JPS5869880A - 新規キノリンカルボン酸誘導体類及びその製造法並びに該化合物を有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

新規キノリンカルボン酸誘導体類及びその製造法並びに該化合物を有効成分とする抗菌剤

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JPS5869880A
JPS5869880A JP16860481A JP16860481A JPS5869880A JP S5869880 A JPS5869880 A JP S5869880A JP 16860481 A JP16860481 A JP 16860481A JP 16860481 A JP16860481 A JP 16860481A JP S5869880 A JPS5869880 A JP S5869880A
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JP16860481A
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Fumio Sakamoto
坂本 文夫
Shoji Ikeda
池田 昇司
Goro Tsukamoto
悟郎 塚本
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Kanebo Ltd
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Kanebo Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なキノリンカルボン酸誘導体及びその製造
法並びに該新規化合物を有効成分とする抗菌剤に関する
。合成抗菌剤としては従来より種々のものが知られてい
るが、゛なかでもす9ジクス酸、ピロ2ド酸、及びぜぺ
ミド酸がその代表的なものである。これら抗菌剤はグラ
ム陰性菌に対して良好な抗菌力を示し、特に尿路感染症
の治療薬として汎用されているが、反面グラム陽性薗へ
の有効性が充分でない。
これに対して最近、下記の式 で示されるl−エチル−6−フロロ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−7−ビベラジニルキノリンー3−カルボ
ン酸會抗薗剤として用いることが提案され(特開昭53
−141481!1号公報参照)、該化合物がグラム陰
性菌は勿論のこと従来の合成抗菌剤では効力の及ばなか
ったグラム陽性菌に対してもすぐれた抗菌力を示し、広
い抗菌スペクトルを有するところから注目されている。
しかじながら、この化合°吻(n)は1nvitroに
於ける抗菌活性試験では極めてすぐれた抗菌力を示すも
のの、実際に動物あるいはヒトに経′口投与した場合に
は期待されるほどの効力は得られず、その経口吸収性な
いしはバイオアベイラビリティに難点があることが明ら
かとされている。
そこで本発明者らは、このたび下記の式%式%(1) で示される新規な誘導体、すなわち、l−エチル−6−
フロロ−1,4−ジヒドロ−4−オキンー?−(4−(
5−tart−ブチル−2,−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン−4−イル)メチル−l−ピペラジニル〕キノリ
ン−3−カルボン酸が、生体内でグラム陰性菌及びグラ
ム陰性菌に対して化合物(1)よ抄遥かに強い抗菌活性
を示すことを見い出し本発明を児成した。
すなわち本発明の目的は、合成抗菌剤として有用な新規
な化合物を提供するととKある。本発明の他の目的は、
広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性を有する新規化合物
を提供する仁とにある。本発明のさらに他の目的は、上
記新規化合物の製造方法を提供することにある。本発明
のいま一つの目的は上記新規化合物を有効成分として含
み各種感染症の治療に用いて有効な抗菌剤を提供するこ
とにある。
上記の目的は、式 で示される#Mキノリンカルボン酸誘導体又はその薬学
的に許容古れる塩1式 で示される化合物と式 鶴 (式中、Xはハロゲン原子を表わす) で示される化合物とを反応せしめ、次いで必要に厄じて
得られた化合物を塩に転換することを%徴とする式 %式%(1) で示される新規キノリンカルボン酸誘導体又はその薬学
的に許容される塩の製造法i及び式%式%(1) で示される新規Φノリンカルボン酸誘導体又はその薬学
的に許容される塩を有効成分とする抗llI剖によって
達せられる。
ここで本発明の化合物(I)の薬学的に許容される塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩などの金属塩、エタノ−ルア2ン塩などの有機塩基の
塩寥塩酸塩、硫酸塩などの無機酸の塩、あるいtip−
)ルエンスルホン酸塩、酢酸塩などの有機酸塩の如き酸
付加塩を挙げることができる。これらのうち、酸付加塩
が好ましい。
本発明の化合物は、is *tvoでの薬理試験の結果
公知の抗菌性物質である化合物(1)に比して生体内で
より高い抗菌活性を示すことが明らかとなった。即ち、
本発明の化合物(1,)を動物に経口投与した場合、該
化合物は消化管から速やかに鯰収されて血中に移行し、
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して化合物(1)に
搗かに勝る高い抗菌活性を示す(試験例1参照)。又、
本発明の化合物(1)ti毒性が著しく低い(試験例2
参照)。
以上の事実は、本発明の化合物がヒトの各種感染症の治
療薬として有用であることを示すものである。
特開昭55−47658号公報には、化合物(日の種々
の誘導体が開示されており、同公報KFi本発明と同様
にピペラジン環の4位を修飾した誘導体も示されている
。しかしながら、例えば化合物(1)のピペラジン環の
4位が7タリジル基で置換された誘導体 はin vatデ0での抗菌活性こそ元の化合物(1)
にいくらか勝るものの、動物に対する経口投与実験(e
xtra vivo 1iQliB ) テtf逆に化
合物(1) j。
り効力が低下しく試験例1参照)、それ故経口吸収性な
いしはバイオアベイラビリティ−がむしろ不良となって
いることが予想される。従ってかかる事実からすれば、
同じくピペラジンの4位置換鋳導体である本発明の化合
物が経口投与によって有効な抗菌剤となり得ることは全
く驚くべきことである。
以下に本発明の化合物の有効性を示す薬理試験結果の一
例を挙げる。
試験例1 マウス経口投与時の抗菌活性(extra vivo試
験) (1)  供試化合物 7.1−エチル−6−フロロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−7−(4−(5−tart−ブチル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル−1−ピ
ペラジニル〕キノリンー3−カルボン酸〔化&t11!
IA1本発明化合物〕B、l−エチル−6−フロロ−1
,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−ビペラジニルキノリ
ンー3−カルボン酸〔化合4JB、式(1)の化合物。
対照化合物〕 C,l−エチル−6−フロロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキンー7−(4−yタリジル−1−ピペラジニル)キ
ノリン−3−カルボン酸〔化合物C1式NY>の化合物
、対゛窯化合物〕 偉) 試験方法 16時間絶“食したddY系雄性!ウス(体重的25 
t、−1s匹)に、上記の化合物をそれぞれα5%カル
ボ°キクメチルセルロース溶液に懸14 した液(疲度
約10チ)を化合!mB換算テ10 (1mlIP/〜
は相当する量だけ経口投与し、投与彼経時的に採血して
血清を調製した。各化合物投与群毎及び各採血時間毎に
それぞれ5匹のマウスから得ら−れ九血清を等量混合し
、この混合血清についてバイオアッセイ法によりグラム
陽性菌及びグラム陰性菌に対する抗菌活性〔菌発育阻止
円径(W)〕を求めた。検定菌としてはバチルス・ズブ
チルス(Baeillua aubtilia ) A
TCC66B S (グラム陽性菌)及びエツシエリツ
キア・コリ(A’sルーarichia coli )
 N III J  JC−2(グラム陰性II)をそ
れぞれ用いた。
(3)  結 ・果 @1表にバチルス・ズプチルスATCC@B83を検定
菌とした場合の結果を、又第2表にエッシエリツキア・
コリNIHJ  JC−2を検定菌とした場合の結果を
それぞれ示した。
第1表 第i!表 第1表及び第2表から明らかな通り、本発明化合物Aは
グラム陽性菌及びグラム陰性菌のいずれに対しても対照
の化合物BおよびCより瘉かに勝る抗菌活性を示し、し
かもその差異は投与初期から4時間−適時まで継続し、
1時間経過以降特に顕著となることがわかる。
試験例2 毒性試験 本発明化合物Aをα5%カルボキシメチルセルロース溶
液に懸濁し、ddY系雄性マウス(体重約251.−9
5匹)に経口投与して、急性毒性(LDl、値)を測定
した。4000ダ/陶でも死亡例は認められなかつ友。
従って本発明化合物AのL D、6値(経口)は400
0■/V4以上と結論できるが、この値は本発明化合物
が極めて低毒性であることを示している。
以上の試験例1及び試験例2の結果から本発明化合物が
各檜感染症の治療薬として有用であることが明らかであ
る。
なお、本発明化合物Aは試験管内試験(最小阻止濃度)
ではグラム陽性菌(バチルス・ズブチルスA7’C(:
’6633)およびグラム陰性菌(エツンエリツキア働
コリNIHJ  JC−R)に対し化合物Bの10分の
1以下の抗菌活性しか示さない。この結果と試験例1の
結果とから、本発明の化合物は生体内で化合物Bに変換
されることが考えられる。
本発明の化合@(I)は、式 の化合物と式 OX、。
O・・・・(1) (式中Xは前記に同じ) で示される化合′吻とを反応せしめることによって製造
することができる。
化合物(1)は特開昭53−1412811号公報ある
いはザ・□ジャーナル・オプ・メデイシナル・ケミスト
リイ、第23巻、1358頁(1980年)等によって
公知の化合物である。化合物(fl)は式 で示されるl−エチル−6−フルオロ−ツークロロ−4
−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
に、これと等モルないし過剰モル量のピペラジンを、無
溶媒下もしくは水、エタノール、ジメチルホルムアミド
、ヘキサメチルホスホリックトリアミドのような極性溶
媒中、好ましくtitoo〜180℃で反応させること
によって容易に合成することができる。
一方、化合@(I)は文献未記載の新規化合物であり、
式 %式% −1.3−ジオキソレンをハロゲン化することによって
得られる。ここで用いる原料化合物(V)は、例えば4
.4−ジメチル−3−−eンタノン−2−オールとホス
ゲンとからリービツヒズ◆アンナーレン・デル1ヘミ−
1764巻、118〜124頁(1972年)、テトラ
ヘドロン・レターズ、1972年、1701〜1704
頁、或は米国特許第&02へ290号明細書等に開示さ
れた方法によって製造することができる。
化合物(V)をハロゲン化してXが塩素又は臭素である
化合物(■)を製造するには、化合物(V)に対してこ
れと等モル量ないし過剰モル量の塩素、臭素、N−ブロ
モフタル酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、N−ク
ロロフタル酸イミド、N−クロロコハク酸イミド、スル
フリルクロライド等の塩素化剤又は臭素化剤を、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン等の不活
性有機溶媒中、好ましくはラジカル発生条件下に反応せ
しめればよい。また、Xが沃素である化合物(置)は、
かくして得られた塩素化物(式(1)に於てXが塩素原
子である化合物)又は臭素化物(同じくXが臭素原子で
ある化合物)を常法により例えば沃化カリを用いハロゲ
ン置換すればよい。
以上の如くして得られる式(■)の化合物と式(1)の
化合′吻とから本発明の化合物t−i造する反応は、化
合物(II)に対して、好ましくd等モル量ないし過剰
普の、化合物(曽)特にXが塩素原子又は臭素原子であ
る化合物(■)を、無溶媒下もしく#′iN、、N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジグライ
ムの如きエーテル類などの非プロトン性不活性有機溶媒
中、好適には炭酸水素アルカリ、炭酸アルカlの墳基の
存在下に、好ましくは一20℃〜80℃、特に好ましく
は一り℃〜室温付近で、lえば2〜20時間作用せしめ
ることによって行われる。ここで得られる反応混合物よ
り目的の化合物を単離、精製するには、例えば反応混合
物から溶媒を留去し残渣に水を加えるか、又は反応に溶
媒を用いない場合には反応混合物に水を加え、次いで適
当な有機溶媒例えばクロロホルムで抽出した後、抽出物
をクロロホルム−エタノール等から再結晶すればよい。
又、化合*(I)の塩は、例えば常法に従って本発明の
化合′9J(1)を相当する塩基性化合物又は酸により
処理することによに容易に製造することがで自る。
本発明の化合?(1)又はその薬学的に許容される塩は
、それらを単独で、或は一般には殿粉、乳糖、ステアリ
ン酸マグネシウム、結晶セルロース、カオリン、炭酸カ
ルシウム、タルク等通常用いられる無毒性の薬学的に許
容される添加物と共に混合して、例えば錠剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤の形態とするか、もしくはこれら細粒剤、
散剤を適宜カブモルr充填してカプセル剤として、好ま
しくは経口投与によりヒトに投与される。投与量は患者
の年令、体重、或は症状等によって異なるが、一般には
1〜50m1IP/に#体重/日である。1日2〜4回
に分けて投与するのが好ましい。
以下実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1 (1)  5−tart−ブチル−4−メチル−1,3
−シオキソレンー2−オンの合成: 4.4−ジメチル−3−ペンタノン−意−オール〔ジャ
ーナル・オン・オーガニック・ケミスト’J−(J、O
rg、Chatpr、)’39  330G(1974
)に記載の方法で合成される〕25tをベン9フ200
MIK溶解した溶液に、水冷下、ホスゲンのトルエン溶
液(濃度α126f/d)45!$冨Iを添加した。
次いで、水冷下に攪拌しながらピリジン350耐を1時
間半を要して滴下し、その後1晩攪拌し喪。
析出したピリジ/塩酸塩をp過し、π−ヘキサ71jで
洗浄した。V液と洗液とを合せ、これを順次水11お工
び希塩酸500−で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し九。溶媒を減圧下で留去したのち、残渣をキ
シレン200−に溶解し、F−)ルエンスルホン酸5f
を加えて8時間還流した。得られた溶液を順次水200
mおよびsチ炭酸水素ナトリウム水溶液100wJで洗
浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
キシン/を減圧下で留去せしめたのち、減圧蒸留により
油状の5−tart−ブチル−4−メチル−1,3−ジ
オキソレン−2−オン16.6fを得た(収率55%)
沸点:88〜91℃75−sg NMR(CDCI、、δ(ppm)): s、26 (
sH。
tart−ブチル基のプロト/、a)、zsz(sH,
メチル基プロトン、#)、 IR(エート、ν(傷 )) : s 82 G、元素
分析(C3H1lO1として): 計算値:C61,52%、#7.75%。
実測値:C6L63%、H7,80チ、(2) 4−ブ
ロモメチル−5−tart−ブチル−L3−ジオキソレ
ン−2−オン(化合祷(■))の合成: 5− tart−ブチル−4−メチに−1,3−ジオキ
ソレ/−2−オン&Of%N−プロモコI−り酸イミド
!L6Fおよびα、αξアゾビスインブチロニトリル1
0〜とを四塩化炭素150−に添加し、攪拌しながら1
時間還流加熱せしめた。冷却後、生成した不溶のコ/1
り酸イミドを炉別し、四塩化炭素を減圧下に留去せしめ
九。残渣を減圧蒸舊して、油状の4−ブロモメチル−5
−t−デt−ブチルー1.3−ジオキンレンー2−オン
&Ofを得た(収率6収4%)。
沸点:112〜115℃74wxHg、NMR(CDC
l、、δ(ppm)): 1.s 5 (9// 。
t−デt−ブチル基のプロトン、a)、表2丁(!し 閾 IRに−ト、y(a+−”)ン:1B!0、元素分析(
C1H1,BrO,として):計算[j:G40.87
%、#t72チ、Bデ3&19%、 実測値:C4(L92%、#4.81’%、B r S
 40S嘔 (3)l−エチル−6−フロロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−7−(4−(s−i−デt−ブチルー2−オ
キンー1.3−ジオキソレン−4−イル)メチル−1−
ぜペラジニル〕キノリン−3−カルボン酸(式(11の
化合物)の合成: 1−エチル−6−フロロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−7−ビベラジニルキノリンー3−カルボン酸〔ザー
ジャーナル昏オン・メデイシナルーケミストリ−(J、
Mad、Ch−慴、)、23巻、1358頁(1980
年)K記載の方法に従って合成した〕3,2f、4−ブ
ロモメチル−5−tart−ブチル−1,3−ジオキソ
レン−2−オンz6fおよび炭酸水素カリウムLlfを
、N、N−ジメチルホルムアミド5(IJ:19I!濁
せしめ、室温下で7時間反応せしめた。
得られた反応液から減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を
添加してクロロホルムで抽出し友。抽出液を水洗、乾燥
したのち、溶媒を留去し、クロロホルム−エタノールか
ら再結晶せしめて、無色針状晶の表記化合物を得た(収
率6&4%)。
融点:242〜245℃(分解)、 元素分析(C**H**OmNJとして):計算値: 
C60,88*、#5.96*、71/&8?チ、Ft
01%1 実測値:C60,64%、#&85チ、N&79−1F
也02チ、 I R(KBvly (CIL−’)):1825.1
810.1720.1630(カルボニル)、 NMR(DMSO−d、 、δ<pp悟));L41 
 (9H,tart−ブチル基のプロトン、1)、1、
60 (BE 、 NCR,CM、 、t)、!70−
485 (4B、tペ−)ジ”infロトンs惰)、 &30〜λ45(411,ピペラジン環プロトン。
435 (2# 、 −N−CM、CB、 、q )、
a 114 (1/’ e 8位のデa ) 7 、 
d )、7.95(1#、5位のプロトン、d)、& 
6 G (1# * 2位のプロトン、1)、149 
(1#、−COOH,#)、 実施例2(錠剤) 〔処方〕 生薬(114Q、 Of 乳糖              11O#トウモロコ
シデングy       &O〃結晶セルロース   
       &61ヒドロキシプロピルセルロース 
  0.8tステアリン酸マグネシウム     a、
6#丁αOf 註(1)l−エチル−6−フロロ−1,4−ジヒ)0゛
ロー4−オキソーフ−(4−(5−1srt−ブチル−
2−オキソ−1,3−ジオキンレン−4−イル)メチル
−1−ピペラジニル〕キノリンー3−カルボン酸 〔操作〕 主薬、 乳111、)ウモロコシプンプン、及び結晶セ
ルロースを混合し、これにヒドロキシルグロビルセルロ
ースな水161に溶解して加え十分練合した。この練合
物を20メツシユの篩に通して顆粒状に造粒し乾燥した
後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し
、1錠350m9に打錠した。
実 施 例 3 (カプセル剤) 〔処方〕 主薬(上記に同じ)        40. Oを乳糖
               &Olトウモロコシデ
ンプン       6.0#結+t!セルロース  
        &41ステアリン酸マグネシウム  
   0.6#6 αOF 〔操作〕 上記の成分を十分混合し、5ooapずつ2号カプセル
に充填してカプセル剤とした。
実施例4(顆粒剤) 〔処方〕 主薬(上記に同じ1      40f乳糖     
        401トウモロコシデングン    
 lIlヒドロキシグロビルセルロース  1#00f 〔操作〕 主薬、乳糖及びトウモロコシデングンを混合し、これに
ヒドロキ7グロビルセルロースを水2omtに溶解して
加え十分練合した。この練合@t20メツシュの篩に通
して造粒し乾燥した後整粒を行って顆粒剤を得之。
手続補It’: *!:’ 昭和5651−12月211 特許庁イモ′1  島 出 1ド 1す」  殿1、事
件の人手 ’1i4WLl 5 611−−4千(干、11i偵ル
168604号2、 ?5明の名称 4■k)IキノリンカルホンI恢カー外体、11及びそ
の1褪侍1去1にひvC,’Pz化8物τ何4ノ成分と
丁0汎…削1hniIをする者 事1’1.!の関係  特:′1出願人11   所 
 東fi’ ft1s嚇田区澗田五丁目17會4号4代
 Pll  人〒107 (4所   東京都港区赤坂1丁09番15弓氏  呂 (11明細書第81jL下から8行目の式%式% 」と訂正する。
(2)同第9員下から3行目の式 と訂正する。
(3)同第20員3〜4行目の「、或は米国特許第&0
2へ290号明細臀」全削除する。
以  上 [−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1)式 %式%(1) で示される新規キノリンカルボン酸誘導体又はその薬学
    的に許容される塩。 (2)式(1)で示される化合物の薬学的に許容される
    塩が酸付加塩である特許請求の範囲第1項に記載の塩。 (3)上記酸付加塩が塩酸塩、硫酸塩、jl−)ルエン
    スルホン酸塩、又は酢酸塩である特許請求の範囲第、2
    項に記載の塩。 C鵞H1゛ で示される化合物と式 (式中、Xはハロゲン原子を表わす) で示される化合物とを反応せしめ、次いで必要に応じて
    得られた化合物を塩に転換することを特徴とする特 −・ ・・ (1) O で示される#rfAキノリンカルボン酸I導体又はその
    薬学的に許容される塩の製造法。 (5)式(−)に於てXが塩素原子又は臭素原子である
    、式(1)で示される化合物を用いる特許請求の範囲第
    4項記載の製造法。 (6)式(it)の化合物と式(−)の化合物とを非プ
    ロトン性不活性有機溶媒中塩基の存在下で反応せしめる
    特許請求の範囲第4項又は第5項に記載の製造法。 で示される新規キノリンカルボン酸誘導体又はその薬学
    的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。 俤) 無毒性の薬学的に許容される添加物を含む特許請
    求の範囲第7項に記載の抗菌剤。 (9)薬学的に許容される塩が酸付加塩である特許請求
    の範囲第7項又は第8項に記載の抗菌剤。 輪 酸付加塩が塩酸塩、硫酸塩、p−トルエンスルホン
    酸塩、又は酢酸塩である特許請求の範囲第9項に記載の
    抗菌剤。 ■ 抗菌剤が経口投与用である特ff1nll求の範囲
    第7項乃至第10項のいずれかに記載の抗菌剤。 aり 抗菌剤が錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤
    の形@4(Cある特許請求の範囲第11項に記載の抗菌
    剤。
JP16860481A 1981-10-23 1981-10-23 新規キノリンカルボン酸誘導体類及びその製造法並びに該化合物を有効成分とする抗菌剤 Pending JPS5869880A (ja)

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JP16860481A Pending JPS5869880A (ja) 1981-10-23 1981-10-23 新規キノリンカルボン酸誘導体類及びその製造法並びに該化合物を有効成分とする抗菌剤

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JP (1) JPS5869880A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61186379A (ja) * 1985-02-12 1986-08-20 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 1‐シクロプロピル‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐7‐[4‐(2‐オキソ‐1,3‐ジオキソル‐4‐イル‐メチル)‐1‐ピペラジニル]‐3‐キノリンカルボン酸
US6492373B2 (en) 2000-01-12 2002-12-10 Pharmaceutical Industry Technology And Development Center 6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions

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JPS61186379A (ja) * 1985-02-12 1986-08-20 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 1‐シクロプロピル‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐7‐[4‐(2‐オキソ‐1,3‐ジオキソル‐4‐イル‐メチル)‐1‐ピペラジニル]‐3‐キノリンカルボン酸
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