JPS5852259A - アミノ酸９個で構成された新規ソマトスタチン類似体 - Google Patents
アミノ酸９個で構成された新規ソマトスタチン類似体Info
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- JPS5852259A JPS5852259A JP56150097A JP15009781A JPS5852259A JP S5852259 A JPS5852259 A JP S5852259A JP 56150097 A JP56150097 A JP 56150097A JP 15009781 A JP15009781 A JP 15009781A JP S5852259 A JPS5852259 A JP S5852259A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
に詳しくは、本発明は下記式（Ｉ）で表わされる９個の
アミノ酸より構成される新規ノナペプタイドを提供する
ことに関するものである： ちなみに、上田の各構成アミノ酸を表わす記号は世界の
生化学界で共通して用いられているものである。
アミノ酸より構成される新規ノナペプタイドを提供する
ことに関するものである： ちなみに、上田の各構成アミノ酸を表わす記号は世界の
生化学界で共通して用いられているものである。
ソマトスタチンは、羊の視床下部の抽出物より１９７３
年に始めて分離されたテトラゾカベブタイドであって、
成長ホルモン（Ｇ Ｈ）の分泌を抑制する性質を有し、
医薬として臨床的にも用いられていることは周知の通り
である。
年に始めて分離されたテトラゾカベブタイドであって、
成長ホルモン（Ｇ Ｈ）の分泌を抑制する性質を有し、
医薬として臨床的にも用いられていることは周知の通り
である。
そして、現在まで世界各国において、このソマトスタチ
ンの構成アミノ酸の一部を取シ去ったり、置換したソマ
トスタチン類似体を合成し、新たな生理活性を期待する
試みがなされ、本発明者らも先にソマトスタチンの作用
発現の活性部位の一部と目される第８位のＬ型トリプト
ファン（Ｔｒｐで表わし、以下この例に倣う）をＤ型に
し、ＣＶＳａｊＱ間の化学的に不安定な８−８結合をα
−アミノスペリン酸を置換することによってＣ−Ｃ結合
に変えて安定化し、更にンマトスタチン作用発現に必須
ではないと考えられているＡ／１２およびＧｔｙを取り
除いた下記式Ｉで表わされる所謂（デス−Ａｌａ’１．
．Ｇｌｙ ） −（Ｄ−Ｔｒｐ 、 Ｄ−Ａｓｕ ）−
ソマトスタチンと称するウンデカベブタイドを合成して
生理活性を確め： ※□ｍ Ｔｋｒ−８ｅｒ−ｆＤ−ＨＮＯＨＣＯＯ川
（ＩＩ）特願昭５１−１３３０５５号（米国特許第４
．２６１．８８５号）をもって特許出願を行なった。
ンの構成アミノ酸の一部を取シ去ったり、置換したソマ
トスタチン類似体を合成し、新たな生理活性を期待する
試みがなされ、本発明者らも先にソマトスタチンの作用
発現の活性部位の一部と目される第８位のＬ型トリプト
ファン（Ｔｒｐで表わし、以下この例に倣う）をＤ型に
し、ＣＶＳａｊＱ間の化学的に不安定な８−８結合をα
−アミノスペリン酸を置換することによってＣ−Ｃ結合
に変えて安定化し、更にンマトスタチン作用発現に必須
ではないと考えられているＡ／１２およびＧｔｙを取り
除いた下記式Ｉで表わされる所謂（デス−Ａｌａ’１．
．Ｇｌｙ ） −（Ｄ−Ｔｒｐ 、 Ｄ−Ａｓｕ ）−
ソマトスタチンと称するウンデカベブタイドを合成して
生理活性を確め： ※□ｍ Ｔｋｒ−８ｅｒ−ｆＤ−ＨＮＯＨＣＯＯ川
（ＩＩ）特願昭５１−１３３０５５号（米国特許第４
．２６１．８８５号）をもって特許出願を行なった。
本発明の式■化合物は上記式Ｉ化合物よシＬＦＳ＋およ
びＡｓｎを取シ除いたものに相当するものである。
びＡｓｎを取シ除いたものに相当するものである。
本発明のノナベブタイドは一般ペブタイド合成の常法に
従って製造されるが、次にその具体例の−を示す： なお、以下の製造例においては簡便のため、次の符号を
用いるととＫする。
従って製造されるが、次にその具体例の−を示す： なお、以下の製造例においては簡便のため、次の符号を
用いるととＫする。
ＡＣＯＨ：酢酸
ｆ３ｏｃ ： ｌ−ブトキシカルボニルＢｚｌ ；ベン
ジル Ｃｈｉ （ｏ−ＣＪ） ： ’ｏ−クロロベンジルオキ
シカルボニル ＣＨＡ ニジクロヘキシルアミン ＣＪ −Ａ ｔ ：クロルアセチル ＤＣＨＡニジシクロヘキシルアミン ＤＭＦ ニジメチルホルムアミド ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｅＯＨ
：メチルアルコール ０Ｂｚｌ ：ベンジルエステル ＯＮ／＞：／＞−ニトロフェニルエステルＯＥｔ ：
エチルエステル ０８ｕ ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル ＴＦＡニトリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン ＷＳＣコＮ−エチルーＮ−ジメチルアミノプロピル−カ
ルボシイミド 製造例 （１） Ｒｏｔ−Ｐｈｅ−Ｐｋｅ−ＮＨＮ１１２の製造
Ｂａｔ−Ｐｈｅ −Ｐｈｅ−ＯＥｌ（本発明者らにより
特開昭５５−５９１５２号公報の第６０区以下に製法開
示済）１０２をＤＭＦ−ＭｅＯＨ（１： ３ ）混液１
００ｍ１に溶かして抱水ヒドラジン（８０％）４０ｇ／
を加えて室温で１５時間反応させる。析出する不溶物を
過剰の水に懸濁して炉取する。フィルター上で水、Ｍｌ
ｏＨおよびエーテルで順次洗った後、ＤＭＦ−水の系で
再沈澱させて目的物７． ｓ ｙ （ｓ Ｏ，７％）を
得る。
ジル Ｃｈｉ （ｏ−ＣＪ） ： ’ｏ−クロロベンジルオキ
シカルボニル ＣＨＡ ニジクロヘキシルアミン ＣＪ −Ａ ｔ ：クロルアセチル ＤＣＨＡニジシクロヘキシルアミン ＤＭＦ ニジメチルホルムアミド ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｅＯＨ
：メチルアルコール ０Ｂｚｌ ：ベンジルエステル ＯＮ／＞：／＞−ニトロフェニルエステルＯＥｔ ：
エチルエステル ０８ｕ ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル ＴＦＡニトリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン ＷＳＣコＮ−エチルーＮ−ジメチルアミノプロピル−カ
ルボシイミド 製造例 （１） Ｒｏｔ−Ｐｈｅ−Ｐｋｅ−ＮＨＮ１１２の製造
Ｂａｔ−Ｐｈｅ −Ｐｈｅ−ＯＥｌ（本発明者らにより
特開昭５５−５９１５２号公報の第６０区以下に製法開
示済）１０２をＤＭＦ−ＭｅＯＨ（１： ３ ）混液１
００ｍ１に溶かして抱水ヒドラジン（８０％）４０ｇ／
を加えて室温で１５時間反応させる。析出する不溶物を
過剰の水に懸濁して炉取する。フィルター上で水、Ｍｌ
ｏＨおよびエーテルで順次洗った後、ＤＭＦ−水の系で
再沈澱させて目的物７． ｓ ｙ （ｓ Ｏ，７％）を
得る。
融点１８７−１８８°Ｃ，（α）Ｄ Ｉ ９．９
（Ｃ１，６５、ＤＭＦ）。
（Ｃ１，６５、ＤＭＦ）。
元素分析〔Ｃ２６Ｈ３ｏＯ４Ｎ４として〕Ｃチ Ｈ
係 Ｎ％ 計算値 ６４．７６ ７１０ １５．１４測定値
６４，３０ ７．２０ １２．９８（２） Ｂｏｔ
−Ｐｈｅ −Ｐ／ｚｒ−Ｄ−Ｔｒ／−Ｌｙｓ （Ｃｂ
ｘ （ｏ−ＣＪ） ） −Ｔｈｒ （Ｂｓ ｌ ）−Ｐ
ｈｉ−Ｔｈｒ （Ｂｇｌ） −８ｒｒ （Ｉｌｂ／）−
Ｄ−Ａｓｕ−ＯＢｚｌ の製造Ｂｏｃ −Ｄ −Ｔｒ
ｌｒ−１−ｙｓ ［Ｃｂｚ （ｏ −ＣＪ） ］ −Ｔ
ｈｒ （Ｂｚ ｌ ）−Ｐｈｅ −Ｔｈｒ （Ｂｇｌ）
−８ｅｒ （Ｂｇｌ）−Ｄ−Ａｓｕ−ＯＢｚｌ （本発
明者らにより特開昭５５−５９１５２号公報の第２８．
２９区に製法開示済）３．１４Ｆをジメチルスルフィド
５ｚｌ。
係 Ｎ％ 計算値 ６４．７６ ７１０ １５．１４測定値
６４，３０ ７．２０ １２．９８（２） Ｂｏｔ
−Ｐｈｅ −Ｐ／ｚｒ−Ｄ−Ｔｒ／−Ｌｙｓ （Ｃｂ
ｘ （ｏ−ＣＪ） ） −Ｔｈｒ （Ｂｓ ｌ ）−Ｐ
ｈｉ−Ｔｈｒ （Ｂｇｌ） −８ｒｒ （Ｉｌｂ／）−
Ｄ−Ａｓｕ−ＯＢｚｌ の製造Ｂｏｃ −Ｄ −Ｔｒ
ｌｒ−１−ｙｓ ［Ｃｂｚ （ｏ −ＣＪ） ］ −Ｔ
ｈｒ （Ｂｚ ｌ ）−Ｐｈｅ −Ｔｈｒ （Ｂｇｌ）
−８ｅｒ （Ｂｇｌ）−Ｄ−Ａｓｕ−ＯＢｚｌ （本発
明者らにより特開昭５５−５９１５２号公報の第２８．
２９区に製法開示済）３．１４Ｆをジメチルスルフィド
５ｚｌ。
エタンジチオール１ ｔｘｌを含むＴ Ｆ Ａ ３ ［
１ｍｌに溶かして室温で４５分間処理した後、過剰のＴ
ＥＡを減圧で溜去する。残渣にエーテルを加えて生ずる
沈澱を戸数し、苛性ソーダ上デシケータ−中で減圧乾燥
する。このものをＤＭＦ ５Ｍｔに溶かし、トリエチ
ルアミンで中和して一１０℃以下に冷却する。一方、前
項（１）で製したＢａｔ−Ｐｈｔ −Ｐｈｔ−ＮＨＮＨ
２１、ＯｆをＤＭＦ５ｇｔに溶かし一２０°Ｃ以下に冷
却しながら５６５Ｎ塩酸／ジオキサン１．９ ｍｌを加
え、イソアミルニドリット０．４２ ｍｌを加える。−
１５°Ｃで３０分間反応させた後、同温度に保ちながら
トリエチルアミンで中和する。・この溶液に前述のＤＭ
Ｆ溶液を加えて一５°Ｃで４８時間反応させる。反応後
、これに大量の水を加えて生ずる沈澱を戸数し、冷Ｍｔ
ＯＨで洗浄後、ＤＭＦ／ＥＩＯＨ−エーテルより再沈澱
させて目的物３．２４Ｆ（８７，６％）ＤＭＦ）。
１ｍｌに溶かして室温で４５分間処理した後、過剰のＴ
ＥＡを減圧で溜去する。残渣にエーテルを加えて生ずる
沈澱を戸数し、苛性ソーダ上デシケータ−中で減圧乾燥
する。このものをＤＭＦ ５Ｍｔに溶かし、トリエチ
ルアミンで中和して一１０℃以下に冷却する。一方、前
項（１）で製したＢａｔ−Ｐｈｔ −Ｐｈｔ−ＮＨＮＨ
２１、ＯｆをＤＭＦ５ｇｔに溶かし一２０°Ｃ以下に冷
却しながら５６５Ｎ塩酸／ジオキサン１．９ ｍｌを加
え、イソアミルニドリット０．４２ ｍｌを加える。−
１５°Ｃで３０分間反応させた後、同温度に保ちながら
トリエチルアミンで中和する。・この溶液に前述のＤＭ
Ｆ溶液を加えて一５°Ｃで４８時間反応させる。反応後
、これに大量の水を加えて生ずる沈澱を戸数し、冷Ｍｔ
ＯＨで洗浄後、ＤＭＦ／ＥＩＯＨ−エーテルより再沈澱
させて目的物３．２４Ｆ（８７，６％）ＤＭＦ）。
元素分析〔ＣｌＯ４■１２００１９Ｎ１１ｃ′・２Ｈ２
０トシテ〕Ｃ％ Ｈ％ Ｎチ 計算値 ６５．７４ｉ ６．５９； ８．１１実測
値 ６５．４５． ６．６６蓚 ８５０アミノ酸分析値 ＬＩ７’ １．０５ （１） ； Ｔ” ２．０４ （
２） ＋ ８ｔｒｏ、 ９１ （１） ；”” １．０
４（１）ｉ Ｐ／ｌ／ ３．００（咄Ｔｒｉ） ０．８
９（１）※※分光学的に測定 の製造（環化工程■及び■） ■前項（２）で製した化合物０．８２をエタンジチオー
ル０．１ ｍｉｓジメチルスルフィドｔ ｓ ｗｔ ｔ
含ｂＴＦＡ１５１ｇ／に溶かして室温で３０分間処理
する。
０トシテ〕Ｃ％ Ｈ％ Ｎチ 計算値 ６５．７４ｉ ６．５９； ８．１１実測
値 ６５．４５． ６．６６蓚 ８５０アミノ酸分析値 ＬＩ７’ １．０５ （１） ； Ｔ” ２．０４ （
２） ＋ ８ｔｒｏ、 ９１ （１） ；”” １．０
４（１）ｉ Ｐ／ｌ／ ３．００（咄Ｔｒｉ） ０．８
９（１）※※分光学的に測定 の製造（環化工程■及び■） ■前項（２）で製した化合物０．８２をエタンジチオー
ル０．１ ｍｉｓジメチルスルフィドｔ ｓ ｗｔ ｔ
含ｂＴＦＡ１５１ｇ／に溶かして室温で３０分間処理
する。
過剰の酸を減圧で溜去後、残渣を冷却下でＤＭＦに溶か
しトリエチルアミンで中和する。このものに過剰の水を
加えて生成する沈澱を炉取する。水、ＭｒＯＨ，エーテ
ルで洗った後、五酸化リン上でデシケータ−中減圧乾燥
する。このものをＤＭＦ５５ｓｔｌに溶かして水溶性カ
ルボジイミド塩酸塩０．８７ｆを加えて環化反応を行な
う。４８時間後に反応混液に大量の水を加えて析出する
沈澱を炉取する。水、冷！ｙｉｌＯＨ、エーテルで洗っ
た後にエタノール／エーテル−ｎ−ヘキサンノ系テ再沈
澱させて目的物０．５７ｆ（７６％）を得る。
しトリエチルアミンで中和する。このものに過剰の水を
加えて生成する沈澱を炉取する。水、ＭｒＯＨ，エーテ
ルで洗った後、五酸化リン上でデシケータ−中減圧乾燥
する。このものをＤＭＦ５５ｓｔｌに溶かして水溶性カ
ルボジイミド塩酸塩０．８７ｆを加えて環化反応を行な
う。４８時間後に反応混液に大量の水を加えて析出する
沈澱を炉取する。水、冷！ｙｉｌＯＨ、エーテルで洗っ
た後にエタノール／エーテル−ｎ−ヘキサンノ系テ再沈
澱させて目的物０．５７ｆ（７６％）を得る。
■前項（２）で製した化合物０８２を乾燥ピリジン１０
＊ｌに溶かしてＴＦＡ−ＯＮ７１．Ｏｆを加、ｔ、５０
℃で６時間反応させてエステル交換により Ｄ −Ａｓ
ｕ残基のＷ位のカルボン酸を０８戸化する。反応後ピリ
ジンを減圧下で溜去し、残渣にエーテルを加え生ずる沈
澱を加数する。これをエーテルで洗浄後、ＤＭＦ−エー
テルより再沈澱させる。五酸化リン上デシケータ−中で
減圧乾燥後、このものをＴ Ｆ Ａ ５ ｗｌに溶かし
て室温で４５分間処理する。
＊ｌに溶かしてＴＦＡ−ＯＮ７１．Ｏｆを加、ｔ、５０
℃で６時間反応させてエステル交換により Ｄ −Ａｓ
ｕ残基のＷ位のカルボン酸を０８戸化する。反応後ピリ
ジンを減圧下で溜去し、残渣にエーテルを加え生ずる沈
澱を加数する。これをエーテルで洗浄後、ＤＭＦ−エー
テルより再沈澱させる。五酸化リン上デシケータ−中で
減圧乾燥後、このものをＴ Ｆ Ａ ５ ｗｌに溶かし
て室温で４５分間処理する。
過剰の酸を減圧で溜去後、残渣をＤＭＦＩＯＩｔに溶か
してピリジン２００ｇ／に滴下しながら加える。
してピリジン２００ｇ／に滴下しながら加える。
５０℃で２４時間反応させることにより環化させる。減
圧濃縮してピリジ／を溜去して残渣に０，５Ｎ塩酸を加
えて生成する沈澱を水及びエーテルで洗う。このものを
ＤＭＦ−エーテルから再結晶させて目的物０．６０ｆ（
８，０チ）を得る。
圧濃縮してピリジ／を溜去して残渣に０，５Ｎ塩酸を加
えて生成する沈澱を水及びエーテルで洗う。このものを
ＤＭＦ−エーテルから再結晶させて目的物０．６０ｆ（
８，０チ）を得る。
Ｃｏ −ＰＡ／−Ｐｈｅ−Ｄ −Ｔｒｐ−Ｌｙｓ −Ｔ
ｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−８ｅｒ前項（３）で製した環化
合物０．５７Ｆをアニソール１ ｍｌとエタンジチオー
ル０．１ ｘｔの存在下に無水フッ化水素１（］＋／！
に溶かして０°Ｃで６０分間処理する。過剰のフッ化水
素を溜去後残渣をエーテルで洗って苛性ソーダ上デシケ
ータ−中で乾燥して淡黄色粉末を得る。このものを５
％ ＡｔＯＨに溶かしてダウエックス１ｘ２ （２ｘ１
０α、酢酸型、商標名）カラムを通し、溶出液を凍結乾
燥して目的物の酢酸塩６６３ｑを得る。このものを２Ｎ
Ａ、ｒＯＨに溶かしてセファデックスＬＨ−２０（商標
名）を充填したカラム（３，５Ｘ １００ｆｆｉ）上に
注入し、２ＮＡＣＯＨで溶出し、溶出液の活性画分を凍
結乾燥する。更にセファデックスＧ−２５（商標名）の
カラム（２，５Ｘ４５ＣｒＩＩ）を用いて分配クロマト
グラフィーによって精製する。展開溶媒はｎ−ブタノー
ル：酢酸：水＝４＝１：５の系を用いる。
ｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−８ｅｒ前項（３）で製した環化
合物０．５７Ｆをアニソール１ ｍｌとエタンジチオー
ル０．１ ｘｔの存在下に無水フッ化水素１（］＋／！
に溶かして０°Ｃで６０分間処理する。過剰のフッ化水
素を溜去後残渣をエーテルで洗って苛性ソーダ上デシケ
ータ−中で乾燥して淡黄色粉末を得る。このものを５
％ ＡｔＯＨに溶かしてダウエックス１ｘ２ （２ｘ１
０α、酢酸型、商標名）カラムを通し、溶出液を凍結乾
燥して目的物の酢酸塩６６３ｑを得る。このものを２Ｎ
Ａ、ｒＯＨに溶かしてセファデックスＬＨ−２０（商標
名）を充填したカラム（３，５Ｘ １００ｆｆｉ）上に
注入し、２ＮＡＣＯＨで溶出し、溶出液の活性画分を凍
結乾燥する。更にセファデックスＧ−２５（商標名）の
カラム（２，５Ｘ４５ＣｒＩＩ）を用いて分配クロマト
グラフィーによって精製する。展開溶媒はｎ−ブタノー
ル：酢酸：水＝４＝１：５の系を用いる。
溶出液の活性画分を濃縮して有機溶媒を溜去し、残渣を
凍結乾燥する。このものを再度２ＮＡＣＯＨを用いてセ
フ１デソクスＬＨ−２０を充填したカラム（２ｘ１００
ｚ）を通し、溶出される活性画分を凍結乾燥することに
よシ目約物２４．５ｑを得る。
凍結乾燥する。このものを再度２ＮＡＣＯＨを用いてセ
フ１デソクスＬＨ−２０を充填したカラム（２ｘ１００
ｚ）を通し、溶出される活性画分を凍結乾燥することに
よシ目約物２４．５ｑを得る。
水晶の物理化学的性状
アミノ酸分析値
Ｌｒ１．［］Ｏ０１）； ’Ｉ’ｈｒ １．Ｂ ４（２
）； ８ｅｒ Ｏ，８９（１） １Ａｓｕ Ｏ，９７（
１）； Ｐｈｅ ３．００（３）ｉ Ｔｒｉ’ ０．９
２ （１）※※分光学的に測定 〔αポー３１．５ （ｃ ｏ、ｓ ２．１チＡｒＯＨ）
薄層クロマトグラフィー： ＝２０）Ｒ１０８５ 上記の両者において単一スポットを有する。
）； ８ｅｒ Ｏ，８９（１） １Ａｓｕ Ｏ，９７（
１）； Ｐｈｅ ３．００（３）ｉ Ｔｒｉ’ ０．９
２ （１）※※分光学的に測定 〔αポー３１．５ （ｃ ｏ、ｓ ２．１チＡｒＯＨ）
薄層クロマトグラフィー： ＝２０）Ｒ１０８５ 上記の両者において単一スポットを有する。
薬理学的性質
本発明のノナペブタイド化合物の、ソマトスタチ／との
比較における生物学的活性の特徴は次の実験成績により
示される： 〔方法〕 体重２００〜２５０グのＳＤ系雌雄性ラットペンドパル
ビタール５０１４／ｋ（１”Ｃ体゛重）投与の麻酔下、
頚動脈よりカテーテルを挿入し、アルギニンを５９／ｋ
（ｊ（体重）７時間の割合で６０分間注入し、同時に本
発明化合物のヒトに対する暫定的基準投与量（以下１基
礎投与量′と称す。）を４μ２／ｋｑ（体重）７時間と
して、それぞれ基礎投与量、その１０倍量及びその１０
０倍量を３０分間持続注入した。対照として生理的食塩
水を注入し、それぞれ０．１５．６０．４５および６０
分毎に１ ｍｅずつ採血し、その都度あらかじめ用意し
た赤血球の生理的食塩水洗浄液を１ ｔｔｔｌずつ注入
し実験を行なった。血糖はグルコースオキシダーゼ法で
、インスリンとグルカゴンは二抗体法で、そして成長ホ
ルモン（ＧＨ）はボＩＪエチレンクリ−ｙ−ｐｖによる
一抗体法で測定した。また、ガストリンはチャーコール
による一抗体法で測定した。
比較における生物学的活性の特徴は次の実験成績により
示される： 〔方法〕 体重２００〜２５０グのＳＤ系雌雄性ラットペンドパル
ビタール５０１４／ｋ（１”Ｃ体゛重）投与の麻酔下、
頚動脈よりカテーテルを挿入し、アルギニンを５９／ｋ
（ｊ（体重）７時間の割合で６０分間注入し、同時に本
発明化合物のヒトに対する暫定的基準投与量（以下１基
礎投与量′と称す。）を４μ２／ｋｑ（体重）７時間と
して、それぞれ基礎投与量、その１０倍量及びその１０
０倍量を３０分間持続注入した。対照として生理的食塩
水を注入し、それぞれ０．１５．６０．４５および６０
分毎に１ ｍｅずつ採血し、その都度あらかじめ用意し
た赤血球の生理的食塩水洗浄液を１ ｔｔｔｌずつ注入
し実験を行なった。血糖はグルコースオキシダーゼ法で
、インスリンとグルカゴンは二抗体法で、そして成長ホ
ルモン（ＧＨ）はボＩＪエチレンクリ−ｙ−ｐｖによる
一抗体法で測定した。また、ガストリンはチャーコール
による一抗体法で測定した。
（１）本発明化合物の血糖に及ぼす影響アルギニン注入
開始３０分後の生理的食塩水投与群の血糖は６０分まで
漸増し、１４８±９．８Ｍｆｌ／ｄｌ （標準誤差）に
達した。本発明化合物注入群では基礎投与量およびその
１０倍量投与のものでは抑制しないが、基礎投与量×１
００倍量投与のものでは１５および６０分において４０
〜５０１１ｇ／ ｄｉ程度血糖を抑制した（図面第１図
参照）。
開始３０分後の生理的食塩水投与群の血糖は６０分まで
漸増し、１４８±９．８Ｍｆｌ／ｄｌ （標準誤差）に
達した。本発明化合物注入群では基礎投与量およびその
１０倍量投与のものでは抑制しないが、基礎投与量×１
００倍量投与のものでは１５および６０分において４０
〜５０１１ｇ／ ｄｉ程度血糖を抑制した（図面第１図
参照）。
（２）本発明化合物のインスリン分泌に及＃丘す影響血
中インスリンは対照の生理的食塩水投与群では最高９０
［］μＵ／ Ｍｔ ’！で増加したが、本発明化合物投
与群ではいずれの投与量でも有意差を認めず、本品のイ
ンスリン分泌抑制作用はみられなかった（図面第１図参
照）。
中インスリンは対照の生理的食塩水投与群では最高９０
［］μＵ／ Ｍｔ ’！で増加したが、本発明化合物投
与群ではいずれの投与量でも有意差を認めず、本品のイ
ンスリン分泌抑制作用はみられなかった（図面第１図参
照）。
（３）本発明化合物のグルカゴン分泌に及はす影響血中
グルカゴンは本品の基礎投与量の１００倍量投与群にお
いて１５分および３０分で対照群の３０〜４０チ抑制を
みた（図面第２図参照）。
グルカゴンは本品の基礎投与量の１００倍量投与群にお
いて１５分および３０分で対照群の３０〜４０チ抑制を
みた（図面第２図参照）。
第１図でみられた基礎投与量の１００倍量投与群におけ
る血糖の抑制効果は、グルカゴン分泌抑制の結果と考え
られる。
る血糖の抑制効果は、グルカゴン分泌抑制の結果と考え
られる。
（４）本発明化合物のガス） ＩＪン分泌に対する影響
対照群ではアルギニン注入により血中ガストリンは漸増
し、６０分では１０６±１４．５ ＃／Ｍｌに達した。
対照群ではアルギニン注入により血中ガストリンは漸増
し、６０分では１０６±１４．５ ＃／Ｍｌに達した。
本発明化合物の注入では、１５分および３０分で基礎投
与量の１０倍吐および１００倍量の投与群でほぼ完全に
アルギニンによるガストリン分泌は抑制され、特に基礎
投与量の１００倍量投与群では注入中止後１５分後でも
有意の抑制がみられ、一部持続作用が認められた（図面
第２図参照）。
与量の１０倍吐および１００倍量の投与群でほぼ完全に
アルギニンによるガストリン分泌は抑制され、特に基礎
投与量の１００倍量投与群では注入中止後１５分後でも
有意の抑制がみられ、一部持続作用が認められた（図面
第２図参照）。
（５）本発明化合物の成長ホルモン（ＯＨ）分泌に及ぼ
す影響 血中ＯＨはアルギニン注入により、対照群では１５分で
頂値２９±７ｏ；ｊ／＊ｔを示し、以後漸減した。本発
明化合物の基礎投与量の１０倍量投与群で１５分、１０
０倍量投与群で１５分および３０分の（３Ｈ分泌を完全
に抑制した（図面第６図参照）。
す影響 血中ＯＨはアルギニン注入により、対照群では１５分で
頂値２９±７ｏ；ｊ／＊ｔを示し、以後漸減した。本発
明化合物の基礎投与量の１０倍量投与群で１５分、１０
０倍量投与群で１５分および３０分の（３Ｈ分泌を完全
に抑制した（図面第６図参照）。
（６） 各種ホルモン分泌抑制に対するソマトスタチン
（ＳＳ）と本発明化合物の影響の比較アルギニン注入時
の各種ホルモレ分泌に対するＳＳおよび本発明化合物の
抑制度（チ）を下表に示す。 □ 表 （数字はチである） 注）※：Ｐ＜０．０５、※※： Ｐ＜０．０２５、※※
※： ｔ’＜ｏ、ｏ ｉ。
（ＳＳ）と本発明化合物の影響の比較アルギニン注入時
の各種ホルモレ分泌に対するＳＳおよび本発明化合物の
抑制度（チ）を下表に示す。 □ 表 （数字はチである） 注）※：Ｐ＜０．０５、※※： Ｐ＜０．０２５、※※
※： ｔ’＜ｏ、ｏ ｉ。
−（マイナス）値は抑制では′なく刺激度を表わす。１
００チ以上の数値はホルモンの標準値よりの減少度を表
わす。
００チ以上の数値はホルモンの標準値よりの減少度を表
わす。
（１）本発明化合物は４０μｆ／ｋＱ（体重）７時間量
の持続注入によシアルギニン刺激に対するガストリン、
ＯＨ分泌を完全に抑制した。この際グルカゴン、インス
リン分泌の有意の抑制はみられなかった。
の持続注入によシアルギニン刺激に対するガストリン、
ＯＨ分泌を完全に抑制した。この際グルカゴン、インス
リン分泌の有意の抑制はみられなかった。
（２）本発明化合物は４００μ？／ｋｑ （体重）７時
間量の持続注入によりアルギニン刺激に対するガストリ
ン、ＯＨ分泌を完全に抑制し、またグルカゴン抗体（Ｉ
ＲＱ）分泌も４７％抑制し、血糖降下作用を示した。
間量の持続注入によりアルギニン刺激に対するガストリ
ン、ＯＨ分泌を完全に抑制し、またグルカゴン抗体（Ｉ
ＲＱ）分泌も４７％抑制し、血糖降下作用を示した。
（３）本発明化合物は上記いずれの注入量によっても血
中インスリン値に影響を与えず、この点でインスリン分
泌は抑制しない特異性の高いンマトスタチン類似体であ
ると認められる。
中インスリン値に影響を与えず、この点でインスリン分
泌は抑制しない特異性の高いンマトスタチン類似体であ
ると認められる。
（４）本発明化合物は４００μｆ／ｋＱ （体重）／時
間量投与において、ガストリン分泌の抑制が投与中止後
１５分後にもみられ、一部持続作用も有すると考えられ
る。
間量投与において、ガストリン分泌の抑制が投与中止後
１５分後にもみられ、一部持続作用も有すると考えられ
る。
以上の点より、本発明化合物はガス） ＩＪンおよびＧ
Ｈの分泌を抑制するが、他のホルモン特にインスリン分
泌は抑制しない特徴を有し、ストレス性潰瘍および出血
性胃炎などによる消化管出血への臨床的応用が期待され
るものである。
Ｈの分泌を抑制するが、他のホルモン特にインスリン分
泌は抑制しない特徴を有し、ストレス性潰瘍および出血
性胃炎などによる消化管出血への臨床的応用が期待され
るものである。
本発明化合物の急性毒性値（ＬＤ５［］ ）としては、
マイス体重１ ｋｇ当り５ｑを投与して死亡例をみなか
ったので、安全性は極めて高いものと評価される。
マイス体重１ ｋｇ当り５ｑを投与して死亡例をみなか
ったので、安全性は極めて高いものと評価される。
本発明化合物の臨床的応用は今後の開発により確立され
るべきものであるが、一応患者の体重１にｇ当り水晶４
〜を１時間を要して腸管外投与することを基準的治療用
投与量とし、症状に応じて適宜増減して用いることが推
奨され、投与剤型としては生理食塩水に単独または他剤
と併合して溶かして腸管外注入することのほか、舌下錠
等の錠剤や鼻孔内噴霧剤等として利用することができる
。
るべきものであるが、一応患者の体重１にｇ当り水晶４
〜を１時間を要して腸管外投与することを基準的治療用
投与量とし、症状に応じて適宜増減して用いることが推
奨され、投与剤型としては生理食塩水に単独または他剤
と併合して溶かして腸管外注入することのほか、舌下錠
等の錠剤や鼻孔内噴霧剤等として利用することができる
。
製剤例１ 注射液
本発明化合物 ４．０２
食 塩 ９０２注射用蒸留
水 適量 上記溶液を無菌的に１ ｍｌ容のアンプルに充填する。
水 適量 上記溶液を無菌的に１ ｍｌ容のアンプルに充填する。
製剤例２．舌下錠
本発明化合物 ４０２
結晶セルロース ３２０２
白 糖 ６９２７７
ニトール ２３２ 香 料 適宜上記処方によ
り常法通り直径５闘、重量４５〜の素錠ｉｏ、ｏｏｏ錠
を製する。
ニトール ２３２ 香 料 適宜上記処方によ
り常法通り直径５闘、重量４５〜の素錠ｉｏ、ｏｏｏ錠
を製する。
第１図（ａ）はアルギニン刺激（５ｆ／ｋｇ（体重）温
間投与）ラットにおける本発明化合物注入による血中グ
ルコースの消長図、第１図（ｂ）は同血中インスリンの
消長図。縦軸はそれぞれグルコース量（Ｍ’ｊ／ｄｉ
）およびインスリン量（μＶＭｌ）を表わし、横軸は共
に時間（分）を表わす。 第２図（ａ）は前同ラットにおける本発明化合物注入に
よる血中グルカゴン量、第２図＜ｂ＞は同ガストリン量
の消長図。縦軸はそれぞれグルカゴン量（β／ｍｌ ）
、ガストリン量（βｈｌ）、横軸は時間（分）を表わす
。 第３図は前回ラットにおける本発明化合物注入による血
中成長ホルモン（ＯＨ）の消長図。縦軸はＧＴ（量（ｑ
／１ｙｒｌ ）、横軸は時間（分）を表わす。 全図に共通して×−一家は基礎投与量（４μ２／ｋＱ（
体重）層間）投与、Ｑ−−−−−−１はその１０倍量投
与、Δ−−−−−へはその１００倍量投与、−ｍ＝→は
対照としての生理食塩水投与を示す。 図中、Ｐは統計学的手技による危険率を示し、※はＰ＜
０．０５、※※はＰ＜０．［１１を表わす。 （特許出願人 白井松新薬株式会社） （代理人 弁理士 糟谷 安）
間投与）ラットにおける本発明化合物注入による血中グ
ルコースの消長図、第１図（ｂ）は同血中インスリンの
消長図。縦軸はそれぞれグルコース量（Ｍ’ｊ／ｄｉ
）およびインスリン量（μＶＭｌ）を表わし、横軸は共
に時間（分）を表わす。 第２図（ａ）は前同ラットにおける本発明化合物注入に
よる血中グルカゴン量、第２図＜ｂ＞は同ガストリン量
の消長図。縦軸はそれぞれグルカゴン量（β／ｍｌ ）
、ガストリン量（βｈｌ）、横軸は時間（分）を表わす
。 第３図は前回ラットにおける本発明化合物注入による血
中成長ホルモン（ＯＨ）の消長図。縦軸はＧＴ（量（ｑ
／１ｙｒｌ ）、横軸は時間（分）を表わす。 全図に共通して×−一家は基礎投与量（４μ２／ｋＱ（
体重）層間）投与、Ｑ−−−−−−１はその１０倍量投
与、Δ−−−−−へはその１００倍量投与、−ｍ＝→は
対照としての生理食塩水投与を示す。 図中、Ｐは統計学的手技による危険率を示し、※はＰ＜
０．０５、※※はＰ＜０．［１１を表わす。 （特許出願人 白井松新薬株式会社） （代理人 弁理士 糟谷 安）
Claims (1)
- １、下記式で表わされるノナペプタイド化合物：２、下
記式で表わされるノナペプタイド化合物：を主剤とし、
これに医薬として通常用いられる補助剤を加えてなる医
薬製剤の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56150097A JPS5852259A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | アミノ酸９個で構成された新規ソマトスタチン類似体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56150097A JPS5852259A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | アミノ酸９個で構成された新規ソマトスタチン類似体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5852259A true JPS5852259A (ja) | 1983-03-28 |
| JPH0238599B2 JPH0238599B2 (ja) | 1990-08-31 |
Family
ID=15489441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56150097A Granted JPS5852259A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | アミノ酸９個で構成された新規ソマトスタチン類似体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5852259A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0920446A4 (en) * | 1996-07-31 | 2004-06-02 | Peptor Ltd | CYCLIC SOMATOSTATIN ANALOGS WITH A MAIN CHAIN WITH A STRETCHED INFORMATION |
-
1981
- 1981-09-22 JP JP56150097A patent/JPS5852259A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0920446A4 (en) * | 1996-07-31 | 2004-06-02 | Peptor Ltd | CYCLIC SOMATOSTATIN ANALOGS WITH A MAIN CHAIN WITH A STRETCHED INFORMATION |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0238599B2 (ja) | 1990-08-31 |
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