JPS61172898A - アルギニンバソプレツシン拮抗薬の新規誘導体類 - Google Patents
アルギニンバソプレツシン拮抗薬の新規誘導体類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、生体内でアルギニンパンプレツシンの抗利尿
及び/又はパンプレツサー作用に拮抗させる新規ペプチ
ド類に関する。
及び/又はパンプレツサー作用に拮抗させる新規ペプチ
ド類に関する。
関連出願
本発明と関連のある出願特願昭59−273519号が
なされている。
なされている。
従来の技術
抗利尿ホルモン(ADH)であるアルギニンパンプレツ
シンに対する生体内の抗利尿及び/又はバンプレツサ一
応答の臨床的に有用な合成拮抗薬を開発する試みから、
トt!体佳葉ペプチド類、オキシド7ン及びノンプレツ
シンの数百の類似体類の合成と薬理学的評価が行われる
に至った。
シンに対する生体内の抗利尿及び/又はバンプレツサ一
応答の臨床的に有用な合成拮抗薬を開発する試みから、
トt!体佳葉ペプチド類、オキシド7ン及びノンプレツ
シンの数百の類似体類の合成と薬理学的評価が行われる
に至った。
ADE(に対する抗利尿応答に拮抗させるノセノプレッ
シ/又はオキシトシンの類似体類が報告されているのは
、チャy (Chan )ら、5cience 161
巻(1968年)280頁及びJ、 Pharmaco
l、 Exp、 Ther。
シ/又はオキシトシンの類似体類が報告されているのは
、チャy (Chan )ら、5cience 161
巻(1968年)280頁及びJ、 Pharmaco
l、 Exp、 Ther。
174巻(1970年)541頁及び196巻(197
6年)746頁; ドウサ(Dousa )ら、5ci
ence 167巻(1970年) 1134頁;ネス
ター(Nes tar )ら、J。
6年)746頁; ドウサ(Dousa )ら、5ci
ence 167巻(1970年) 1134頁;ネス
ター(Nes tar )ら、J。
Med、 Chem、 18巻 (1975年) 10
22頁及びラーメン(Larsson )ら、J、 M
ed−Cbem、 21巻(1978年)352頁であ
シ、これらは参照によシ本明細薔に取シ入れられている
。報告された化合物類は、いずれも抗利尿拮抗薬として
薬理学的又は臨床的に有用ではなかった。
22頁及びラーメン(Larsson )ら、J、 M
ed−Cbem、 21巻(1978年)352頁であ
シ、これらは参照によシ本明細薔に取シ入れられている
。報告された化合物類は、いずれも抗利尿拮抗薬として
薬理学的又は臨床的に有用ではなかった。
2−位置にエステル化チロシン、4−位置にバリン及び
8−位置にD−又はL−アルギニンを取シ入れた、生体
内でADHの抗利尿作用に拮抗するパンプレツシン類似
体の合成と評価について報告は、ソーヤ−(Sawye
r )ら、5cience 212巻(1981年)4
9頁;マエング(Manning )ら、J。
8−位置にD−又はL−アルギニンを取シ入れた、生体
内でADHの抗利尿作用に拮抗するパンプレツシン類似
体の合成と評価について報告は、ソーヤ−(Sawye
r )ら、5cience 212巻(1981年)4
9頁;マエング(Manning )ら、J。
Med、 Chem、 24巻 (1981年)701
頁;及びマエングら、合衆国特許第4,367.225
号とi 4.399,125号にあり、参照によって本
明細書に取シ入れられる。
頁;及びマエングら、合衆国特許第4,367.225
号とi 4.399,125号にあり、参照によって本
明細書に取シ入れられる。
アルギニンバンプレシンの4位のアミノ酸ヲ変え次とき
の効果はマエング等、J、 Med、 Chem、 2
6巻(1983) 1607頁に於て、及び1983年
IO月14日出願の係属中の第541979号に調べら
れている。
の効果はマエング等、J、 Med、 Chem、 2
6巻(1983) 1607頁に於て、及び1983年
IO月14日出願の係属中の第541979号に調べら
れている。
f電体後葉滅プチド類の分野で組織に特異的な作用薬と
拮抗薬の設計については、ンーヤーら、Mo1ecul
ar and Ce1lular Endocrino
logyZ2巻(1981年) 117−134頁;マ
エングら、’ ThePi tui+:λ丁y”ビード
ウェルら編、ツタワース社(イングランド、ケント州)
(1981年) 265−296頁;マエングら、r
dプチド類−合成、構造、機能」リッチら編、ピアース
・ケミカル社(1981年)257−260頁及びマエ
ングらJ、 Med、 Chem、 25巻(1982
年)45及び414頁で考察されている。
拮抗薬の設計については、ンーヤーら、Mo1ecul
ar and Ce1lular Endocrino
logyZ2巻(1981年) 117−134頁;マ
エングら、’ ThePi tui+:λ丁y”ビード
ウェルら編、ツタワース社(イングランド、ケント州)
(1981年) 265−296頁;マエングら、r
dプチド類−合成、構造、機能」リッチら編、ピアース
・ケミカル社(1981年)257−260頁及びマエ
ングらJ、 Med、 Chem、 25巻(1982
年)45及び414頁で考察されている。
2−位置にD−アミノ酸を含むオキシトシンの変更は、
レブル(Lebl )ら、Peptides 、ウオル
ター・ドグリュータ−社(ベルリン)(1983年)変
更は、シメツク(Simek )ら、前掲461頁に明
らかにされている。9−位置でのパンプレッシン類似体
の変更、例えば1−デアミノ〔9−D−アラナンイミド
) −AVPは、ガジス(Gazxs )ら、前掲46
5頁で検討されている。
レブル(Lebl )ら、Peptides 、ウオル
ター・ドグリュータ−社(ベルリン)(1983年)変
更は、シメツク(Simek )ら、前掲461頁に明
らかにされている。9−位置でのパンプレッシン類似体
の変更、例えば1−デアミノ〔9−D−アラナンイミド
) −AVPは、ガジス(Gazxs )ら、前掲46
5頁で検討されている。
後者の記事で9−(D−又はL−)アラ−ツナミド基を
有するバソプレッシン類のかなシの抗利尿活性の保有が
述べられているが、その化合物は明らかに昇圧剤活性が
減少している。プヵ(Buk2)等のInt、 J、
Peptide Protein Res、、 23巻
(1984)551頁も参照。
有するバソプレッシン類のかなシの抗利尿活性の保有が
述べられているが、その化合物は明らかに昇圧剤活性が
減少している。プヵ(Buk2)等のInt、 J、
Peptide Protein Res、、 23巻
(1984)551頁も参照。
プルトニック等はCo11. Czech+Chem、
Comm。
Comm。
招巻(1983)の2862頁で9位のグリクン除去及
び8位のD−Argの非コード塩基性アミノ酸での置き
換えKよるバンプレシン修飾を開示している。これらの
化合物はほとんど子宮収縮、昇圧又は抗利尿活性を有さ
ない。トス(Toth )等はActa Phy−si
caetChimica 29巻(1983)の18
7頁でC−末端グリシンアミド基のないデアミノパンプ
レッシンの3つの類似体の合成を報告している。コート
(Cort )等は米国特許第4285858号に於て
、8及び9位にL −Arg −D −AJaNH2、
又はD−Arg−L−A7!aNHa の配置を有す
るバンプレシン類似体が非常に弱い抗利尿又は昇圧剤活
性を有することを提案した。
び8位のD−Argの非コード塩基性アミノ酸での置き
換えKよるバンプレシン修飾を開示している。これらの
化合物はほとんど子宮収縮、昇圧又は抗利尿活性を有さ
ない。トス(Toth )等はActa Phy−si
caetChimica 29巻(1983)の18
7頁でC−末端グリシンアミド基のないデアミノパンプ
レッシンの3つの類似体の合成を報告している。コート
(Cort )等は米国特許第4285858号に於て
、8及び9位にL −Arg −D −AJaNH2、
又はD−Arg−L−A7!aNHa の配置を有す
るバンプレシン類似体が非常に弱い抗利尿又は昇圧剤活
性を有することを提案した。
ハフマン(Huffman )等(米国特許第4469
679)はオクタペプチドバンプレシン類似体製造を述
べている。
679)はオクタペプチドバンプレシン類似体製造を述
べている。
しかしマエング等はネーチャー(Nature ) 3
08巻(1984)の652頁でノセンプレシンのカル
ボキシ末端は活性に必要であるが結合のためでないこと
を見出した。
08巻(1984)の652頁でノセンプレシンのカル
ボキシ末端は活性に必要であるが結合のためでないこと
を見出した。
従って、−7F季停後業ペプチド類の構造と生体内作用
の間の相関関係が十分に理解されておらず、アルギニン
バソプレッシンの抗利尿作用の生理学的及び臨床的に有
効な拮抗薬全開発する必要がひき続きあることが明らか
であろう。
の間の相関関係が十分に理解されておらず、アルギニン
バソプレッシンの抗利尿作用の生理学的及び臨床的に有
効な拮抗薬全開発する必要がひき続きあることが明らか
であろう。
問題点を解決するための手段
本発明の目的は、ADHの抗利尿及び/又はパンプレツ
サー作用の生体内で有効な新規拮抗薬を提供するにある
。
サー作用の生体内で有効な新規拮抗薬を提供するにある
。
本発明はADHの抗利尿及び/又はバンプレツサー作用
の新規拮抗薬に関するものであシ、これは式Iの化合物
類である。
の新規拮抗薬に関するものであシ、これは式Iの化合物
類である。
D−11e、 D−Nva、 D−Nle、 D−Ch
a、 D−Abu+ D−Thr。
a、 D−Abu+ D−Thr。
D−A8nr D−Gln+又はD−Metである。Y
はVa l yIce、 Thr、 AJa、
Lys、 Cha、 Nva、 Met、 N
le、 Orn。
はVa l yIce、 Thr、 AJa、
Lys、 Cha、 Nva、 Met、 N
le、 Orn。
8er、 Asn、 Gln、 Phe、 Tyrt
Gzy、 Abu又はLeuである。Zは(D−又はL
−) Arg、 Orn又はLysである。Qは0r
n(NH2)* NHC)1aCHaNE(at Va
l(NHaン。
Gzy、 Abu又はLeuである。Zは(D−又はL
−) Arg、 Orn又はLysである。Qは0r
n(NH2)* NHC)1aCHaNE(at Va
l(NHaン。
Phe(NH2)、 Ile(NHm)、 Thr(N
Haン、 pro(NH2)又はTyr(NH2)であ
る。(前記特願昭59−273519では本出願人は式
IでQがArg(NH2)、 88r(NH2)y (
D −又はL −) AJa(NH2)l GJy、
OH又はNHsである化合物を特許梢求している。)ま
たRはメチル、エチル、プロピル又はブチルであるが、
YがGJn又はVaJの時には、RはHでもあシうるこ
とを条件トシている。(5主;Cha1ざシフ0へ午ジ
ルアラニン、メーklば♂−アミノシ番−交Σ褒hi)
本発明は更にADHK対する生体内の抗利尿及びl又は
バンプレツサ一応答を拮抗させる薬剤用途に関するもの
であシ、この方法はADHK対する抗利尿及び/又は/
七ンプレッサ一応答に拮抗させるのに有効な量の式■化
合物を、生理学的及び薬学的に受は入れられる担体と混
合し、処理しようとする動物に投与する薬剤からなる。
Haン、 pro(NH2)又はTyr(NH2)であ
る。(前記特願昭59−273519では本出願人は式
IでQがArg(NH2)、 88r(NH2)y (
D −又はL −) AJa(NH2)l GJy、
OH又はNHsである化合物を特許梢求している。)ま
たRはメチル、エチル、プロピル又はブチルであるが、
YがGJn又はVaJの時には、RはHでもあシうるこ
とを条件トシている。(5主;Cha1ざシフ0へ午ジ
ルアラニン、メーklば♂−アミノシ番−交Σ褒hi)
本発明は更にADHK対する生体内の抗利尿及びl又は
バンプレツサ一応答を拮抗させる薬剤用途に関するもの
であシ、この方法はADHK対する抗利尿及び/又は/
七ンプレッサ一応答に拮抗させるのに有効な量の式■化
合物を、生理学的及び薬学的に受は入れられる担体と混
合し、処理しようとする動物に投与する薬剤からなる。
本発明化合物類又は先行技術の比較化合物類はアルギニ
ンバソプレッシンの誘導体である。他に注意がなければ
、アミノ酸はL−型にある。9−末端置換基の場合を除
き、各記号は指定されたアミノ酸のアクル(−C=O−
) 残基に対するものである。例えば、9−OHは8
−位置のアミノ酸残基の完成した一〇〇〇H基をもつ化
合物を表わし、従ってデスグリシンアミド化合物である
。正式名と略式病との関係は次のとお夛である。
ンバソプレッシンの誘導体である。他に注意がなければ
、アミノ酸はL−型にある。9−末端置換基の場合を除
き、各記号は指定されたアミノ酸のアクル(−C=O−
) 残基に対するものである。例えば、9−OHは8
−位置のアミノ酸残基の完成した一〇〇〇H基をもつ化
合物を表わし、従ってデスグリシンアミド化合物である
。正式名と略式病との関係は次のとお夛である。
AVP 、アルギニンバソプレッシン。
AMP−酸、デアミノーアルギニンパンプレッシン別名
、tノブレッジ/酸。
、tノブレッジ/酸。
デスGly’−AMP、デスグリシン9−アルギニンパ
ソプレツシン。
ソプレツシン。
デスGly(NH2)’Avp 、デスグリシンアミド
9−アルギニンバソプレツシン・ d(CH+)5AVP 、 (] −(]β−メルカプ
トーβ、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸〕−ア
ルギニンバソプレツシン。
9−アルギニンバソプレツシン・ d(CH+)5AVP 、 (] −(]β−メルカプ
トーβ、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸〕−ア
ルギニンバソプレツシン。
d(CH2)s’VDAVP 、 (1−(β−メルカ
プト−β、β−シクロはンタメテレンプロピオン酸)、
4−/lリン、8−D−アルギニン〕パンゾレツシン。
プト−β、β−シクロはンタメテレンプロピオン酸)、
4−/lリン、8−D−アルギニン〕パンゾレツシン。
d(CH2)eTYr(Me)VDAVP 、(1−(
β−メルカプト−β、β−シクロはンタメチレンプロピ
オ/酸)、2−0−メチルチロシン、4−バリン、8−
D−アルギエン〕バンプレッジ/。
β−メルカプト−β、β−シクロはンタメチレンプロピ
オ/酸)、2−0−メチルチロシン、4−バリン、8−
D−アルギエン〕バンプレッジ/。
d(CH2)s−D−Tyr’VDAvP、 (1−
(β−メルカプト−β、β−7クロペンタメチレンプロ
ピオ/酸)、2−D−チロシン、4−バリン、8−D−
アルギニン〕パンプレツシン。
(β−メルカプト−β、β−7クロペンタメチレンプロ
ピオ/酸)、2−D−チロシン、4−バリン、8−D−
アルギニン〕パンプレツシン。
d((J(2)a−1)−T7r’VAvP 、 (1
−(β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプ
ロtオン酸)、2−p−チロシン、4−バリン〕−アル
ギエン/センプレツシン。
−(β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプ
ロtオン酸)、2−p−チロシン、4−バリン〕−アル
ギエン/センプレツシン。
d(CH2)sTyr(Me)AVP、 CI −(β
−メルカプト−βpβ−ジークロペンタメチレンプロピ
オン酸)、2−0−メチルチロシンツーアルギニンバン
プレッジ/。
−メルカプト−βpβ−ジークロペンタメチレンプロピ
オン酸)、2−0−メチルチロシンツーアルギニンバン
プレッジ/。
デスGj7’d(CHaンaAvp、 (1−(β−
メルカプト−β、β−シクロベンタメテレンプロビオン
酸)、9−デスグリシン〕−アルギエンパンプレツシン
。
メルカプト−β、β−シクロベンタメテレンプロビオン
酸)、9−デスグリシン〕−アルギエンパンプレツシン
。
デスC)Jy(Nus)’d(CH2)sAVP、
(1−(β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン酸)、9−デスグリシンアミド〕−アルギ
エンパンプレツシン。
(1−(β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン酸)、9−デスグリシンアミド〕−アルギ
エンパンプレツシン。
d(CH2)a(D−PhelVAVP、 (1−(
β−メルカプト−β、β−シクロ滅ンタメチレンプロビ
オン酸)、2−D−フェニルアラニン、4−バリン〕−
アルギニンバソプレツシン。
β−メルカプト−β、β−シクロ滅ンタメチレンプロビ
オン酸)、2−D−フェニルアラニン、4−バリン〕−
アルギニンバソプレツシン。
デx (My’d(CHg)a(D−Phe”)VAM
P、 (1−(β−メルカプト−β、β−シクロペンタ
メチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、
4−バリン、9−デスグリシン〕−アルギエンパンプレ
ツシン。
P、 (1−(β−メルカプト−β、β−シクロペンタ
メチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、
4−バリン、9−デスグリシン〕−アルギエンパンプレ
ツシン。
デスGJy(NHg)’d(CH2)a(D−phe2
)vAvp、 (1−(β−メルカプト−β、β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルア
ラニン、4−バリン、9−デスグリシンアミド〕−アル
ギエンパソプレツクン。
)vAvp、 (1−(β−メルカプト−β、β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルア
ラニン、4−バリン、9−デスグリシンアミド〕−アル
ギエンパソプレツクン。
d(CH2)5(D−PhlB”t Ije’)AMP
、 (1−(β−メルカプト−β、β−シクロペンタメ
チレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、4
−イソロイシン〕−アルギエンパンプレツシン。
、 (1−(β−メルカプト−β、β−シクロペンタメ
チレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、4
−イソロイシン〕−アルギエンパンプレツシン。
デスGJy’d(CH2)a(D−Phe”、 IJe
’)AMP、 (1−(β−メルカプト−β、β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルア
ラニン、4−イソロイシン9−デスグリシンツーアルギ
ニンバソプレッシン。
’)AMP、 (1−(β−メルカプト−β、β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルア
ラニン、4−イソロイシン9−デスグリシンツーアルギ
ニンバソプレッシン。
a(cu2)a(n−Tyr(Et)”)vAvp、
(: 1− (β−メルカプト−β、β−シクロベンタ
メテレンプロビオン酸)、2−D−(O−エチル)チロ
シン、4−バリンツーアルギニンバソプレッシン。
(: 1− (β−メルカプト−β、β−シクロベンタ
メテレンプロビオン酸)、2−D−(O−エチル)チロ
シン、4−バリンツーアルギニンバソプレッシン。
デスGJy’d(CH2)a(D−Tyr(Et)”)
VAVP、 C1−(β−lkカーf’トーβ、β−シ
クロペンタメチレンプロピオン112)、2−D−(O
−エチル)チロシン、4−/l+7ン、9−7’スクリ
シン〕−アルギニンノセンプレツシン。
VAVP、 C1−(β−lkカーf’トーβ、β−シ
クロペンタメチレンプロピオン112)、2−D−(O
−エチル)チロシン、4−/l+7ン、9−7’スクリ
シン〕−アルギニンノセンプレツシン。
d(CH2)a(D−Phe”s Xle’s Arg
−saa’1Avp、 (1−(β−メルカプト−β、
β−シクロペンタメチレンプロピオy酸)、2−D−フ
ェニルアラニン、4−イソロイシン、9−アルギニンア
ミド〕−アルギエンパンプレツシン。
−saa’1Avp、 (1−(β−メルカプト−β、
β−シクロペンタメチレンプロピオy酸)、2−D−フ
ェニルアラニン、4−イソロイシン、9−アルギニンア
ミド〕−アルギエンパンプレツシン。
d(CHs)a(D Phe”+ Ije’y 8er
−NH29)AMP、 (1−(β−メルカプト−β、
β−シクロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−フ
ェニルアラニン、4−イソロイシン、9−セリンアミド
〕−アルギエンパンプレツシン。
−NH29)AMP、 (1−(β−メルカプト−β、
β−シクロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−フ
ェニルアラニン、4−イソロイシン、9−セリンアミド
〕−アルギエンパンプレツシン。
(1(CH2)s[D−Phe”、 Xle’、 *J
a−Nag’)AvP、 (1−(β−メルカプト−
β、β−シクロペyタメチレンプロピオン酸)、2−D
−フェニルアラニン、4−イソロイシン、9−7ラニン
アミド〕−アルギニン/セソゾレツシン。
a−Nag’)AvP、 (1−(β−メルカプト−
β、β−シクロペyタメチレンプロピオン酸)、2−D
−フェニルアラニン、4−イソロイシン、9−7ラニン
アミド〕−アルギニン/セソゾレツシン。
d(CE2)s[D−Phe”+ Ije’、 D −
Aja−NH2〕AVP、 (1−(β−メルカプト−
β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D
−フェニルアラニン、4−イソロイシン、9−D−アシ
エンアミド〕−アルギニンノセンプレツシン。
Aja−NH2〕AVP、 (1−(β−メルカプト−
β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D
−フェニルアラニン、4−イソロイシン、9−D−アシ
エンアミド〕−アルギニンノセンプレツシン。
d(CH2)5[D−Phe”y X1le’y 0r
n−NH2’〕AVP、C] −(]β−メルカプトー
β、β−シクロペンタメチレンプロピオン、2−D−フ
ェニルアラニン、4−イソロイシン、9−オルニチンア
ミド〕−アルギエンパンプレツシン; d(CH2)5(D−Phe”、 Ile’、 NHC
HaCH2CHaNHg’〕AVP。
n−NH2’〕AVP、C] −(]β−メルカプトー
β、β−シクロペンタメチレンプロピオン、2−D−フ
ェニルアラニン、4−イソロイシン、9−オルニチンア
ミド〕−アルギエンパンプレツシン; d(CH2)5(D−Phe”、 Ile’、 NHC
HaCH2CHaNHg’〕AVP。
(1−’(β−メルカプト−β、β−シクロベンタメテ
レンプロビオン酸、2−D−フェニルアラニン、4−イ
ソロイシン、9−β−アミノエチレンアミド〕−アルギ
ニエンソプレッシン; d(CH2)a(D−PbJ”+ IJl112 V&
1−NHa’〕AVP、(1−(β−メルカプト−β、
β−シクロペンタメチレンプロピオン酸)、 2−D
−フェニルアラニン、4−イソロイシン、9−ノ々リン
アミド〕−アルギニンバンプレッジ/; d(CH2)a(D−Phe”、 Ile’、 Phe
−NI(a’)AVP、 (1−(β−メルカプト〜β
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−
フェニルアラニ/、4−イソロイシン、9−フェニルア
ラニンアミト〕−アルギニンパンプレンシン; d(CH2)a[D−Phe”、 IIs’、 I
)e−NHa’)AVP、 I: 1 −(β−メ
ルカプト−β、β−シクロペンタメテレンプロビオン酸
)、2−D−7エニルア2ニン、4−イソロイシン、9
−イソロイシンアミド〕−アルギエンバンプレッシン; d(CH2)a(D−PhXy rye’、 Thr−
NHz9〕AVP、 (1−(β−メルカプト−βtβ
−シクロペンメチレンプロピオン酸)、2−D−フェニ
ルアラニン、4−イソロイシン、9−スレオニンアミド
〕−アルギエン/セソプレツシンさ d(CH2)s(D−Phe”、 Ile’、 Pro
−NHg’:IAVP、 (1−(β−メルかブドー/
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−
フェニルアラニン、4−イソロイシン、9−プロリンア
ミド〕−アルギエンパンデレッシン; d(CH2)a(D−Phe”t I)e’、 Tyr
−NH2’ IAVP、 (1−(β−メルカプト−β
、β−シクロペンタメテレンプロピオノ酸)、2−D−
フェニルアラニン、4−イソロイシン、9−チロシンア
ミドツーアルギニンバソプレッシン; デスGJy(NHg)’d (C!H2)a [:D−
Tyr (Ei )” ) VAVP、 〔1−(β−
メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンゾロピオン
酸)、2−D−(O−エチルチロシン)、4−バリン、
9−デスグリシンアミド〕アルギニンバンプレッジ/; デスGJy(NE2)’d(CH2)a(D−Phe”
、 Ile’)AVP、[: 1−(β−メルカプト−
β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D
−フェニルアラニン、4−イソロイシン、 9−−7
’スゲリシン〕−アルギニンパンプレンシン。
レンプロビオン酸、2−D−フェニルアラニン、4−イ
ソロイシン、9−β−アミノエチレンアミド〕−アルギ
ニエンソプレッシン; d(CH2)a(D−PbJ”+ IJl112 V&
1−NHa’〕AVP、(1−(β−メルカプト−β、
β−シクロペンタメチレンプロピオン酸)、 2−D
−フェニルアラニン、4−イソロイシン、9−ノ々リン
アミド〕−アルギニンバンプレッジ/; d(CH2)a(D−Phe”、 Ile’、 Phe
−NI(a’)AVP、 (1−(β−メルカプト〜β
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−
フェニルアラニ/、4−イソロイシン、9−フェニルア
ラニンアミト〕−アルギニンパンプレンシン; d(CH2)a[D−Phe”、 IIs’、 I
)e−NHa’)AVP、 I: 1 −(β−メ
ルカプト−β、β−シクロペンタメテレンプロビオン酸
)、2−D−7エニルア2ニン、4−イソロイシン、9
−イソロイシンアミド〕−アルギエンバンプレッシン; d(CH2)a(D−PhXy rye’、 Thr−
NHz9〕AVP、 (1−(β−メルカプト−βtβ
−シクロペンメチレンプロピオン酸)、2−D−フェニ
ルアラニン、4−イソロイシン、9−スレオニンアミド
〕−アルギエン/セソプレツシンさ d(CH2)s(D−Phe”、 Ile’、 Pro
−NHg’:IAVP、 (1−(β−メルかブドー/
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−
フェニルアラニン、4−イソロイシン、9−プロリンア
ミド〕−アルギエンパンデレッシン; d(CH2)a(D−Phe”t I)e’、 Tyr
−NH2’ IAVP、 (1−(β−メルカプト−β
、β−シクロペンタメテレンプロピオノ酸)、2−D−
フェニルアラニン、4−イソロイシン、9−チロシンア
ミドツーアルギニンバソプレッシン; デスGJy(NHg)’d (C!H2)a [:D−
Tyr (Ei )” ) VAVP、 〔1−(β−
メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンゾロピオン
酸)、2−D−(O−エチルチロシン)、4−バリン、
9−デスグリシンアミド〕アルギニンバンプレッジ/; デスGJy(NE2)’d(CH2)a(D−Phe”
、 Ile’)AVP、[: 1−(β−メルカプト−
β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D
−フェニルアラニン、4−イソロイシン、 9−−7
’スゲリシン〕−アルギニンパンプレンシン。
d(CH2)acTyr(Et、)”〕vAvp、
(1−(β−メルカプト−β、β−シクロペンタメテレ
ンプロビオン酸)、2−(O−エチル)チロシン、4−
バリン〕−アルキエンバンプレッシン。
(1−(β−メルカプト−β、β−シクロペンタメテレ
ンプロビオン酸)、2−(O−エチル)チロシン、4−
バリン〕−アルキエンバンプレッシン。
デx GJy’d(CH2)s(Tyr(Et)”)V
AVP、(1−(/−メルカプト−β、β−シクロペン
タメチレンプロピオンa12)、2−(o−エテル)テ
ロシ/、4−バリン、9−デスグリシ/〕−アルギエン
パンプレツシン。
AVP、(1−(/−メルカプト−β、β−シクロペン
タメチレンプロピオンa12)、2−(o−エテル)テ
ロシ/、4−バリン、9−デスグリシ/〕−アルギエン
パンプレツシン。
d(CH2)5(D−Ph13”+ Ije’)AVP
酸、〔1−(β−メルカプト−β、β−シクロペンタメ
チレンゾロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、4
−イソロイシン、9−デスアミノコ−アルギニンバソプ
レツシン。
酸、〔1−(β−メルカプト−β、β−シクロペンタメ
チレンゾロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、4
−イソロイシン、9−デスアミノコ−アルギニンバソプ
レツシン。
それぞれの化合物、デスGly9−d(CH2)sAV
P O別の命名は9〜デスグリシン−〔1−β−メルカ
プト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸〕−
フルギエンノセンプレツシンでアル。
P O別の命名は9〜デスグリシン−〔1−β−メルカ
プト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸〕−
フルギエンノセンプレツシンでアル。
活性ペプチド類を固体和合成法によって合成した。これ
は、パンコクスキー(Bankowski )らの下記
文献(1978年);メリフィールド(Merri−f
ield ) J、 Am、 Chem、 8oc、
85巻(1963年) 2149頁及びBiochem
istry 3巻(1964年) 1385頁;マ二
yグ、J、 Am、 Chem、 8oc、 90巻(
1968年) 1348頁;マエングらJlMed、C
hem、 19巻(1976年)376頁;ローブリッ
ジ(Lowbridge )ら、J、Med。
は、パンコクスキー(Bankowski )らの下記
文献(1978年);メリフィールド(Merri−f
ield ) J、 Am、 Chem、 8oc、
85巻(1963年) 2149頁及びBiochem
istry 3巻(1964年) 1385頁;マ二
yグ、J、 Am、 Chem、 8oc、 90巻(
1968年) 1348頁;マエングらJlMed、C
hem、 19巻(1976年)376頁;ローブリッ
ジ(Lowbridge )ら、J、Med。
(1’hem、 20巻(1977年)1173頁;マ
エングら、J。
エングら、J。
Med、 Chem、 16巻(1973年)975頁
;クルスジ、スキー(Kruszynski )ら、下
記文献(1980年);ンーヤーらの上記文献(198
1年)又はマエングらの上記文献(1981年)に記述
されたとおシである。
;クルスジ、スキー(Kruszynski )ら、下
記文献(1980年);ンーヤーらの上記文献(198
1年)又はマエングらの上記文献(1981年)に記述
されたとおシである。
9−デスグリシン基、すなわちQがNHgの化合物類は
、他のアルギニンバンプレツシン誘導体ト同様につくら
れるが、但し脱保護、中和、及びカップリングのサイク
ルを一回シ少なく用いた。すなわち、樹脂に結合された
第一のアミノ酸残基は、QがGJyNH2である化合物
類の場合と同様に、G4yでなく(D−又はL −)
Argであろう。
、他のアルギニンバンプレツシン誘導体ト同様につくら
れるが、但し脱保護、中和、及びカップリングのサイク
ルを一回シ少なく用いた。すなわち、樹脂に結合された
第一のアミノ酸残基は、QがGJyNH2である化合物
類の場合と同様に、G4yでなく(D−又はL −)
Argであろう。
9−位置のアミノ酸がGA y (NHg)以外である
ような化合物類は同様な方法でつくられるが、合成開始
時に樹脂にグリシン以外のアミノlii!t−結合させ
て行なう。
ような化合物類は同様な方法でつくられるが、合成開始
時に樹脂にグリシン以外のアミノlii!t−結合させ
て行なう。
デスグリシンアミド化合物類、すなわちQがOHの場合
は、本発明に従って実施例に記述されたとおシにつくら
れる。
は、本発明に従って実施例に記述されたとおシにつくら
れる。
上記ソーヤ−ら(1981年)及び上記マエングら(1
981年)による抗利尿拮抗薬d(CH2)5Tyr(
aJk)VAVPの発見から、シクロペンタメチレン環
構造と2−位置に糧々の置換基金もつ種々の類似体の合
成がなされるに至った。4−16−17−18−位置に
おけるその他の変更も提案され比。
981年)による抗利尿拮抗薬d(CH2)5Tyr(
aJk)VAVPの発見から、シクロペンタメチレン環
構造と2−位置に糧々の置換基金もつ種々の類似体の合
成がなされるに至った。4−16−17−18−位置に
おけるその他の変更も提案され比。
アルキル置換基(6)が直鎖状又は分枝状であシうる時
は、考えられる同等物はすべての可能な異性体を包含す
ることも理解されよう。
は、考えられる同等物はすべての可能な異性体を包含す
ることも理解されよう。
アルギニンバソプレッシンの抗利尿作用に対して拮抗的
な作用をもつ本発明化合物類は、一般に2−置換基がD
−のアミノ酸で、4−置換基が脂肪族アミノ酸の化合物
類である。4−置換基がGJnで、2−置換基がL−系
の時には、化合物類は一般に特異的な抗バンプレッサー
作用をもつことがわかった。
な作用をもつ本発明化合物類は、一般に2−置換基がD
−のアミノ酸で、4−置換基が脂肪族アミノ酸の化合物
類である。4−置換基がGJnで、2−置換基がL−系
の時には、化合物類は一般に特異的な抗バンプレッサー
作用をもつことがわかった。
従って式I化合物類のほとんどはADHに対する抗利尿
応答の非常に有効な拮抗薬である。このため、水の停留
を含め九種々の病理学的状態に対するADHの寄与に関
する薬理学研究にこれらを使用できる。更に、これらは
、ADHの不適切な分泌の症候群すなわちシュワルツコ
バーター(8chwarts−1Bartter )症
候群又は5IADHを処置する有効で特異的な薬剤とし
ても考えられる。この症候群は癌、肺疾患、頭蓋内疾患
及び頭部損傷を含めた幾つかの障害を複雑化することが
ある(バーターら、社。
応答の非常に有効な拮抗薬である。このため、水の停留
を含め九種々の病理学的状態に対するADHの寄与に関
する薬理学研究にこれらを使用できる。更に、これらは
、ADHの不適切な分泌の症候群すなわちシュワルツコ
バーター(8chwarts−1Bartter )症
候群又は5IADHを処置する有効で特異的な薬剤とし
ても考えられる。この症候群は癌、肺疾患、頭蓋内疾患
及び頭部損傷を含めた幾つかの障害を複雑化することが
ある(バーターら、社。
J、 Med、 42巻(1967年)790頁)。そ
のほか、式!化合物はADHK対するバンプレツサ一応
答の拮抗薬として効果がある。
のほか、式!化合物はADHK対するバンプレツサ一応
答の拮抗薬として効果がある。
XがTyrでYがGJnであるか、又はXがTyr(R
)でYがGJnであって、RがH,メチル、エチル、プ
ロピル又はブチルの場合の式I化合物類を、抗ノ層ンプ
レッサー活性が指示される症状に同じ方法で使用できる
。
)でYがGJnであって、RがH,メチル、エチル、プ
ロピル又はブチルの場合の式I化合物類を、抗ノ層ンプ
レッサー活性が指示される症状に同じ方法で使用できる
。
ADH又はパンプレッシンの拮抗薬としての本発明化合
物類の活性は、9−置換基の除去又は変更によって失わ
れないのは驚きである。8−及び9−位置の間の化学結
合は、トリプシンのような消化酵素がパンプレツシン型
のホルモンを攻撃する少なくとも一つの箇所であること
が知られている。
物類の活性は、9−置換基の除去又は変更によって失わ
れないのは驚きである。8−及び9−位置の間の化学結
合は、トリプシンのような消化酵素がパンプレツシン型
のホルモンを攻撃する少なくとも一つの箇所であること
が知られている。
従って不発明化合物類は、それ自体消化酵素に全く安定
ではないとしても、経口投与時に活性を保持するような
ペプチド誘導体への経路を示唆する上で有用であろう。
ではないとしても、経口投与時に活性を保持するような
ペプチド誘導体への経路を示唆する上で有用であろう。
QがNHCHaCHgNHa である代表的化合瞥はラ
ットに投与したとき経口的に活性であることがわかった
。
ットに投与したとき経口的に活性であることがわかった
。
アルギニンバンプレッジ/化合物類のC−末端グリシン
アミドの加水分解後における本発明による活性の保持は
、AVPのトリプシン消化でできるデスグリシンアミド
’−AVPがAVPに特徴的な抗利尿作用もバンプレツ
サー作用ももたない点からみて、まったく予想外である
。ドヴイーニョウ(deVigneaud )ら、J、
Am、 Chem、 Soc、 75巻(1953年
)4880頁を参照のこと。
アミドの加水分解後における本発明による活性の保持は
、AVPのトリプシン消化でできるデスグリシンアミド
’−AVPがAVPに特徴的な抗利尿作用もバンプレツ
サー作用ももたない点からみて、まったく予想外である
。ドヴイーニョウ(deVigneaud )ら、J、
Am、 Chem、 Soc、 75巻(1953年
)4880頁を参照のこと。
本発明化合物類は慣用の助剤、すなわち非経口その他の
応用に適した生理学的及び薬学的に受は入れられる有機
又は無機担体と混合して使用できるが、但し担体は活性
化合物に悪影響を及ぼさないことを条件としている。
応用に適した生理学的及び薬学的に受は入れられる有機
又は無機担体と混合して使用できるが、但し担体は活性
化合物に悪影響を及ぼさないことを条件としている。
薬学的に受は入れられる適当な担体は水、塩溶液、アル
コール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、
乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、
珪酸、粘性な/eラフイン、香油、脂肪酸モノグリセラ
イド及びジグリセライド、ペンタエリスリトール脂肪酸
エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ホリビニルビ
ロリトン等を包含するが、これらに限定はされない。薬
学調製剤を滅菌でき、所望によシ、活性化合物に悪影響
を及ぼさない補助薬剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝剤、着
色剤、風味剤及び/又は芳香性物質と混合できる。
コール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、
乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、
珪酸、粘性な/eラフイン、香油、脂肪酸モノグリセラ
イド及びジグリセライド、ペンタエリスリトール脂肪酸
エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ホリビニルビ
ロリトン等を包含するが、これらに限定はされない。薬
学調製剤を滅菌でき、所望によシ、活性化合物に悪影響
を及ぼさない補助薬剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝剤、着
色剤、風味剤及び/又は芳香性物質と混合できる。
非経口又は鼻内適用には、溶液、好ましくは水溶液並び
に懸濁液、乳濁液、又は座薬を含めた移植片が符に適し
ている。アンプルも都合のよい単位適量である。
に懸濁液、乳濁液、又は座薬を含めた移植片が符に適し
ている。アンプルも都合のよい単位適量である。
小腸用には、滑石及び/又は炭水化物の担体や結合剤を
加え九錠剤、糖剤又はカプセル剤が特に好ましく、担体
は好ましくは乳糖及び/又はコーンスターチ及び/又は
ポテトスターチである。シロップ剤、エリキシル剤等も
使用でき、その場合甘味をつけたビヒクルを用いる。微
小カプセル化や多重被覆等によシ活性成分を崩壊度に差
のある被栓で保護するもの含めて、持続放出用組成物を
処方できる。
加え九錠剤、糖剤又はカプセル剤が特に好ましく、担体
は好ましくは乳糖及び/又はコーンスターチ及び/又は
ポテトスターチである。シロップ剤、エリキシル剤等も
使用でき、その場合甘味をつけたビヒクルを用いる。微
小カプセル化や多重被覆等によシ活性成分を崩壊度に差
のある被栓で保護するもの含めて、持続放出用組成物を
処方できる。
式!化合物類は哺乳類、例えば家畜、愛玩動物、人間、
牛、犬、猫を含めた動物に一般に投与されるが、これら
に限定はされない。活性成分の利尿有効−日量を非経口
的に1回分で、又は1日数回に分けた適量で投与できる
。
牛、犬、猫を含めた動物に一般に投与されるが、これら
に限定はされない。活性成分の利尿有効−日量を非経口
的に1回分で、又は1日数回に分けた適量で投与できる
。
非性口か鼻内投与が好ましい。本発明化合物類は何らか
の原因で水分の停留に悩む人間の処置に特に価値がある
。この点で、既知化合物のオキシトシンやノセンプレツ
シンと笑質的に同じ方法でこれらを投与すると、生理学
的効果が達成できる。
の原因で水分の停留に悩む人間の処置に特に価値がある
。この点で、既知化合物のオキシトシンやノセンプレツ
シンと笑質的に同じ方法でこれらを投与すると、生理学
的効果が達成できる。
活性化合物の実際の好ましい使用量が、利用される特定
化合物や、処方される特定組成物、適用方法及び処理す
る特定微生物によって変わることは了解されよう。所定
の諸条件下における最適使用は、上のガイドラインに則
った慣用の適量決定試験を用いて当業者に確定できる。
化合物や、処方される特定組成物、適用方法及び処理す
る特定微生物によって変わることは了解されよう。所定
の諸条件下における最適使用は、上のガイドラインに則
った慣用の適量決定試験を用いて当業者に確定できる。
式■の好ましい抗利尿拮抗薬は次の場合のものである。
(2) XがD−Phe。
(b) xがD−Tyr(R)−t”、Rがメチル、
x y−/l/、プロピル、又はブチル、 (c) (2) −(b) ’e含め、YがVat、
(d) (2)−(b)の各々を含めて、YがIJe
、(e) (2)−(d)の各々を含めて、2がAr
g 。
x y−/l/、プロピル、又はブチル、 (c) (2) −(b) ’e含め、YがVat、
(d) (2)−(b)の各々を含めて、YがIJe
、(e) (2)−(d)の各々を含めて、2がAr
g 。
(f) (2)−(e)の各々を含めて、QがNHa
、(g) (2)−(e)の各々を含めて、QがAr
g(NH2)、(h) (2)−(8)の各々を含め
て、Qが8er(NHg)、(i) (2)−(e)
の各々を含めて、Qが(D−又はL−)AJa(NH2
)、 (j) (2) −(e)の各々を含めて、QがOr
n(NHg)、(k) (2)−(e)の各々を含め
て、QがNHCHaCHgNH2、(J) (2)
−(e)の各々を含めて、QがVaJ(NHaン、(m
) (2)−(e)の各々を含めて、QがPM(N&
)、(n) h)−(e)の各々を含めて、QがIJ
e(NH2)、(o) (2)−(e)の各々を含め
て、QがPro(NH2)、(p) (2)−(e)
の各kf含めて、QがTyr (NHa )、(Q)
(2) −(fりの各々を含めて、nが5゜最も好ま
しい化合物類は、nが5、XがD−Phe。
、(g) (2)−(e)の各々を含めて、QがAr
g(NH2)、(h) (2)−(8)の各々を含め
て、Qが8er(NHg)、(i) (2)−(e)
の各々を含めて、Qが(D−又はL−)AJa(NH2
)、 (j) (2) −(e)の各々を含めて、QがOr
n(NHg)、(k) (2)−(e)の各々を含め
て、QがNHCHaCHgNH2、(J) (2)
−(e)の各々を含めて、QがVaJ(NHaン、(m
) (2)−(e)の各々を含めて、QがPM(N&
)、(n) h)−(e)の各々を含めて、QがIJ
e(NH2)、(o) (2)−(e)の各々を含め
て、QがPro(NH2)、(p) (2)−(e)
の各kf含めて、QがTyr (NHa )、(Q)
(2) −(fりの各々を含めて、nが5゜最も好ま
しい化合物類は、nが5、XがD−Phe。
Yが11e、ZがArg、及びQがorn(NHg)t
NHCHaCHaNH2又はVaJ (NIb )の場
合のものである。
NHCHaCHaNH2又はVaJ (NIb )の場
合のものである。
Yが04nのものや、2がArgのものも好ましい化合
物類である。
物類である。
これ以上の説明なしに、当業者は上の説明を用いて本発
明を最大限に利用できるものと考えられる。従って以下
の特定的な態様は、開示の残シの部分を例示するための
ものであって、いかなる形においてもこれを限定するも
のと考えられてはならない。以下の実施例で、温度は摂
氏の度数で補正せずに示しである。他に注意がなければ
、部と百分率はすべて重量による。
明を最大限に利用できるものと考えられる。従って以下
の特定的な態様は、開示の残シの部分を例示するための
ものであって、いかなる形においてもこれを限定するも
のと考えられてはならない。以下の実施例で、温度は摂
氏の度数で補正せずに示しである。他に注意がなければ
、部と百分率はすべて重量による。
クロロメチル化樹脂(Bio−Rad社のバイオピーズ
8X−1)はギシy (G15in )、He1v、
Chin、 Acta。
8X−1)はギシy (G15in )、He1v、
Chin、 Acta。
5巻(1973年) 1476頁の手順によシ、0.4
7mmo17gないし0.64 mmoAt/gが取シ
入れられるまでBoc−GJyでエステル化した。Bo
c−Tyr(Me)(Rf(A) 0.7. Rr03
)o、s)’6包含するアミノ酸誘導体は、Bache
m 社から提供を受けるか、又は合成した。
7mmo17gないし0.64 mmoAt/gが取シ
入れられるまでBoc−GJyでエステル化した。Bo
c−Tyr(Me)(Rf(A) 0.7. Rr03
)o、s)’6包含するアミノ酸誘導体は、Bache
m 社から提供を受けるか、又は合成した。
トリエチルアミン(TEA )とN−メチルモルホリン
(NMM )は、ニンヒドリンから蒸溜した。
(NMM )は、ニンヒドリンから蒸溜した。
H(J−酢酸開裂試薬として使用される酢酸は、還流下
に三酢酸ホウ素と一緒に加熱し、試薬から蒸溜した。ジ
メチルホルムアミド(DMF )は、使用直前に減圧下
に蒸溜し友。メタノールは、マグネシウムメトキシドで
乾燥し、蒸溜した。その他の溶媒及び試薬は分析等級で
あった。
に三酢酸ホウ素と一緒に加熱し、試薬から蒸溜した。ジ
メチルホルムアミド(DMF )は、使用直前に減圧下
に蒸溜し友。メタノールは、マグネシウムメトキシドで
乾燥し、蒸溜した。その他の溶媒及び試薬は分析等級で
あった。
薄層クロマトグラフィ(TLC)は、次の溶媒系を使用
して、シリカゲル板(O,25,、ブリンクマン社シル
プレート)上で行なった。A)シクロヘキサン−クロロ
ホルム−酢酸(2:8:I V/V );B)プロノ々
ンー1−オールーアンモニア(34%)(2:1v/v
) r C)エタノール(95%)−アンモニア(3
4%)(3:lv/v);D)りo C1* /I、
A −メp 7−ル(7: 3v/v ) ;E)ブタ
ン−1−オール−酢酸−水(4:1:5v/v、上相)
;F)ブタン−1−オール−酢酸−水−ピリジy (1
5: 3 : 3 :lOr/v )。
して、シリカゲル板(O,25,、ブリンクマン社シル
プレート)上で行なった。A)シクロヘキサン−クロロ
ホルム−酢酸(2:8:I V/V );B)プロノ々
ンー1−オールーアンモニア(34%)(2:1v/v
) r C)エタノール(95%)−アンモニア(3
4%)(3:lv/v);D)りo C1* /I、
A −メp 7−ル(7: 3v/v ) ;E)ブタ
ン−1−オール−酢酸−水(4:1:5v/v、上相)
;F)ブタン−1−オール−酢酸−水−ピリジy (1
5: 3 : 3 :lOr/v )。
適用処理量は10−50μtであった。クロマトグラム
の最少長さは10傭であった。クロマトグラムの展開に
クロロプラテネート試薬と沃素蒸気を使用し九〇 ペプチド類のアミノ酸分析は、ス/Qツクマン(Spa
ckman )ら、Anal、Chem、 30巻(1
958年)1190頁の方法で行なった。この方法では
、約0.5岬の重さのペプチド試料を、排気して密閉し
次アンプル中で絶えず沸騰する塩酸(400μりによシ
120℃18時間加水分解した。ベックマン自動アミノ
酸分析装置モデル121ヲ用いて分析を行なっ九モル比
はGJy=1.00 f基準にしている。元素分析はガ
ルブレイス研究所(テネシー州ノックスビル)が行なっ
た。それぞれの記号で示された元素の分析結果は、理論
値の±0.4噂の範囲内にある。比旋光度は、ベリンガ
ム・スタンレー社のモデルA旋光計pj、型で測定し友
。
の最少長さは10傭であった。クロマトグラムの展開に
クロロプラテネート試薬と沃素蒸気を使用し九〇 ペプチド類のアミノ酸分析は、ス/Qツクマン(Spa
ckman )ら、Anal、Chem、 30巻(1
958年)1190頁の方法で行なった。この方法では
、約0.5岬の重さのペプチド試料を、排気して密閉し
次アンプル中で絶えず沸騰する塩酸(400μりによシ
120℃18時間加水分解した。ベックマン自動アミノ
酸分析装置モデル121ヲ用いて分析を行なっ九モル比
はGJy=1.00 f基準にしている。元素分析はガ
ルブレイス研究所(テネシー州ノックスビル)が行なっ
た。それぞれの記号で示された元素の分析結果は、理論
値の±0.4噂の範囲内にある。比旋光度は、ベリンガ
ム・スタンレー社のモデルA旋光計pj、型で測定し友
。
調製例1 β−(8−ベンジルメルカプト)−β、β−
シクロペンタメチレンプロピオニル−Tyr (Me
)−Phe−GJn−Asn−Cys (B2))−P
ro−Arg(To2)−Gjy−NEsA、固体相と
溶液法との組合せ パンコラスキーら、JlMad、Chem、 21巻(
1978年)850頁の方法でつくられるBoC−Ty
r(Me)−Phe −GJn−Asn−Cys(Bz
J)−Pro−Arg(Tos)−Ckly−NHg
(319岬、0.26ミリモル) ? CF3COOH
6,5114K溶解し、室温で40分かきまぜた。冷た
いエーテル20−を加えると沈澱物が生じ、これをろ過
してエーテル(5xtOm/)で洗った。生成物を真空
中で水酸化ナトリウムペレット上で乾燥し次。この材料
318.5■@ D>iFO,8ml Ic溶解し、こ
れにN−メチルモルホリンto ml を加えた。生ず
る溶液は、湿った間紙での測定で7−8の−をもってい
た。この中和された溶液を室温でI分かきまぜてから、
p−二)ロフェニルβ−(S−ペンジルメルカフ))−
β、β−シクロペンタメチレンプロピオネート溶液(ネ
スターら、J、 Med、 Chin、 18巻(19
75年)284頁) (445■、DMF O,4Ml
中1.155ミリモル)管加えた。反応混合物を室温で
かきまぜた。72時間かきまぜてから、D系を使用する
TLC分析は、反応混合物がまだ痕跡量の遊離オクタペ
プチドアミドを含有すること1示した。N−ヒドロキシ
ペンツトリアゾールモノハイドレート(ケーニヒKon
igら、Chem、 Bar、 103巻(1970年
)788頁)(39,3q、0.26ミリモル)を加え
た。カップリングは5時間以内に完了した。沈澱物をろ
過し冷たい酢酸エチル(4XLOd)で洗い、真空中で
乾燥した。粗生放物339 M9i DMF−メタノー
ルから2回再沈澱させると、アシルイゾチドアミドを生
じた( 295.2■、77.3 % )。融点209
−211℃。
シクロペンタメチレンプロピオニル−Tyr (Me
)−Phe−GJn−Asn−Cys (B2))−P
ro−Arg(To2)−Gjy−NEsA、固体相と
溶液法との組合せ パンコラスキーら、JlMad、Chem、 21巻(
1978年)850頁の方法でつくられるBoC−Ty
r(Me)−Phe −GJn−Asn−Cys(Bz
J)−Pro−Arg(Tos)−Ckly−NHg
(319岬、0.26ミリモル) ? CF3COOH
6,5114K溶解し、室温で40分かきまぜた。冷た
いエーテル20−を加えると沈澱物が生じ、これをろ過
してエーテル(5xtOm/)で洗った。生成物を真空
中で水酸化ナトリウムペレット上で乾燥し次。この材料
318.5■@ D>iFO,8ml Ic溶解し、こ
れにN−メチルモルホリンto ml を加えた。生ず
る溶液は、湿った間紙での測定で7−8の−をもってい
た。この中和された溶液を室温でI分かきまぜてから、
p−二)ロフェニルβ−(S−ペンジルメルカフ))−
β、β−シクロペンタメチレンプロピオネート溶液(ネ
スターら、J、 Med、 Chin、 18巻(19
75年)284頁) (445■、DMF O,4Ml
中1.155ミリモル)管加えた。反応混合物を室温で
かきまぜた。72時間かきまぜてから、D系を使用する
TLC分析は、反応混合物がまだ痕跡量の遊離オクタペ
プチドアミドを含有すること1示した。N−ヒドロキシ
ペンツトリアゾールモノハイドレート(ケーニヒKon
igら、Chem、 Bar、 103巻(1970年
)788頁)(39,3q、0.26ミリモル)を加え
た。カップリングは5時間以内に完了した。沈澱物をろ
過し冷たい酢酸エチル(4XLOd)で洗い、真空中で
乾燥した。粗生放物339 M9i DMF−メタノー
ルから2回再沈澱させると、アシルイゾチドアミドを生
じた( 295.2■、77.3 % )。融点209
−211℃。
((! )5’=−4a、t (c o、s 、 DM
F )。Rf@0.45; RfCF)0.63元素分
析((:y3Ho40x4Nx4S3) C+ I’l
t N。
F )。Rf@0.45; RfCF)0.63元素分
析((:y3Ho40x4Nx4S3) C+ I’l
t N。
(b) 樹脂への全合成
りoc−’ryr (Me )−Pha−Gjn−As
n−Cys (BzJ )−Pro−Arg(Tos)
−Gjy−樹脂(1,111%0.4ミリモル。固相法
全使用してBoa−Gjy−樹脂から調製)を、脱保護
、中和及びp−ニトロフェニルβ−(S−ベンジルメル
カプト)−β、β−シクロペンタメチレンゾロビオネー
トとのカップリングという1サイクルで、アシルオクタ
ペプチド(1,167f1重量獲得57■、理論の97
.6To)へ変換した(前掲ネスターを参照)。
n−Cys (BzJ )−Pro−Arg(Tos)
−Gjy−樹脂(1,111%0.4ミリモル。固相法
全使用してBoa−Gjy−樹脂から調製)を、脱保護
、中和及びp−ニトロフェニルβ−(S−ベンジルメル
カプト)−β、β−シクロペンタメチレンゾロビオネー
トとのカップリングという1サイクルで、アシルオクタ
ペプチド(1,167f1重量獲得57■、理論の97
.6To)へ変換した(前掲ネスターを参照)。
この樹脂をアンモニア分解した(マエング、J。
Am、Chem、Soc、90巻(1968年) 13
48頁)。生成物l DMFで抽出した。溶媒を真空中
で蒸発後、残留物ヲ水の添加によって沈澱させ穴。粗生
成物410q f DMF−エタノールから2回再沈澱
させると、アシルオクタペプチド(302719,樹脂
の初期グリシン含有量に基づき50.7%)を生じた。
48頁)。生成物l DMFで抽出した。溶媒を真空中
で蒸発後、残留物ヲ水の添加によって沈澱させ穴。粗生
成物410q f DMF−エタノールから2回再沈澱
させると、アシルオクタペプチド(302719,樹脂
の初期グリシン含有量に基づき50.7%)を生じた。
融点206−208℃(分解)。Rf(E)0.45、
Rf(F)0.63゜〔α )p’= −43,1@
(c 1 、 DMF )。 分析 ((、y
3H*4N140x48sンC,H,N。
Rf(F)0.63゜〔α )p’= −43,1@
(c 1 、 DMF )。 分析 ((、y
3H*4N140x48sンC,H,N。
アミノ酸分析: Tyro、79+ Phel、01.
(Mul、03゜Asp 1.04. Cys(Bz
Aり 0.97. Pro 1.03t Arg O,
99゜Ckly 1 、 OOt NHs 2 、95
゜調製例2 β−(S−ベンジルメルカプト)−β、β
−シクロペンタメチレンプロピオニル−Tyr(BzJ
)−Phe−GJn−Asn−Cys (BzJ )−
Pro−Arg(Tos)−GJy−NH2鳩製例1の
ように1サイクルの脱保護、中和及びp−ニトロフェニ
ルβ−(S−ベンジルメルカプト)−β、β−シクロペ
ンタメチレンプロピオネートとのカップリングによシ、
Boa−Tyr(EzJ)−Phe−GJn−Asn−
Cys(BzJ)−Pro−Arg(Tos )−GA
!n−樹脂(1,46f 、 0.5ミリモル)をアシ
ルオクタぽプテド樹脂へ転化した( 1−551、重量
獲得70■、理論の95.9L)。樹脂のアンモニア分
解によって得た生成物t−DMFで抽出した。溶媒を真
空中で蒸発させ、残留物を水添加によって沈澱させた。
(Mul、03゜Asp 1.04. Cys(Bz
Aり 0.97. Pro 1.03t Arg O,
99゜Ckly 1 、 OOt NHs 2 、95
゜調製例2 β−(S−ベンジルメルカプト)−β、β
−シクロペンタメチレンプロピオニル−Tyr(BzJ
)−Phe−GJn−Asn−Cys (BzJ )−
Pro−Arg(Tos)−GJy−NH2鳩製例1の
ように1サイクルの脱保護、中和及びp−ニトロフェニ
ルβ−(S−ベンジルメルカプト)−β、β−シクロペ
ンタメチレンプロピオネートとのカップリングによシ、
Boa−Tyr(EzJ)−Phe−GJn−Asn−
Cys(BzJ)−Pro−Arg(Tos )−GA
!n−樹脂(1,46f 、 0.5ミリモル)をアシ
ルオクタぽプテド樹脂へ転化した( 1−551、重量
獲得70■、理論の95.9L)。樹脂のアンモニア分
解によって得た生成物t−DMFで抽出した。溶媒を真
空中で蒸発させ、残留物を水添加によって沈澱させた。
粗生成物72319 fj!:DMF−エタノール及び
DMF −2%AcOH水溶液から再沈澱させた。収量
488 W (樹脂の初期GAtn含有童に基づき62
.4%)、融点183−185℃。Rf(ト)) 0.
38、RfΦ) 0.41゜〔α〕も’=−23,9°
(C1v DMF)。分析(C79H911N1401
4S3 ) C,H,N。
DMF −2%AcOH水溶液から再沈澱させた。収量
488 W (樹脂の初期GAtn含有童に基づき62
.4%)、融点183−185℃。Rf(ト)) 0.
38、RfΦ) 0.41゜〔α〕も’=−23,9°
(C1v DMF)。分析(C79H911N1401
4S3 ) C,H,N。
アミノ酸分析: Tyr O,97,Phe 1.02
. GJu 1.05+Asp 1.01+ Cys(
BzJ) 0.98. Pro 1.04. ArgO
,98゜GJy 1.00. NHs。
. GJu 1.05+Asp 1.01+ Cys(
BzJ) 0.98. Pro 1.04. ArgO
,98゜GJy 1.00. NHs。
調製例3 (1−(β−メルカプト−β、β−シクロ
ペンタメチレンプロピオン酸2−( O−メチル)チロシン〕−アルギエン バンプレツシン (2) ノナペプチドアミドから 調製例1のようにつくった保護ノナペプチドアミl’(
170m9.0.114ミリモル)のアンモニア(ナト
リウムで乾燥し再蒸溜)4001u中における溶液を、
ドグイーニョウら、J、 Am、 Chem、 Soc
。
ペンタメチレンプロピオン酸2−( O−メチル)チロシン〕−アルギエン バンプレツシン (2) ノナペプチドアミドから 調製例1のようにつくった保護ノナペプチドアミl’(
170m9.0.114ミリモル)のアンモニア(ナト
リウムで乾燥し再蒸溜)4001u中における溶液を、
ドグイーニョウら、J、 Am、 Chem、 Soc
。
76 % (1954年) 3115頁に従って、薄い
背合が溶液中に萄秒持紐するまで、小口径ガラス管に入
れた金属棒からのナトリウムと共に沸点でかきまぜた。
背合が溶液中に萄秒持紐するまで、小口径ガラス管に入
れた金属棒からのナトリウムと共に沸点でかきまぜた。
色を抜くために乾燥氷酢酸0.4d’i加えた。溶液を
蒸発させた。酢酸水溶液(O,2%、 800m1)中
における残留物の溶液t−2M水酸化アンモニウム溶液
で処理すると、−7,5の溶液を生じた。このかきまぜ
た溶液に、フェリシアン化カリウム溶液(O,01M、
11.4m)の過剰量を徐々に加えた(ホープHop
eら、J、Biol、 Chem、 237巻(196
2年)1563頁)。黄色溶液を(イ)公吏にかきまぜ
、さらに陰イオン交換樹脂(バイオラド社AG−3、C
J−型、湿)重量Lot)と共に1時間かきまぜた。懸
濁液を樹脂床(湿シ重量5Ot)に通して徐々にろ過し
友。樹脂床を酢酸水溶液300 mJで洗い、−緒にし
たろ液と洗浄液を凍結乾燥した。生ずる粉末1386M
g?!ニア7デツ/ス0−15カラA (110X 2
.7m)上で脱塩し、マエングら、J、 Chroma
tog、 38巻(1968年)396頁の技術によっ
て41nl/hrの流量の50チ酢酸水溶液で溶離した
。溶離液を分別し、280 nmでの吸光度を調べた。
蒸発させた。酢酸水溶液(O,2%、 800m1)中
における残留物の溶液t−2M水酸化アンモニウム溶液
で処理すると、−7,5の溶液を生じた。このかきまぜ
た溶液に、フェリシアン化カリウム溶液(O,01M、
11.4m)の過剰量を徐々に加えた(ホープHop
eら、J、Biol、 Chem、 237巻(196
2年)1563頁)。黄色溶液を(イ)公吏にかきまぜ
、さらに陰イオン交換樹脂(バイオラド社AG−3、C
J−型、湿)重量Lot)と共に1時間かきまぜた。懸
濁液を樹脂床(湿シ重量5Ot)に通して徐々にろ過し
友。樹脂床を酢酸水溶液300 mJで洗い、−緒にし
たろ液と洗浄液を凍結乾燥した。生ずる粉末1386M
g?!ニア7デツ/ス0−15カラA (110X 2
.7m)上で脱塩し、マエングら、J、 Chroma
tog、 38巻(1968年)396頁の技術によっ
て41nl/hrの流量の50チ酢酸水溶液で溶離した
。溶離液を分別し、280 nmでの吸光度を調べた。
主要ピークからなる7ラクシヨンを一緒にして凍結乾燥
し友。残留物55.59’i更にセファデックスG−1
5カラム(100X1.5m)上でのゲルろ過にかけ、
流量2,511Le/hrの0.2M酢酸水溶液で溶離
した。ペプチドを単一ピーク(280nm吸光度)で溶
離した。関連7ラクシヨンの凍結乾燥からバンプレツシ
ン類似体(49■、37.3係)を得た。Rf(E)0
.19、Rf(F) 0.300〔α)p”=59.6
” (c O,IL I MAcOH) *アミノ酸分
析: Tyr O,81、Phe 1.01 、 GJ
u 1.04゜Aspo、98. Prol、04.
Argo、95. GJyl、OO,NH33,10゜
ムーア(Moor)、J、Biol、Chem、 23
8巻(1963年)235頁に従って、加水分解の前に
過蟻酸で酸化後、分析で1.03 : 1.00のCY
S(O3H)−Ckly比を得た〇 (b) アシルオクタペプチドから 調製例3(2)に記述されたとおシにアシルオクタペプ
チド(1607’lf、0.107 ミIJ モル)
fr、処理−1−ルと類似体(64■、51.7チ)を
得た。これはTLCによシ上の調製剤と区別できなかっ
た。〔α)B3=−59,1°(CO,5,I MAc
OH)。
し友。残留物55.59’i更にセファデックスG−1
5カラム(100X1.5m)上でのゲルろ過にかけ、
流量2,511Le/hrの0.2M酢酸水溶液で溶離
した。ペプチドを単一ピーク(280nm吸光度)で溶
離した。関連7ラクシヨンの凍結乾燥からバンプレツシ
ン類似体(49■、37.3係)を得た。Rf(E)0
.19、Rf(F) 0.300〔α)p”=59.6
” (c O,IL I MAcOH) *アミノ酸分
析: Tyr O,81、Phe 1.01 、 GJ
u 1.04゜Aspo、98. Prol、04.
Argo、95. GJyl、OO,NH33,10゜
ムーア(Moor)、J、Biol、Chem、 23
8巻(1963年)235頁に従って、加水分解の前に
過蟻酸で酸化後、分析で1.03 : 1.00のCY
S(O3H)−Ckly比を得た〇 (b) アシルオクタペプチドから 調製例3(2)に記述されたとおシにアシルオクタペプ
チド(1607’lf、0.107 ミIJ モル)
fr、処理−1−ルと類似体(64■、51.7チ)を
得た。これはTLCによシ上の調製剤と区別できなかっ
た。〔α)B3=−59,1°(CO,5,I MAc
OH)。
アミノ酸分析: Tyre、80. Phel、02.
GIlul、02tAspO,98,Prol、03
. Argo、96.Glyl、OO,NHa3.0
5゜加水分解の前に過蟻酸で酸化後、分析で1.02
: 1.00のCys(OsH)−GAty比を得た。
GIlul、02tAspO,98,Prol、03
. Argo、96.Glyl、OO,NHa3.0
5゜加水分解の前に過蟻酸で酸化後、分析で1.02
: 1.00のCys(OsH)−GAty比を得た。
調製例4 (1−(β−メルカプト−β、β−シクロ
ペンタメチレンプロピオン酸)、2 −置換、4−置換、9−デスグリシン〕−アルギニンバ
ソプレツシン 調製例1−3化合物類と同じ方法でBoc−Arg(T
os)から出発して化合物類をつくったが、但し脱保護
、中和及びカップリングfir:1サイクル少なく用い
友。
ペンタメチレンプロピオン酸)、2 −置換、4−置換、9−デスグリシン〕−アルギニンバ
ソプレツシン 調製例1−3化合物類と同じ方法でBoc−Arg(T
os)から出発して化合物類をつくったが、但し脱保護
、中和及びカップリングfir:1サイクル少なく用い
友。
各類似体の保護された中間体を得た。前掲ネスターに従
って、β−(S−ベンジルメルカプト〕−β、β−7ク
ロペンタメチレンゾロピオネートとのカップリングを行
なった。イム等のInt、 J。
って、β−(S−ベンジルメルカプト〕−β、β−7ク
ロペンタメチレンゾロピオネートとのカップリングを行
なった。イム等のInt、 J。
Peptide Protein Res、21巻(1
983) 568頁の技術を用いてシクロインタメチレ
ン化合物もつくられうる0 液体アンモニア中で各前駆物質をナトリウムで脱ブロッ
クすると、スルフヒドリル化合物ができた。上の実施例
のように、7エリ7アン化カリウムで後者の化合物を酸
化的に環化し念。類似体を脱塩し、溶離剤としてそれぞ
れ50%酢酸と0.2M酢酸を使用する2段階手順で、
セファデックスG−15でのゲルろ過によって精製した
。次の3種の異なる溶媒系での薄層クロマトグラフィか
ら、各類似体の純度と本体を確認した。BAY I (
ブタン−1−オール−酢酸−水4:1:1容重/容1)
、BAWP (ブタン−1−オール−酢酸−水−ピリジ
ン15 : 3 : 3 : 10容1/容t)及びB
AY If (ブタン−1−オール−酢酸−水4:l二
5容1/容童上層)。
983) 568頁の技術を用いてシクロインタメチレ
ン化合物もつくられうる0 液体アンモニア中で各前駆物質をナトリウムで脱ブロッ
クすると、スルフヒドリル化合物ができた。上の実施例
のように、7エリ7アン化カリウムで後者の化合物を酸
化的に環化し念。類似体を脱塩し、溶離剤としてそれぞ
れ50%酢酸と0.2M酢酸を使用する2段階手順で、
セファデックスG−15でのゲルろ過によって精製した
。次の3種の異なる溶媒系での薄層クロマトグラフィか
ら、各類似体の純度と本体を確認した。BAY I (
ブタン−1−オール−酢酸−水4:1:1容重/容1)
、BAWP (ブタン−1−オール−酢酸−水−ピリジ
ン15 : 3 : 3 : 10容1/容t)及びB
AY If (ブタン−1−オール−酢酸−水4:l二
5容1/容童上層)。
次の結果が得られた。
調製例5 (1−(β−メルカプト−β、β−シクロ
ペンタメテレンプロビオン酸)、9 −デスグリシンアミド〕−アルギエン パンプレツシン この化合物desGJy(NH2)’d(Cih)aA
VPは、保護された前駆物質のβ−(S−ベンジルメル
カプト)−β、β−シクロインタメチレンプロピオニル
−Tyr(BzAt)−Phe−OIn−Asn−Cy
s(B2))Pro−Arg(Tos)Bzlから得ら
れた。この前駆物質は、ボダンスキー(Bodansk
7 )ら、J、 Am、 ehem、 8oc、 81
巻(1959年)1173頁の段階的手順によって、b
oc−Arg(Tos)Bzjから出発し、溶液中で合
成された。I N HC7/HOACでBOCMt−開
裂しトリエチルアミンで中和後、シーハン(5heeh
an)ら、J、 Am、 Chem、 Boa、 77
巻(1955年) 1067頁及びケーニヒら、Che
m、 Ber。
ペンタメテレンプロビオン酸)、9 −デスグリシンアミド〕−アルギエン パンプレツシン この化合物desGJy(NH2)’d(Cih)aA
VPは、保護された前駆物質のβ−(S−ベンジルメル
カプト)−β、β−シクロインタメチレンプロピオニル
−Tyr(BzAt)−Phe−OIn−Asn−Cy
s(B2))Pro−Arg(Tos)Bzlから得ら
れた。この前駆物質は、ボダンスキー(Bodansk
7 )ら、J、 Am、 ehem、 8oc、 81
巻(1959年)1173頁の段階的手順によって、b
oc−Arg(Tos)Bzjから出発し、溶液中で合
成された。I N HC7/HOACでBOCMt−開
裂しトリエチルアミンで中和後、シーハン(5heeh
an)ら、J、 Am、 Chem、 Boa、 77
巻(1955年) 1067頁及びケーニヒら、Che
m、 Ber。
103巻(1970年)788頁に従って、ジシクロヘ
キシカルボジイミド(DCC)及びヒドロキシベンゾト
リアゾール(HOBT )の存在下にBoa−Pro及
びBoc−Cys(BzJ) とのカップリングを次
々に行なった。
キシカルボジイミド(DCC)及びヒドロキシベンゾト
リアゾール(HOBT )の存在下にBoa−Pro及
びBoc−Cys(BzJ) とのカップリングを次
々に行なった。
A8n及びGlnは、対応するBoaニトロフェニルエ
ステルとして取シ入れられ念。Boc−PheとBoa
−Tyr(BzA’) とのカップリングに1−シク
ロヘキシル−3−(:2−モルホリニル−(51−カル
ボジイミド)(CMCD)及びHOBTt−使用すると
、保護され念へプタイゾチドベンジルエステルを生じた
。
ステルとして取シ入れられ念。Boc−PheとBoa
−Tyr(BzA’) とのカップリングに1−シク
ロヘキシル−3−(:2−モルホリニル−(51−カル
ボジイミド)(CMCD)及びHOBTt−使用すると
、保護され念へプタイゾチドベンジルエステルを生じた
。
前掲ネスターらの手順にょるp−ニトロフェニルβ−(
S−ベンジルメルカプト)−β、β−シクロペンタメチ
レンプロピオネートとのカップリングで、必要な保護さ
れた中間体を生じた。液体アンモニア中のナトリウムに
よる脱封鎖と精製を上のとおシに行なった。
S−ベンジルメルカプト)−β、β−シクロペンタメチ
レンプロピオネートとのカップリングで、必要な保護さ
れた中間体を生じた。液体アンモニア中のナトリウムに
よる脱封鎖と精製を上のとおシに行なった。
化合物純度を上のよ5に決定し、以下のRf値を得た。
BAY I : 0.07
BAWP : 0.18
BAY II : 0.23
vI4製例6(1−(β−メルカプト−β、β−シクロ
ペンタメチレンプロピオン酸)、2 −D−フェニルアラニン、4−バリン、9〜デスグリシ
ンアミド〕−アルギニ ンバンプレッシン 化合物desGJy(NH2)’d(C&)a(D−P
he”)VAVPは保護された前駆物質β−5−(ベン
ジルメルカプト)−β、β−シクロインタメチレンプロ
ピオニル−D−Phe−Phe−Val!−Asn−C
ys(BzA’)−Pro−Arg(Tos)Bzl
から得られた。この前駆物質は、アルファ・バイオ
メディカル社(カリフォルニア州サンカーロス)の受注
合成でつくられるBoc−Phe−Mal−Asn−C
ys(Bzl)−Pro−Arg(Tos)−Ezlか
ら出発して溶液中で合成され念が、但しBoa基の開裂
ヲトリフルオロ酢酸によって行ない、Boc−Tyr(
Bz4) の代?) Ic Boa −D−Pha
f使用し、β−(S−ベンジルメルカプト)−β、β−
シクロペンタメチレンプロピオン酸のカップリングにD
CC及びHOBT’i介在させると、求める保護中間体
を生じた。
ペンタメチレンプロピオン酸)、2 −D−フェニルアラニン、4−バリン、9〜デスグリシ
ンアミド〕−アルギニ ンバンプレッシン 化合物desGJy(NH2)’d(C&)a(D−P
he”)VAVPは保護された前駆物質β−5−(ベン
ジルメルカプト)−β、β−シクロインタメチレンプロ
ピオニル−D−Phe−Phe−Val!−Asn−C
ys(BzA’)−Pro−Arg(Tos)Bzl
から得られた。この前駆物質は、アルファ・バイオ
メディカル社(カリフォルニア州サンカーロス)の受注
合成でつくられるBoc−Phe−Mal−Asn−C
ys(Bzl)−Pro−Arg(Tos)−Ezlか
ら出発して溶液中で合成され念が、但しBoa基の開裂
ヲトリフルオロ酢酸によって行ない、Boc−Tyr(
Bz4) の代?) Ic Boa −D−Pha
f使用し、β−(S−ベンジルメルカプト)−β、β−
シクロペンタメチレンプロピオン酸のカップリングにD
CC及びHOBT’i介在させると、求める保護中間体
を生じた。
生成物’i TLC″′C特性化し、次のRf値を得た
。
。
BAY r : 0.40
BAWP : 0.46
BAY ff : 0.39
(b) この種の他の化合物を製造し、上記の様に特
性を求め念。
性を求め念。
f
化 合 物 BAWI BAWf
f BAWP7’xGjy(NFi2)’d(CH+)
scD’ryr(mt、)”、WAVP O,300
,380,50デ:XGJy(NH2)’d(CH2)
’CD−!’he” 、Iノe’1AVP O,45
0,380,45調製例7 (1−(β−メルカプト
−β、β−シクロペンタメチレンプロピオンff1)、
2−D−フェニルアラニン、4−イソロ イシン、9−デスアミド〕−アルギニ ンノ層ソプレッシン 式d(CHt)s(D−phe”、 Ije’)AvP
酸の化合物は保護された前駆物質β−5−(ベンジルメ
ルカプト)−β、β−シクロ(ンタメチレンプロピオニ
ル−D−Phe−Phe−11e−Asn−Cya(B
zl) −Pro−Arg(TOs)−Gayから得ら
れた。この前駆物質は固相法によ)、上の調製例のよう
にBoa−樹脂から出発して合成されたが、但しウォル
タ−(waiter )ら、J、 Med。
f BAWP7’xGjy(NFi2)’d(CH+)
scD’ryr(mt、)”、WAVP O,300
,380,50デ:XGJy(NH2)’d(CH2)
’CD−!’he” 、Iノe’1AVP O,45
0,380,45調製例7 (1−(β−メルカプト
−β、β−シクロペンタメチレンプロピオンff1)、
2−D−フェニルアラニン、4−イソロ イシン、9−デスアミド〕−アルギニ ンノ層ソプレッシン 式d(CHt)s(D−phe”、 Ije’)AvP
酸の化合物は保護された前駆物質β−5−(ベンジルメ
ルカプト)−β、β−シクロ(ンタメチレンプロピオニ
ル−D−Phe−Phe−11e−Asn−Cya(B
zl) −Pro−Arg(TOs)−Gayから得ら
れた。この前駆物質は固相法によ)、上の調製例のよう
にBoa−樹脂から出発して合成されたが、但しウォル
タ−(waiter )ら、J、 Med。
Chem、 19巻(1976年)376頁の方法によ
って、アニソールを含有するトリフルオロ酢酸中で臭化
水素でのアシドリシスによシ、部分的に保護された前駆
物質、を樹脂から切)離し死。トリフルオロ酢酸の蒸発
後、酢酸溶液からジエチルエーテルでの沈澱によって生
成物を得た。上の調製例のように、中間体全液体アンモ
ニア中でナトリウムによって脱封鎖し、再酸化、凍結乾
燥し、精製した。生成物t−TLCで特性化し、次の値
を得た。
って、アニソールを含有するトリフルオロ酢酸中で臭化
水素でのアシドリシスによシ、部分的に保護された前駆
物質、を樹脂から切)離し死。トリフルオロ酢酸の蒸発
後、酢酸溶液からジエチルエーテルでの沈澱によって生
成物を得た。上の調製例のように、中間体全液体アンモ
ニア中でナトリウムによって脱封鎖し、再酸化、凍結乾
燥し、精製した。生成物t−TLCで特性化し、次の値
を得た。
BAY I : 0.15
BAWP : 0.39
BAY U : 0.29
調製例8
ダイクス(Dyckes )ら、JoMed、 Che
m、 17巻(1974年)969頁に従って、パンプ
レッサ一応答に対する拮抗作用を推定した。値はシル)
(Sch−11d)らBr、 J、 Pharmac
ol、 2巻(1947年)189頁で定義されている
pAs値として表わしである。
m、 17巻(1974年)969頁に従って、パンプ
レッサ一応答に対する拮抗作用を推定した。値はシル)
(Sch−11d)らBr、 J、 Pharmac
ol、 2巻(1947年)189頁で定義されている
pAs値として表わしである。
抗利尿作用薬としての活性は、ソーヤ−、Endo−c
rinology 53巻(1958年)694頁に従
って、エタノール−麻酔剤入シの水を与えたラットに、
評価しようとする化合物を静脈内に注射して決定した。
rinology 53巻(1958年)694頁に従
って、エタノール−麻酔剤入シの水を与えたラットに、
評価しようとする化合物を静脈内に注射して決定した。
その後のアルギニンバンプレツシン注射への抗利尿応答
の拮抗は、ンーヤーら、5cience 212巻(1
981年)49頁の方法によって試験した。
の拮抗は、ンーヤーら、5cience 212巻(1
981年)49頁の方法によって試験した。
拮抗作用の効力を決定し、6有効投与量”及びpA2値
で表わした。”有効投与t”とは、1×単位の作用薬で
の応答に対して拮抗薬を投与後加分に作用薬2×単位を
注射し九時にみられる、応答低下をもたらす投与量(g
当シナノモル)と定義される。生体内で推定されるpA
2″ 値は、有効投与量を推定分布量(釘ゴ/胸)で除
したもののガ釦;負号を付けたものを表わす。結果を第
1表に示す。
で表わした。”有効投与t”とは、1×単位の作用薬で
の応答に対して拮抗薬を投与後加分に作用薬2×単位を
注射し九時にみられる、応答低下をもたらす投与量(g
当シナノモル)と定義される。生体内で推定されるpA
2″ 値は、有効投与量を推定分布量(釘ゴ/胸)で除
したもののガ釦;負号を付けたものを表わす。結果を第
1表に示す。
実施例 〔1−(β−メルカプト−β、β−シクロペン
タメチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン
、4−イソロイシン、9−[換)−アルギニンパンプレ
ツシン(2) 合成 この系統の化合物を上の調製例のとおシにつくったが、
但しグリシン以外のアミノ酸を合成の第一サイクルで樹
脂に結合させ念。得られた化合物は式d(CH2)6(
D−Phe21 Ile’、 Q’:)AVPOもので
あり、上の実施例のとおりにTLCによって特性化した
。
タメチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン
、4−イソロイシン、9−[換)−アルギニンパンプレ
ツシン(2) 合成 この系統の化合物を上の調製例のとおシにつくったが、
但しグリシン以外のアミノ酸を合成の第一サイクルで樹
脂に結合させ念。得られた化合物は式d(CH2)6(
D−Phe21 Ile’、 Q’:)AVPOもので
あり、上の実施例のとおりにTLCによって特性化した
。
次の結果が得られた。
上L
Q (BAWI) 姐ゴ程 (BAW[[
)(参考例)Arg(NH2) 0.11
0.37 0.27y 13er(N)i2)
0.39 0.59 0.35z AJ
a(NI(2) 0.41 0.64 0.
37# D−AJa(NH2) 0.42 0
.64 0.37t NHg O,4
50,640,41実施例Orn(NH2)
0.01 0.25 0.19z l1e(NH
2) 0.51 0.75 0.40#
Vhl(Nlb) 0.47 0.72 0
.44I Thr(NHg) 0.46 0
.76 0.35z Phe(N)12)
0.51 0.82 0.53# Pro(N&
) 0.29 0.62 0.31# T
yr(NHg) 0.49 0.70 0.
40I NHCHgCHgNHg O,170,
330,30(b) 評価 ―裏側8のように化合物類を評価し、アルギニン、1ン
プレツシンの抗利尿作用の拮抗薬としての有効投与量を
決定した。結果を第2表に示すが、9位置に於ける示さ
れた変更がAVPの抗利尿作用を拮抗する化合物1r:
a造することを示す。
)(参考例)Arg(NH2) 0.11
0.37 0.27y 13er(N)i2)
0.39 0.59 0.35z AJ
a(NI(2) 0.41 0.64 0.
37# D−AJa(NH2) 0.42 0
.64 0.37t NHg O,4
50,640,41実施例Orn(NH2)
0.01 0.25 0.19z l1e(NH
2) 0.51 0.75 0.40#
Vhl(Nlb) 0.47 0.72 0
.44I Thr(NHg) 0.46 0
.76 0.35z Phe(N)12)
0.51 0.82 0.53# Pro(N&
) 0.29 0.62 0.31# T
yr(NHg) 0.49 0.70 0.
40I NHCHgCHgNHg O,170,
330,30(b) 評価 ―裏側8のように化合物類を評価し、アルギニン、1ン
プレツシンの抗利尿作用の拮抗薬としての有効投与量を
決定した。結果を第2表に示すが、9位置に於ける示さ
れた変更がAVPの抗利尿作用を拮抗する化合物1r:
a造することを示す。
(C) 経口投与
QがNHCH2CHaNH,i である化合物をエタノ
ール麻酔ラットに大量経口投与した。ラットがどうなっ
たかは色々違った。12匹のラットのうち8匹は、(1
90〜2202体重の)ねずみ当たシ10〜15μtの
投与量で内在胃管を通じて拮抗剤全投与後加分に静脈内
注射したAVPに対する明らかな抗利尿応答の阻止があ
った。
ール麻酔ラットに大量経口投与した。ラットがどうなっ
たかは色々違った。12匹のラットのうち8匹は、(1
90〜2202体重の)ねずみ当たシ10〜15μtの
投与量で内在胃管を通じて拮抗剤全投与後加分に静脈内
注射したAVPに対する明らかな抗利尿応答の阻止があ
った。
応答は語±to %減少した。従ってこの類似体に対す
る有効静脈内投与0.55nモル/〜と較べて「有効」
経口投与量は約75 nモル/Kfである。
る有効静脈内投与0.55nモル/〜と較べて「有効」
経口投与量は約75 nモル/Kfである。
前の実施例で使用したものを本発明の一般的又は特定的
に記載し九反応体及び/又は運転条件と置き換えること
によって前の実施例を繰返して同様の成功を納めること
が出来る。
に記載し九反応体及び/又は運転条件と置き換えること
によって前の実施例を繰返して同様の成功を納めること
が出来る。
以上の説明から、当業者は本発明の本質的な特性を容易
に確かめ、本発明の精神と範囲から離れずに本発明の種
々の修正変更を行ない、これを種種の利用法及び条件に
適合させることができる。
に確かめ、本発明の精神と範囲から離れずに本発明の種
々の修正変更を行ない、これを種種の利用法及び条件に
適合させることができる。
第1表 (調製例の化合物)
AVP
330±23 382±5AVP−酸T
4.7±0.6 <
0.03デスGty’AVP
164±4 <0.05”デフ
Gt7’(MHl)AMP85.6±1.1 〜0.
02”d(CH,)5AVP
0.03±0.01 −デスGt
7’−d(CH,)sAVP
〜0.003” −デスGty(N
l!、、)’−d(C111m)、Avp
O,04±0.01 −d(cH
露)a(D−phe”)v*vp
弱“ −デスGty”−d(C
TI鵞)6 (D−Phs” ) VAVP
−−デxGty(MHl)’−d(C
IF!、)、(D−Phe”)−VAVP
−−a(cH,)a(Tyr(xt))”v*v
p 〜0.03” −デスan
y札−d(CHm)s(Tyr(zt)”)vAvp
−−d(CHi)a(D ’r
7r(it)”)vAvp 弱
“ −デスGt7’罰(CHs)s[D
−Tyr(mt)”次ムVP −−
d(CHi寓)s[I+−PM”、1t@4)ムVF
−−デスaty”−a(CIII*
)s (D−pha” 、工t6’)AVP
−−d(C11ft)a(D−ph@”、工
to4 )ムVP酸 −−デスGt7(
HE、)’−+1(CH,)、−CD−phs”、工1
6’ ”l AVP −−デスGt7(NH
i)’ d(CH1g)5(D T7r(li)”I
VAVP −−抗ADH抗迎 −一68±16 6.09士0.10−
− 0.56十0.11 8.16±0.
09− − 0.27±0.04
8.40±0.06− − 0.7
3±0.07 7.88±0.060.67±0.13
8.06±0.09 0.58±0.04 8.06
±0.030.58±0.11 1’1.09±0.0
8 0.47±0.04 8.15±0.031.3十
0.4 7.75±0.11 0.80±0.08
7.93±0.051.9±0.2 7.57±0.
06 0.4Q±0.11 8.16±0,091.0
±0.2 7.89±0.09 0.45±0.02
8.18±0.021.1±0.2 7.81±0
.07 0.45±0.11 8.22±0.121.
5±0.3 7.69±0.08 0.45±0.0
4 8.17±0.040.46±0.07 8.24
±0.08 0.99±0.12 7.86±0.05
0.66±0.17 8.05±0.09 1.0±0
.1 7.84±0.036.4±2.1 7.1
1±0.11 8.0±1.3 6.94±0.08
4.6±1.2 7.20±0.10 14±2
6.7士0.081.1±0.08 7.78±0.0
3 1.2±0.04 7.77±0.02(2)
AVP−酸はバケム社から購入したもの。
330±23 382±5AVP−酸T
4.7±0.6 <
0.03デスGty’AVP
164±4 <0.05”デフ
Gt7’(MHl)AMP85.6±1.1 〜0.
02”d(CH,)5AVP
0.03±0.01 −デスGt
7’−d(CH,)sAVP
〜0.003” −デスGty(N
l!、、)’−d(C111m)、Avp
O,04±0.01 −d(cH
露)a(D−phe”)v*vp
弱“ −デスGty”−d(C
TI鵞)6 (D−Phs” ) VAVP
−−デxGty(MHl)’−d(C
IF!、)、(D−Phe”)−VAVP
−−a(cH,)a(Tyr(xt))”v*v
p 〜0.03” −デスan
y札−d(CHm)s(Tyr(zt)”)vAvp
−−d(CHi)a(D ’r
7r(it)”)vAvp 弱
“ −デスGt7’罰(CHs)s[D
−Tyr(mt)”次ムVP −−
d(CHi寓)s[I+−PM”、1t@4)ムVF
−−デスaty”−a(CIII*
)s (D−pha” 、工t6’)AVP
−−d(C11ft)a(D−ph@”、工
to4 )ムVP酸 −−デスGt7(
HE、)’−+1(CH,)、−CD−phs”、工1
6’ ”l AVP −−デスGt7(NH
i)’ d(CH1g)5(D T7r(li)”I
VAVP −−抗ADH抗迎 −一68±16 6.09士0.10−
− 0.56十0.11 8.16±0.
09− − 0.27±0.04
8.40±0.06− − 0.7
3±0.07 7.88±0.060.67±0.13
8.06±0.09 0.58±0.04 8.06
±0.030.58±0.11 1’1.09±0.0
8 0.47±0.04 8.15±0.031.3十
0.4 7.75±0.11 0.80±0.08
7.93±0.051.9±0.2 7.57±0.
06 0.4Q±0.11 8.16±0,091.0
±0.2 7.89±0.09 0.45±0.02
8.18±0.021.1±0.2 7.81±0
.07 0.45±0.11 8.22±0.121.
5±0.3 7.69±0.08 0.45±0.0
4 8.17±0.040.46±0.07 8.24
±0.08 0.99±0.12 7.86±0.05
0.66±0.17 8.05±0.09 1.0±0
.1 7.84±0.036.4±2.1 7.1
1±0.11 8.0±1.3 6.94±0.08
4.6±1.2 7.20±0.10 14±2
6.7士0.081.1±0.08 7.78±0.0
3 1.2±0.04 7.77±0.02(2)
AVP−酸はバケム社から購入したもの。
(1)) この化合物は元来、生体内外でAD)I拮
抗薬として報告された(前掲ドウサら)。これらの結果
は、この化合物が生体内で抗利尿拮抗薬であることを示
している。
抗薬として報告された(前掲ドウサら)。これらの結果
は、この化合物が生体内で抗利尿拮抗薬であることを示
している。
(C) 最初はAVPのトリプシン開裂によって得ら
れた。ドヴイーニョウら1.y、Am、Chem、 s
oc、 75巻(1953年’) 4880頁。
れた。ドヴイーニョウら1.y、Am、Chem、 s
oc、 75巻(1953年’) 4880頁。
+)化合物類はこれらの検定では弱い部分的な拮抗活性
を示し、投与量には明確に関連づけられない。
を示し、投与量には明確に関連づけられない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中nは4又は5であり、Xは(D−又はL−)Ty
r(R)、D−Phe、D−Val、D−Leu、D−
Ile、D−Nva、D−Nle、D−Cha、D−A
bu、D−Thr、D−Asn、D−Gln、又はD−
Metであり、YはVal、Ile、Thr、Ala、
Lys、Cha、Nva、Met、Nle、Orn、S
er、Asn、Gln、Phe、Tyr、Gly、Ab
u又はLeuであり、Zは(D−又はL−)Arg、O
rn、又はLysであり、QはOrn(NH_2)、N
HCH_2CH_2NH_2、Val(NH_2)、P
he(NH_2)、Ile(NH_2)、Thr(NH
_2)、Pro(NH_2)又はTyr(NH_2)で
あり、またRはメチル、エチル、プロピル又はブチルで
あるが、但しYがValまたはGlnの時にはRがHで
もありうることを条件としている。〕 2、XがD−Pheである、特許請求の範囲第1項の化
合物。 3、nが5である特許請求の範囲第1項の化合物。 4、YがIleである、特許請求の範囲第1項の化合物
。 5、ZがArgである、特許請求の範囲第1項の化合物
。 6、QがOrn(NH_2)である、特許請求の範囲第
1項の化合物。 7、QがNHCH_2CH_2NH_2である、特許請
求の範囲第1項の化合物。 8、QがVal(NH_2)である、特許請求の範囲第
1項の化合物。 9、QがPhe(NH_2)である、特許請求の範囲第
1項の化合物。 10、QがIle(NH_2)である、特許請求の範囲
第1項の化合物。 11、QがThr(NH_2)である特許請求の範囲第
1項の化合物。 12、QがPro(NH_2)である特許請求の範囲第
1項の化合物。 13、QがTyr(NH_2)である特許請求の範囲第
1項の化合物。 14、〔1−(β−メルカプト−β,β−シクロペンタ
メチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、
4−バリン、9−オルニチンアミド〕−アルギニンバソ
プレツシンである特許請求の範囲第1項の化合物。 15、〔1−(β−メルカプト−β,β−シクロペンタ
メチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、
4−イソロイシン、9−β−アミノエチレンアミド〕−
アルギニンバソプレツシンである特許請求の範囲第1項
の化合物。 16、〔1−(β−メルカプト−β,β−シクロペンタ
メチレンプロピオン酸)、2−D−(O−エチル)チロ
シン、4−バリン、9−バリンアミド〕−アルギニンバ
ソプレツシンである特許請求の範囲第1項の化合物。 17、〔1−(β−メルカプト−β,β−シクロペンタ
メチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、
4−イソロイシン、9−フェニルアラニンアミド〕−ア
ルギニンバソプレツシンである特許請求の範囲第1項の
化合物。 18、〔1−(β−メルカプト−β,β−シクロペンタ
メチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、
4−イソロイシン、9−イソロイシンアミド〕−アルギ
ニンバソプレツシンである特許請求の範囲第1項の化合
物。 19、〔1−(β−メルカプト−β,β−シクロペンタ
メチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、
4−イソロイシン、9−スレオニンアミド〕−アルギニ
ンバソプレツシンである特許請求の範囲第1項の化合物
。 20、〔1−(β−メルカプト−β,β−シクロペンタ
メチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、
4−バリン、9−プロリンアミド〕−アルギニンバソプ
レツシンである特許請求の範囲第1項の化合物。 21、〔1−(β−メルカプト−β,β−シクロペンタ
メチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルアラニン、
4−イソロイシン、9−チロシンアミド〕アルギニンバ
ソプレシンである特許請求の範囲第1項の化合物。 22、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中nは4又は5であり、Xは(D−又はL−)Ty
r(R)、D−Phe、D−Val、D−Leu、D−
Ile、D−Nva、D−Nle、D−Cha、D−A
bu、D−Thr、D−Asn、D−Gln、又はD−
Metであり、YはVal、Ile、Thr、Ala、
Lys、Cha、Nva、Met、Nle、Orn、S
er、Asn、Gln、Phe、Tyr、Gly、Ab
u又はLeuであり、Zは(D−又はL−)Arg、O
rn、又はLysであり、QはOrn(NH_2)、N
HCH_2CH_2NH_2、Val(NH_2)、P
he(NH_2)、Ile(NH_2)、Thr(NH
_2)、Pro(NH_2)又はTyr(NH_2)で
あり、またRはメチル、エチル、プロピル又はブチルで
あるが、但しYがValまたはGlnの時にはRがHで
もありうることを条件としている。〕の抗利尿ホルモン
に対する抗利尿及び/又はバソプレツサー応答に拮抗さ
せるのに有効な量を、生理学的及び薬学的に受け入れら
れる担体と混合して含み、抗利尿ホルモンの抗利尿及び
/又はバソプレツサー作用に対し動物の生体内応答を拮
抗させるための薬剤。 23、化合物が〔1−(β−メルカプト−β,β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルア
ラニン、4−バリン、9−オルニチンアミド〕アルギニ
ンバソプレシンである特許請求の範囲第22項の薬剤。 24、化合物が〔1−(β−メルカプト−β,β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−フェニルア
ラニン、4−イソロイシン、9−β−アミノエチレンア
ミド〕アルギニンバソプレシンである特許請求の範囲第
22項の薬剤。 25、化合物が〔1−(β−メルカプト−β,β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸)、2−D−(O−エチ
ル)チロシン、4−バリン、9−バリンアミド〕アルギ
ニンバソプレシンである特許請求の範囲第22項の薬剤
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/693,870 US4649130A (en) | 1984-01-26 | 1985-01-23 | Novel derivatives of arginine vasopressin antagonists |
US693870 | 1985-01-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61172898A true JPS61172898A (ja) | 1986-08-04 |
Family
ID=24786450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60243046A Pending JPS61172898A (ja) | 1985-01-23 | 1985-10-31 | アルギニンバソプレツシン拮抗薬の新規誘導体類 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4649130A (ja) |
EP (1) | EP0189326A3 (ja) |
JP (1) | JPS61172898A (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4772586A (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-20 | Medical College Of Ohio | Novel derivatives of arginine vasopressin antagonists |
US4742154A (en) * | 1985-10-23 | 1988-05-03 | Smithkline Beckman Corporation | GLN- or ASN-vasopressin compounds |
US4724229A (en) * | 1986-09-30 | 1988-02-09 | Smithkline Beckman Corporation | Arg-arg-arg-vasopressin antagonists |
EP0300036A4 (en) * | 1987-01-30 | 1989-06-14 | Biomed Res Consultants Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON VASOPRESSIN. |
US4826813A (en) * | 1987-05-21 | 1989-05-02 | Smithkline Beckman Corporation | 4'-Methyl-β-mercapto-β,β-cyclopentamethylenepropionic acid vasopressin antagonists |
US5051400A (en) * | 1990-06-28 | 1991-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treating nausea and emesis related to motion sickness with vasopressin antagonists |
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JPS59155348A (ja) * | 1983-02-16 | 1984-09-04 | スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン | オクタペプチドバソプレシン「きつ」抗剤 |
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- 1986-01-23 EP EP86300463A patent/EP0189326A3/en not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
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Also Published As
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EP0189326A3 (en) | 1988-10-26 |
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