JPS5910562A

JPS5910562A - プレ−１α−ヒドロキシコレカルシフエロ−ル類の製造法

Info

Publication number: JPS5910562A
Application number: JP11689082A
Authority: JP
Inventors: Yuji Makino; 悠治牧野; Yoshiki Suzuki; 嘉樹鈴木; Gentaro Yamashita; 山下　源太郎
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1982-07-07
Filing date: 1982-07-07
Publication date: 1984-01-20

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はプレー１α−ヒドロ−Ａ゛シコレカルシフエロ
ール類製造法でｈ〉る。更に詳細には、本Ｑ　明１．ｔ
、　ｔα−ヒドロキシコレカルシフェロール、ｌα、２
５−ジヒドロキシコレカルシフェロールなどの１α−ヒ
ドロキシフレカルシフェロール類とサイクロ。デキスト
リンとを、水媒体中で反応せしめ、次いで得られるに、
応混合物を有機媒体と接触せしめることによって、プレ
ーｌα−ヒドロキシコレカルシフェロール軒１を高収率
で得る方法に関する。

１α−ヒドロギシコレ力ルシフエｐ−ル類ハ活性捜ビタ
ミンＤｓ誘導、体として高い生理活性を有することが知
られている。すなわち小腸でのカルシウムの吸収、ｅａ
送を促進し、骨カルシウムを溶出して血清カルシウム濃
度を高め、また育成細管細胞での無機りん酸の再吸収を
促進して血清無機りん酸濃度を高め、副甲状腺ホルモン
分泌とのフィード・バック機構とも関連して慢性腎疾患
あるいけ副甲状腺機能障害ｔｃどのビタミンＤ３代；！
！ｉｌ系Ｍに起１％１するくる病キ、るい（：］刊軟化
症フ（どに対し、て、大きｌ「効果がＡ；、るものと期
待さハている。

こＡ１らの１α−ヒドロ片シコレカルシフゴ、ロール類
トしＣはｌα−ヒドロキシコレカルシフェロール、１．
２４−ジヒドロキシコレカルシフェロール、１．２５−
ジヒドロキシコレカルシフェロール、　　１，２４，２
Ｆｉ−）リヒドロキシコレカルンフエロール？ｒ　トカ
Ｊ＋　ケラｉ１．　／Ｅｌ　。

プレー１α−ヒドロキシコレカルシフェロール類はｌα
−ヒドロキシコレカルシフェロール類の異性体でキ、す
、５α−ヒドロキシコレカルシフェロール類と熱的にＸ
ｌ′衡関係し１−キ・イ）ことが知られて（゛ろ。この
プレー１α−ヒドロキシコレカルシフェロール類はｌα
−ヒドロキシコレカルシフェロール類と同様の生理活性
を治するが１α−ヒドロキシコレカルシフェロ　ル類と
比較して生理活ヤ目ｉ低いとさＡ（ている。しかし熱的
に平衡関係に力、る異性体である１α−ヒト−今シコレ
カルシフエ１ゴールに転榊スれハ、高い生理活性が発現
さ＋する。

したがって、プレー１α−ヒドロキシコレカルシフェロ
ール類をヒトネ）るいは動物に投与す」１ば熱的に異性
化がおき、生理活性のｔ＃ｌ（・ｌα−ヒドロキシコレ
カルシフェロール類カ徐々に生成ｕ、Ｉα−ヒドロキシ
コレカルシフェロール類の生理活性が持続的に発現され
る。その結果、築牌効果の持続化、副作用の軽減等の効
果が期待される。

シタ力って、フレーｌα−ヒドロキシコレカルシフェロ
ール類をヒトあるいは動物に投与することは、臨床上極
めて有効である。

従来、これらのプレー１α−ヒドロキシコレカルシフェ
ロール類の製造方法としては、ｌα−ヒドコキシプレス
ター５．７−　ジエン類ヲ紫外紳照射−する方法が知ら
１１ている。しかしながらかかる方法にたっては、得ら
れるプレー１α−ヒドロキシコレカルシフェロール類ハ
紫外Ｍ　照射下にお（・て容易に他の異性体、例えば対
応するタキステロール類、ルミステロールｍＫ変換すＪ
シるため、プレー１σ−ヒドロキシコレカルシフェロー
ル類を高収率で得ることは困難とさ１１″Ｃいる。

仙の方がとして１α−？−ＦロキシコレノＪルシフェｒ
２−ル類に加熱−する方法が知ら第１ている。

１α−ヒドロ４−シコレ力ルシフエロール類からプレー
１α−ヒドロキシコレカルシフェロール類への転換は通
′帛のビタミンＤと同様に温度に依存（１、窩洞にｔ「
るに従いプレー１α−ヒトｐ・Ｉシフレカルシフ、ｒ−
ロール類の平衡存在率は上昇スル。例＊−Ｒ，＋α−ヒ
ドロキシコンカルシフェロールの場合、プレー１α−ヒ
ドロキシコレラノルシフ１０−ルの平衡存在率はエタノ
ール中４℃で約３％、２７℃で約４％、４０℃で約５チ
、６０℃で約８％、８０℃で約１０チとなる。

このプレー１α−ヒドロキシコレカルシフェロール類へ
の転換は上記の通り温度のみに依存し、溶媒の種類、光
、触媒などに影智されないとされている（生化学実験講
座、１３．ｌ”’ビタミンと補酵素下１１日本生化学会
編、５８９頁参照）。

従って１α−ヒドロキシコレカルシフェロール類を加熱
する方法においても、フレー１α−ヒト１キシコレカル
シフエロール類の平衡存在率は低（・ため高収率でプレ
ーｌα−ヒドロキシコレカルシフェロール類を得ること
は辞しい。

他方、特開昭５ｉ−１２８４１７号公報にはｌα−ヒド
ロキシコレカルシフエロール、１α、２４−ジヒドロキ
シコレカルシフェロールなどの活ｅ−＋　ｆｆ２　ヒタ
ミンＤ、誘導体とサイクロテキストリンとを反応せしめ
て活性型ビタミンＤ、誘導体を安定化する方法が記載さ
れ°Ｃいるが、活性型ビタミンＤ、誘導体とサイクロデ
キストリンとを反応せしめることによってプレー１α−
ヒドロキシコレカルシフェロール類の生成がどのように
変化するかに関しては何ら開示されていない。

本発明者は１α−ヒドロキシコレカルシフェロール類の
プレー１α−ヒドロキシコレカルシフェロール類への転
換につ（・て鋭意研究した結果、これら１α−ヒドロキ
シコレカルシフェロール類と一す“イクロテキストリン
とを木端体中で１７、　Ｌｉｌ、計しと）４〕場合にけ
、驚くべきことに常温でモプレー　１α−ヒドロキシコ
レカルシフェロール類の生成が増加し熱的平衡存在率を
大幅に」二回ること、そｌ−てサイクロテキストリンと
の反応後に、得らハる反応混合物を有機媒体と接触→Ｊ
しめることによ−ノて高収率でプレー１α−ヒドロキシ
コレ力ルシフエ「Ｔ−ル類が得られることを見出し、本
発明に到達したもので力、ろ、すなわち、本発明は一上
記式ＣＩ）で表わされる１α−ヒドロキシコレカルシフェロール類
とサイクロテキストリンとを、水媒体中で反応せしめ、
次（・で得ら十する反応混合物を有機媒体と接触せしめ
て下記式（Ｉｌ、）〔式中Ｒ，，Ｒ，は上記定義に同じ
である。〕で表わされるプレー１α−ヒドロキシコレカ
ルシフェロール類を得ることを特徴とするプレー１α−
ヒドロキシコレカルシフェロール類の製造法である。

本発明の製造法において原料化合物として用いられる１
α−ヒドロキシコレカルシフェロール類は、上記式ＣＩ
）で表わされる化合物であり、１α−ヒドロキシコレ力
ルシフエｒ−ル、１α。

２４−ジヒドロキシコレカルシフェロ−フル。

１α、２５−ジしドロキシコレカルシフェロール。

１α、２４．２５−　）リヒドロキシコレカルシフエロ
ール等がある。

サイクロデキストリンは、例えばα−サイクロデキスト
リン、β−サイクロテキストリン。

γ−サイクロデキストリンおる（・は２，６−ジー０−
メチル−α−サイクロデキストリン、２．６−ジー０−
メチル−ｒ−サイクロデキストリンなどのメチルザイク
ーデキストリンなどが挙げられる。これらのなかでも特
にβ−サイクロデキストリンが好ましい。　　　　　　
　　　　一本発明の製造法にあっては、先ず１α−ヒド
ロキシコレカルシ７二−−ル類とサイクロデキストリン
とを、水媒体中で反応せしめる。本発明にあっては水媒
体中に微量のメタノール、エタノール、プルパノールの
如き低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトンな
どのケトン類の有機溶媒を含んでいてもよい。反応に際
して上であり、通常好ましくは１０〜３０倍モルの範囲
である。

１α−ヒドロキシコレカルシフェロール類と−ＩＪイク
ロデギストリンとの両者を水媒体中で反応を行なうには
、常温〜Ｊう応系の沸と５点以下の温度、好ましくは常
温〜５０°Ｃの範囲で、通常５分〜２時間攪拌すること
によって行なわれる。

かかる反応によって１α−ヒドロキシコレカルシフェロ
ール類の一部はサイクロデキストリンと包接化合物を形
成し、一部はプレー１α−ヒドロキシコレカルシフェロ
ール類に変換すｔｔ。

て更にその一部は包接化合物を形成すると考えられろ。

そして本発明者の？ｉｆ究によれば、その−ル類の全体
量、すなわちプレー１α−ヒドロキシコレカルシフェロ
ール類と、包接化合物を形成したプレー１α−ヒドロキ
シコレカルシフェロール類との悸、が著しく増加し、１
（Ｔ−ヒドロキシフレカルシフェロール類トの熱的平衡
ＩＥＩ係におけるプレー１α−ヒドロキシコレカルシフ
ェロール類の存在率を大幅に上回ることが明らかとされ
た。従って、上記の如き反応によって生成するプレーｌ
α−ヒドロキシコレカルシフェロール類とサイクロデキ
ストリンとの包接化合物よりプレー１α−ヒドロキシコ
レカルシフェロール類を得、これと包接化合物を形成し
ないプレー１α−ヒドロキシコレカルシフェロール類と
を合せることによって高収率でプレーｌα−ヒドロキシ
コレカルシフェロール類が得られる。

プレー１α−ヒドロキシコレカルシフェロール類とサイ
クロデキストリンとの包接化合物よりフレー１α−ヒド
ロキシコレカルシフェロール類を得るには、該包接化合
物を有機溶媒と接触せしめることによって行なわれる。

従って本発明においては、１α−ヒドロキシコレカルシ
フェロール類とサイクロデキストリンとを水媒体中で反
応せしめた後に、次いで得られる反応混合物を有機媒体
と接触せしめてプレー１α−ヒドロキシコレ力ルシフエ
ロール類を得る。有機媒体と接触せしめる方法としては
以下の如き方法が挙げ「）れろ。

すなわち、得られる反応混合物を濃縮、冷却等によって
析出せしめ、あイ）いは神結乾燥せしめ、次いでこの反
応混合物を適当量の水に溶解せしめた後、エーテル、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロルメタン、ジブロムメ
タン、シクロヘキザン等の水非混和性有機媒体で抽出す
ることによって行なうことができて）。この場合エーテ
ル等の水非混和性有機媒体での抽出操作によって有機媒
体との接触が行なわれる。有機媒体での抽出移、濃縮し
、得られる相生酸物を高速液体りＩｆｆマドグラフィー
、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー
等の手段によって目的とするプレー１α−ヒドロキシコ
レカルシフェロール類を得ることができる。あ木いは、
得られる反応混合物に、直接メタノール。

エタノール、プロパツール、アセトン、ジクロルメタン
などの極性有機媒体を添加して有機媒体と接触せしめ、
次いでエーテル、クロロホルム、四塩化炭素、ジクール
メタン、ジブロムメタン、シクロヘキ→夛ン等の水弁ｍ
＋和性廟機媒体で抽出し、上記したと同様の１７ｊ　剰
Ｊ！μ作によってプレー１α−１′１０稈シフレカルシ
フコ−ロール帖をイ１することかできる。

以上に詳述した如く、本発明によ第１げ１α−ヒドロキ
シコレカルシフェロール類の生理活性を持続的に発現し
得る化合物として有用なプレーｌα−ヒドロキシコレカ
ルシフェロール類を、高収率で得ることがで舞る。

以下、本発明のすぐれた効果を明らかにするため、実施
例を用いて説明するが、本発明はもちろんこｆｌによっ
て限定さ第１るものではない。

実施例１１α−ヒドロキシコレ力ルシフエ１コール１■をエタノ
ール１００μｌＫ溶解し、この溶液をβ−サイクロ−フ
キストリン１ｇの水溶液１００ｍｇ中に添加した。この
混合液を凍結乾燥して白色の粉末９　９　５　Ｐ＆を得
た。粉末を水に溶解しエーテルで抽出し、エーテル層を
濃縮し、残渣約１■を得た。この一部をとり、高速液体
クロマトグラフィー（カラム：ヌクレオシル５’　Ｏ−
５。

カラム径：４酊、カラム長：２５　Ｃｍ、　ｒ溶出液ニ
ジクロルメタジ−メタノール（１００−３，５）。

流速：ｒ）、８ｍ１１分、検出器：ＴＩＶ（２６４ｍμ
））しこ注入り、プレーｌα−ヒドロキシフンカルシフ
ェロール画分を分取した。分取した溶出液を濃縮し、残
渣をＣ［Ｆ］ｃｓ３．（ｒｃ溶解しＮＭＲを測定した。

ＮＭＲデータ（ｃｖｃｉＢ　）　； δ　：　　ｏ、６９　　（、！；：、！ｊ１」コ、−〇
、、　　）δ：　０．８３．０．９０．　（工Ｈａ　−
Ｃｙｅ　＋　％−ｃ、７）δ：　１．７　Ｂ、　（ＣＨ
，−Ｃ，、）δ：４．２２．（旦Ｃ８またはＩＩ−Ｃ，
）δ：　５．４９．　（Ｈ−Ｃ，、） δ：　ｓ、ｓ　ａ、　ｓ、ｓ　ｓ　（旦−ｃ、または且
−ｃｔ　）別Ｋｔα−ヒドロキシコレ力ルシフヱロール
を加熱して製造したプレー１α−ヒト１キシコレカルシ
フエロールのＮＭＲデータは次の通りである。

商品のＮＭＲデータ（ＣＤ（Ｊ、　）　；δ：０．６９
（ニーＣＩ８　） δ：０．８３，０．９０　　（ニジ−Ｃ７６，旦シフＣ
ｎ）δ：　１．７８　　（ＣＨ，−Ｃ，９）δ：４．２
１　　（Ｈ−Ｃ，またはＪＬ　Ｏｓ　）δ：５．５０（
上−Ｃｔｏ　） δ：　５．８３．５．８９　　（Ｈ−ｃ、またはＨ−Ｃ
，）この結果、プレーｌα−ヒトルキシコレカルシフェ
ロールの生成を確認した。高速液体クロマトグラフィー
のピーク高さ比から算出したプレー１α−ヒトルキシコ
レカルシフェルールの収率は３５％であった。

実施例２１α−ヒドロキシコレカルシフェロール１■をエタノー
ル１００μｌに溶解し、この溶液をβ−サイクロデキス
トリン５０■の水溶液３−中に添加した。この混合液か
ら生成物をエーテル抽出し、エーテルを蒸発させ、残渣
的ＩＭ９を得た。これを実施例１と同様に処理しプレー
１ａ−ヒドロキシコレカルシフェロールσ）　生成ヲ確
認した。高速液体クロマトグラフィーのピーク高さ比か
ら算出したプレー１α−ヒ）・”Ｉ：Ｉ咋・シフレカル
シフコ、ｒ；−ルの収率Ｕ、５７％であつｔ二。

実施例３１．２４−ジヒｌ′口４′シコレカルシフエロール１■
をとり実施例１と同様にβ−サイクロデキストリンと反
応せしめて、プレー１．２４−ジヒＦ　ｑキシコレカル
シ７：ｒ−ロールを得た。（収率３０％）実施例４１．２４−ジヒドロキシコレカルシフェロール１■をと
り実施例２と同様にβ−サイクロデキストリンと反応せ
しめて、プレー１．２４−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロールを得り。（収率５１％）

Claims

【特許請求の範囲】 ■、下記式（１）で表わされる１α−ヒドロキシフレカルシフェロール類
とサイクロデキストリンとを水媒体中で反応せしめ、次
いで得られる反応混合物を有機媒体と接触せしめて下記
式（ＩＩ）Ｏ〔式中、ＲＩ　Ｉ　Ｒ２は上記定義に同じである。〕で
表わさ罎ｌるプレー１α−ヒドロキシフレカルシフェロ
ール類を得ることを％徴とするプレー１α−ヒドロキシ
フレカルシフェロール類の製造法。２．１α−ヒドロキシフレカルシフェロール類がｔα−
ヒト−キシコレカルシフェロール又は１α、２４−ジヒ
）４ｐキシプレカルシフエロールである特ａ′１４舎求
の範囲第１項記載のプレー１α−ヒドロキシフレカルシ
フェロール類の製造法。３、有機媒体が水非混和性有機媒体又は極性布°榊媒体
である特許請求の範囲第１項又は第２項記載のプレー１
α−ヒドロキシコレ力ルシフェロール類の製造法。