
１．１４ Ｘ １０ ’ＩＸ
５．６８ ｘ １Ｏ−７Ｘ ６
．６０ Ｘ １０ＸＩ ７．６０ ｘ
１Ｏ−７Ｘ１１ ８．０６ Ｘ １０−’
Ｘｌｌ１１．．２５ Ｘ １０−’ Ｘ［Ｖ ２５０ Ｘ １Ｏ−７ＸＶ
１．２３ Ｘ １０ ’ＸＶＩ
１．１２ Ｘ １Ｏ−７Ｘｌｌ１１
１．５０ Ｘ １０−９罵 １．２１
Ｘ １Ｏ−６Ｃ）試験管内不整脈抑制作用−ランケゝン
ドルフ法によυ体液摘出されたギニア・ビッグ心臓内の
アコニチンによる細動 ランダンドルフ法によシ体液摘出されたギニア・ビッグ
心臓内のアコニチンにょる細動に対する興味ある拮抗作
用について、本発明化合物を試験してみた。
酸素飽和したロック・リンガ−液（Ｌｏｃｋｅ −Ｒｌ
ｎｇｅｒ ５ｏｌｕｔｉｏｎ ） ’ｆｒ体液摘出液と
して用い３７℃に保って摘出圧４０ ｃｍ Ｒ２Ｏｆ維
持した。
ｎｇｅｒ ５ｏｌｕｔｉｏｎ ） ’ｆｒ体液摘出液と
して用い３７℃に保って摘出圧４０ ｃｍ Ｒ２Ｏｆ維
持した。
２０％アラビアゴム１４０．３％のアコニチン環流解し
た溶液を肺動脈円錐領域に注射して細動を催起し、注射
地点に同一溶液に浸透した同一サイズの円形紙装置く。
た溶液を肺動脈円錐領域に注射して細動を催起し、注射
地点に同一溶液に浸透した同一サイズの円形紙装置く。
細動する心博数は４５０〜６００Ｗ分である。
細動出現の２分後、被験化合物の環流が大動脈をとおし
て１０ −１０ ≠ｌの濃度ではじめられた。環流器
はｌψ分に定めら扛、３０分行なった。細動開始３０分
以内にこの細動を通勤させつる最少ざψ度が決めら扛だ
。結果を表５に示す。
て１０ −１０ ≠ｌの濃度ではじめられた。環流器
はｌψ分に定めら扛、３０分行なった。細動開始３０分
以内にこの細動を通勤させつる最少ざψ度が決めら扛だ
。結果を表５に示す。
表５
■ Ｉ Ｘ １０−５
■ Ｉ Ｘ １０−’
ＩＸ ３ Ｘ １０−５
Ｘ １ｘ１０−’
ＸＩ ３Ｘ１０−’
Ｘｌｌ ３Ｘ１０−５
Ｘｌｌｌ ３ Ｘ １０”−６
ＸＩｖｌ×１Ｏ−５
ＸＶ Ｉ Ｘ １０−’
ＸＶＩ ３Ｘ１０−６
Ｘ■ ３×１０−７
潤 Ｉ Ｘ Ｉ Ｑ−６
Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ３ Ｘ Ｉ Ｑ−６
ギニア°ビツグにおけるアコニチンのミータル作用に対
する保獲 平均体重４００±５０？、両性、１０ｑ６エチルウレタ
ンで麻すい（１ｙ／Ｋｑ ）された天然ギニア・ビッグ
におけるアコニチンのミータル作用に対する耐性の評価
を、本発明化合物を用いて行なった。
ギニア°ビツグにおけるアコニチンのミータル作用に対
する保獲 平均体重４００±５０？、両性、１０ｑ６エチルウレタ
ンで麻すい（１ｙ／Ｋｑ ）された天然ギニア・ビッグ
におけるアコニチンのミータル作用に対する耐性の評価
を、本発明化合物を用いて行なった。
Ｅ、Ｃ，Ｇ心臓腹側記録を用いる。けい動脈をとおして
投与量１５０γｌＫｙ／時（５ｍｌ／ＩＦ９ ）でアコ
ニチンを還流〔て死を催起した。不整脈の開始時間、細
動の開始時間、及び死亡時間をチェックした。
投与量１５０γｌＫｙ／時（５ｍｌ／ＩＦ９ ）でアコ
ニチンを還流〔て死を催起した。不整脈の開始時間、細
動の開始時間、及び死亡時間をチェックした。
アコニチン環流の１Ｏ分前に被験化合物を投与ｉｏ、０
１〜ｌ０ｍ９／Ｋｙの範囲で投与する。表６にアコニチ
ンによる死亡時間の増加）々−セントをコントロール検
体と対照して示す。
１〜ｌ０ｍ９／Ｋｙの範囲で投与する。表６にアコニチ
ンによる死亡時間の増加）々−セントをコントロール検
体と対照して示す。
表６
■ ２５ ２４．１
■ ２０ １９．０
ＩＸ １０ ２５．９
Ｘ２５１１．３
Ｘｌ １５ ２１．３
Ｘ１１ ２０ １６．４
χＩｌｌ １０ ３９．７
ＸＩＶ １５ ２０．６
ＸＶ ９ ４８．６
ＸＶｌ １０ ３２．２
Ｘ■ ９ ５５．４
ｘＸｖｌｌｌ １０ ４９．２
表７にけい動脈投与によるウィスター釉うット雄に対す
るＬＤ５ｏを示す。
るＬＤ５ｏを示す。
表７
■ ８０
■ ８３
ＩＸ ７５
Ｘ ７８
ＸＩ ６５
Ｘ［１８２
Ｘ［［６０
ＸＩＶ ６８
ＸＶ ７３
ＸＶ６７
Ｘ■ ５０
Ｘシ１ｎ７５
Ｃａｒｔｅｏｌｏｌ ５０
本発明化合物の予備臨床試験か心室及び上室不正脈に患
った患者１０人を対象に行々われ、０，１〜５〜／日の
範囲での非経口投与が通常状態の・ｉ＋’ｉ）囲まで双
方の不正脈を抑制することが確認された０品血圧症の患
者に２．５〜１０ηｌｙ／日の投与ぶで非経口膜力し、
又は５〜３０ｍ９／日の投与；ｉｌで経口投与すること
により効果があることが数誌された。
った患者１０人を対象に行々われ、０，１〜５〜／日の
範囲での非経口投与が通常状態の・ｉ＋’ｉ）囲まで双
方の不正脈を抑制することが確認された０品血圧症の患
者に２．５〜１０ηｌｙ／日の投与ぶで非経口膜力し、
又は５〜３０ｍ９／日の投与；ｉｌで経口投与すること
により効果があることが数誌された。
本発明化合物はこのように、ベータ・ブロッキング活性
、心臓・脈管機能不全の治療に対して効果的である。
、心臓・脈管機能不全の治療に対して効果的である。
これらの薬剤は０．１〜１０ダ／日の非経口投与又は５
〜３Ｑｍ９７日の経口投与を行なうことができる。また
薬剤を経口用又は非経口投与用として医薬的に調和する
賦形剤及び担体を加えて医薬組成物を構成することがで
きる。
〜３Ｑｍ９７日の経口投与を行なうことができる。また
薬剤を経口用又は非経口投与用として医薬的に調和する
賦形剤及び担体を加えて医薬組成物を構成することがで
きる。
Claims (7)
- （１）一般式： （１１ （式中、Ｒはインゾロピル基、セコンタ゛］ノーフ５チ
ル基、ターシャリ−ブチル基又は２−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチル基ｆ５わす。）で示される３、４
−ジヒドロ−２１−Ｌ−１，４−ベンゾチアジン−３−
オンのアルカノ−２Ｔレブミノキシ誘導体又はその塩。 - （２）中間体である６−１７−又は８−ヒト“クキシー
３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
−オン。 - （３）中間体でちる６−２７−又は８−（２，３−エポ
キシ）ｆロポキシ−３，４−ジヒｒロー２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン−３−オン。 - （４）６−．７−又は８−アミノ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンと亜硝酸ナト
リウム全反応させ、得られるアゾ化合物全サンドマイヤ
ー（５ａｎｄｒｎｅｙｅｒ ）反応に供して６−１７−
又は８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−３−オンを得、次いでこ′ｉ″Ｌヲ
塩基性水溶液中でα−エピクロルヒドリンと反応させて
６−１７−又は８−（２，３−エポキシ）プロポキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１’、４−ベンゾチアジン−
３−オンを得、しかる後これ全アルコール溶液中でアミ
ンＮＨ２−Ｒ（Ｒはイソプロピル基、セコンダリーブチ
ル基、ターシャリ−ブチル基又は２−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチル基を表わす。）と反応させて一般
式： ？■（ （式中、Ｒは前述の意味を有する。） で示される化合物金柑ることを特徴とする３、４−ジヒ
ドロ・−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンのア
ルカノールアミノキシ誘導体の製法。 - （５）一般式： （式中、Ｒはイソゾロビル基、セコンダリープチル基、
ターシャリ−ブチル基又は２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル基に＆わず０）で示爆れる３、４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンのアル
カノールアミノキシ誘導体又はその塩全活性化合物とし
て含有するベータ・ブロッキング、不整脈抑制、血管拡
張及び高血圧抑制作用ならびに高い心臓選択度ケ有する
医薬組成物。 - （６）一般式： （式中、Ｒはインゾロビル基、セコンダリーブチル基、
ターシャリ−ブチル基又は２−（３，４＝ジメトキシフ
エニル）エチル基を表わす。）で示される３、４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンのアル
カノールアミノキシ誘導体又はその塩を活性化合物とし
て含有するベータブロッキング、不整脈抑制、血１・拡
張及び高血圧抑制作用ならびに高い心臓選択度を有する
医薬組成物からなる心臓不整脈治療用薬剤。 - （７）一般式： （式中、Ｒはイソプロピル基、セコンダリーブチル基、
ターシャリ−ブチル基又は２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチルｉｂｋ表わす。）で示さｎる３、４−ジ
ヒド０−２Ｈ−１．４−ベンゾチアジン−３−オンのア
ルカノール了ミノギシＩＩ！導体又はその塩全活性化合
物として含有するベータ・ブロッキング、不整脈抑制、
血管拡張及び高血圧抑６ｊ１１作用ならびに高い心臓選
択度ヲ雨する医薬組成物からなる動脈高血圧治療用蓄剤
。 （式中、Ｒはインゾロビル基、セコンダリーブチル基、
ターシャリ−ブチル基又は２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル基を表わす。）で示さ扛る３、４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンのアル
カノールアミノキシ誘導体又はその塩？活性化合物とし
て含有するベータ・ブロッキング、不整脈抑制、皿眉拡
張及び高血圧抑制作用ならびに冒い心１＋Ｊ選択度を有
する医薬組成物に医薬的に調和する賦形剤及び担体を加
えた医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT49313A/82 | 1982-10-20 | ||
| IT8249313A IT1212552B (it) | 1982-10-20 | 1982-10-20 | Alcanolaminossi derivati di 3,4-diidro-2h-1.4-benzotiazin-3-one, loro procedimento di produzione e loro utilizzazione farmaceutica |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59108773A true JPS59108773A (ja) | 1984-06-23 |
Family
ID=11270308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58195355A Pending JPS59108773A (ja) | 1982-10-20 | 1983-10-20 | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンのアルカノ−ルアミノキシ誘導体、この製法、この中間体、これを用いた医薬組成物及び薬剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4535079A (ja) |
| EP (1) | EP0106816A3 (ja) |
| JP (1) | JPS59108773A (ja) |
| AU (1) | AU2028283A (ja) |
| CA (1) | CA1215366A (ja) |
| ES (1) | ES526569A0 (ja) |
| IT (1) | IT1212552B (ja) |
| PT (1) | PT77532B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2996475B2 (ja) * | 1989-12-22 | 1999-12-27 | サントリー株式会社 | ベンズオキサジノン誘導体及びそれを有効成分として含有する除草剤 |
| AU638154B2 (en) * | 1990-10-04 | 1993-06-17 | Suntory Limited | Benzoxazine derivative and herbicide containing same as an active ingredient |
| TW200940551A (en) | 2008-02-20 | 2009-10-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Azatricyclic antibiotic compounds |
| CA2739373C (en) | 2008-10-07 | 2017-01-24 | Christian Hubschwerlen | Tricyclic oxazolidinone antibiotic compounds |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL300886A (ja) * | 1962-11-23 | |||
| US3715353A (en) * | 1970-10-12 | 1973-02-06 | Squibb & Sons Inc | (aminoalkoxy-benzylidene)-2h-benzothiazine-3(4h)-ones and related compounds |
| CH624395A5 (ja) * | 1976-01-08 | 1981-07-31 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2912445A1 (de) * | 1979-03-29 | 1980-10-09 | Thiemann Chem Pharm Fab | 2-methylen-2,3-dihydro-3-oxo-4h-1,4- benzothiazin-1,1-dioxid-verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| JPS5651465A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Benzothiazine derivative |
| JPS5721377A (en) * | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Shionogi & Co Ltd | 3-substituted-1,2-benzisoxazole derivative |
| JPH08221377A (ja) * | 1995-02-20 | 1996-08-30 | Hitachi Ltd | データ転送再スケジュール制御方法 |
-
1982
- 1982-10-20 IT IT8249313A patent/IT1212552B/it active
-
1983
- 1983-10-17 EP EP83830202A patent/EP0106816A3/en not_active Withdrawn
- 1983-10-18 US US06/543,013 patent/US4535079A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-18 AU AU20282/83A patent/AU2028283A/en not_active Abandoned
- 1983-10-19 PT PT77532A patent/PT77532B/pt unknown
- 1983-10-19 CA CA000439277A patent/CA1215366A/en not_active Expired
- 1983-10-19 ES ES526569A patent/ES526569A0/es active Granted
- 1983-10-20 JP JP58195355A patent/JPS59108773A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| US4535079A (en) | 1985-08-13 |
| AU2028283A (en) | 1984-05-03 |
| PT77532A (en) | 1983-11-01 |
| ES8504158A1 (es) | 1985-04-16 |
| IT1212552B (it) | 1989-11-30 |
| CA1215366A (en) | 1986-12-16 |
| PT77532B (en) | 1986-02-12 |
| EP0106816A3 (en) | 1984-06-20 |
| ES526569A0 (es) | 1985-04-16 |
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