JPS59196848A - アルギニンバソプレツシンの抗利尿作用の新規な「きっ」抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

不発四はアルキニン・バソプレッシンの抗利尿及び／又
６」、バソグレッーリー作用に生体内で対抗する新規な
ペプチド類に閃する。 抗利尿性ホルモン（ＡＤＨ）のアルキニン・バソプレッ
シンに対する生体内の抗利尿及び／又はバンプレツザ一
応答の臨床的に有用な合成拮抗剤笛開発する試みで、下
垂体後集のベグナト類、オキシトシン及びバソプレッシ
ンの数６の類似体類の合成と薬理学的Ｈｆ価か行なわ７
’した。 ＡＤＨへの生体内バソグレッ゛す゛一応谷に効果的に対
抗する類似体りよ、？イックス（］）ｙｃｋｅｅ　）ら
、Ｊ。 Ｍｅｄ、　Ｏｂｅｍ、　１７巻（１９７４年）２５０頁
；マニンク（ＩＡａ、ｎｎ土ｎｇ）　　ら、　Ｊ、　　
Ｍｅｄ、　　Ｑｈｅｍ、　　２０　巻　（１９７７年ン
１２２８貞；バンコウスキ（Ｂａｎｋｏｗｓｋｉ　）ら
、Ｊ６Ｍｅｄ、　Ｇｈｅｍ、　２１巻（１９７８年）８
５ｏ５４；クルスジンス−！５　（Ｋｒｕｓｚｙｎｓｋ
ｊ、　）ら１．’ｒ、　Ｍｅｄ−、Ｏｌｌｅｍ。２３巻
（１９８０年ン３６４　ｉｊ　ｉ及びローフリッジ（Ｌ
ｏｗｂｔ　ｉＣＩｇｏ　）ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｏｈ、
ｅｍ、　２１巻＜　１９７８年）３１３頁に報告さ１１
．ζわり、これらは参照によって本明細書に取り入れら
１ｔ−（いる。 タルスジンスキらＵ、（１−＜ｐ−メルカノ°トーβ、
β−ンクロペンタメチレンプロビオン酸）、２“−（Ｏ
−メチル）チロシン〕−了ルギニンバソプレツシン及び
ＣＩ−（β−メルカプ）−７，β−シクロペンタメチレ
ンゾロピオン敵」−アルヤ゛ニンバソノ゛レツシンか、
非１’ｊ’；に低い抗利尿効力Ｇめ４−バリン、８−Ｄ
−フルギニン〕バンゾレソシンの合成欠記述し、ローブ
リッジらは〔１−（β−メルカノトーβ、β−シクＵペ
ンタメチレンプロピオンＭ）　、４−バリン、＋３−Ｄ
−アルギニン〕バソプレッシンの合成を記述した。こ才
しらの化合物はいずれも抗利尿活性の低下したものであ
り、ＡＶＰ−＼のバソプレッシ一応答の有力こｃ拮抗剤
である０ ＡＤＨヘの抗利尿１′住ルじ：答に対抗するバンルソン
ン又はオキシトシン類似体類１ζｆ、、’ｆ−ヤン（０
１ｌａｎ　）ら、Ｓ　ｃ　ｉ　Ｇ　ｎ　Ｃ０１６１巻（
１９６８生）２８（ｌＪ：Ｊ及びＪ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。　ＥＸｐ−Ｔｈｅｌ−０”　７４
’Ｅ８　　（ｉ、　９　’７０　乍９５４１負と１９６
　巻（’＋９７６年）７４６貝；不スター（ｊｌＱｒｌ
；ｃｒ　）ら、Ｊ、　ｌψａｄ、　Ｏｈｓｍ、　１８　
塙：　（１９７５年）　　ｔｏ２２ｎ：　；及びラーソ
ン（ＴＪａｒＥｌｌＪＯｎ　）ら１．ｌ’、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、　２１巻（１９７Ｅ３年）３５２頁に報告
ざｔ′ｂ、これらｉｌｉ参ｊ１（１（′ｃよって不明ｆ
ｉｉｉｌｌ書に取つ人Ｊ′トら、イ１．ている。堡吉さ
れた化合物類はいずＩＬも薬理学的又は臨ｊ２１（的１
７ｊｉ　、ｌル利尿・訃拮抗由として有用でンまながっ
た。 ２−位首にニーデル化チロ／］、４　＝　位ｉｉｆ　ン
こバリン及び８−位１ｆｆｆｉにコ）−又Ｌ１Ｌ−アル
ギニンを・取り入れたバンプレッシン類似体類Ｖユ生体
内でＩＬＤＨの抗利尿昨に＋３に苅４九するが、こｒｔ
らの合成と制’　１ｌｉｌｌ（・よソーヤ−（Ｓａｗｙ
ｅｒ　）ら、５ｃｉｅｎｃｅ　２１２　巻（１９８１年
）４９頁及びマニング（Ｍａｎｎｉｎｇ　）ら、Ｊ、　
Ｍｅｄ。 Ｏｈｅｍ、　２４巻（１９８１年）７０１頁に報告され
、参照によって本（す」細潟に取り人！Ｌら几−Ｃいる
。 合成バングレフシン類は次の合衆国特許で明らかにされ
た。 第３，３７１，０８０−号　ボイソナス（Ｂｏｉｓｓｏ
ｎａ、ａ）　先＋＋第：３，４４５，８０５　号　　シ
ーデル（５ｉｅｄｅｌ　）ら第３，４１８．３！Ｊ７−
＠　　ボイソナスら第３，４５４，５４９号　ボイソナ
スらｉ３３，４’：１７，４９１号　サオラル（Ｚａｏ
ｒａｌ　）第１１．．１４８，７８７号　マルダー（Ｍ
ｕｌｄｅｒ　）らコｆＬらの参考文献のうち、ボイソナ
スらノ第３　、３７１　、０８０じ（・」、２−フェニ
ルフ′ラニンー８−オル二つ−ンハングレッシンが天然
バングレッンンと同じ拙管収縮作用ケもつが、その抗利
尿活性が低いごとを明ら〃−にしている。残りの参考文
献は高いか又は比較的特異的な抗利尿活性をもつ合成バ
ソプレッシンを明らかにしＣ−いる。 オキシトキシンの合成的変更（、′ユ、合衆国特肝第ら
かにしている。 従って、アルギニン・バソプレッシンの抗同尿作用の桑
理学的及び謳床的に有効な拮抗剤の開発についでは相変
わらず必要性がある。 本発明の目的（ｒＪ、ＡＤＨの抗利尿作］Ｉ」の、生体
内で有効な＃ｒ規拮抗剤を提供するにある。 本発明ケλ式１．１１、Ｊｌｌ及び■の化合物類である
ＡＤＨのわＬ利尿作用の新規な拮抗剤に閃する。 式中Ｘは（：ｏ−又＆’＃、Ｌ　　）Ｔｙｒ（Ｒ）、　
Ｄ−Ｔｙｒ、　Ｄ−Ｐｈｅ。 Ｄ−Ｖａｌ、　Ｄ　＝Ｌａｕ、　Ｄ−工１ｅ、　Ｄ−Ａ
ｒｇ、　Ｄ−Ｇｌｎ、　Ｄ−Ａｓｎ、　Ｄ−ＮＶａ、　
Ｄ−Ｎｌｅ、　Ｄ−Ｃｈａ、　Ｄ−Ａ、ｂｕ、　Ｄ−Ｔ
ｈｒＸ　ｒＪ　Ｄ　　Ｍｅｌ；であり、Ｒｉ’ｉ、メチ
ル、エチル、グロビル又はフチルーＣあり、Ｚ　ｌ”ｌ
：　Ｄ−又如−ＩＪ　　Ａｒｇである。 式中Ｘと２は上のとおりであり、ｎは４又は５−Ｃある
。 式中Ｘとｎは上のとおりであり、Ｚ′は（Ｄ−又ｔ；Ｌ
、Ｌ−）Ｌｙ８又は（Ｄ−又ｆ−４Ｌ−）Ｏｒｎである
。 式中Ｘとｕ　ｌｊ：　Ｉ−のとコ５りである。’ＪＪ　
ｉＡ　Ｄ　　Ｐｒ　Ｏ、ｄ−Ｐｒｏ又ｆ’、１　ＢＯＦ
］−０であり、７．／Ｊは（Ｄ−又＆−，ｔ　Ｌ−）Ａ
ｒｇ、（Ｄ−又ｉ１　Ｌｌ−）　Ｏｒｎ　、Ｘ　＆シ１
（Ｊ）−文（ｒＪ−Ｌ　−）　Ｌｙ　ｓＣあるか、（５
ｉ　［、Ｘが（Ｄ−又に・ｉ、＋　　）　Ｔｙｒ（Ｉ（
）　−（：　ｘ１′７Ｊ５０時（ｌこは、Ｗｌ−’ｌ、
　１ｌＯ−Ｐｒｔｙ又１１１　Ｄ　−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｃ’
あり、ＸかＪ）−（４］、１１又１−４　：１）−Ａｓ
ｎの時にＰｉ　Ｗもｆ’ｒｏ　−Ｃ（１’）ること脅：
し長１午とする。 史に本発明は処置しようとする動物に、ＡＤｉ（への抗
利尿応答に対抗するのに有効Ｉｊ鼠の上の化合物類の一
一一つを、生理学的及び語学的に受は人７Ｌら）しる担
体と混合して投与゛４ることからなる、ＡＤＨへの生体
内応答に対抗する方法に関−づめ。 本’Ａ　Ｉｊ　化合物類はアルう−ユン・バソプレッシ
ンの６導体類である。明細書及び特６１晶求のａ６’：
　１ｆｒｌで、Ｃｙ及びＯｙｓは交換のさくものとしで
便わ７Ｌ−ｃ’　ｂ・る。他に指示が勺°け７Ｌは、ア
ミノ敗（旬り型でめる。 フルイ・−ムと省路俸との関係Ｑ」１次のとふ〕リーＣ
ある。 ｄＡＶＰ、　　１−　ｊ′アミノーアルキニ７−バソプ
レッシン ａｐＡｖｐ、　Ｃｉ−ｆアミノペニンラミン〕−γル４
−゛ニンバソルソシン ａ　（ＯＨ２ン、ｈｖｐ、　　Ｃ１−（β−メルカン°
トーβ、７ンーンクロベンタメ・ナレンプロビオン鹸）
　　Ｊ−’７’ルヤニシバンノルソシン ｄＶ］ＪＡ’Ｖ、Ｐ、　　１−デアスノー〔４−バリン
、８−Ｄ　−フルｉ−ニン〕パンルソンン ｃＬＰＶ’ＤＡＶＰ、　、　ｌ　ｌ−デアミノペニシラ
ミン、４−バリン、）ｉ−１）−’アルキ゛ニン〕バソ
ン゛レッシンｄ、−（ＯＨ２ン、ｖ：ｏＡｖｐ、　　Ｃ
Ｉ−（β−メルカフートーβ、β−シクロベンタメナレ
ンプロビオン酸’）　、４−バリン、８−Ｄ−アルギニ
ン〕バッフ゛レッシンｄ、（（Ｉ８２）、Ｔｒｙ（Ｍｅ
）ＶＤＡＶＰ、　　　Ｃ１−（、β−メツＬ　カフ０ト
ーβ、β−シク、７ペンタノザレンーノ（１ヒ゛オン畝
、２−　ｏ−メザノトチロシン、４−〕＜　ＩＪン、Ｓ
　−］）　−］ア、Ｌ−１イニン〕バソグレンシ ンｄａＨ，、）５−Ｄ−１ｙｒ−ＶｉＶＰ、　　　　　
［１−（β　−メルカクｌ−ｐ、ｉ’−シクロベンタメ
チレンン°ロヒ゛オンｒ食　）、２−−Ｊノ　−−−チ
　ロ　シ　ン　、　　４−　ノく　リ　　ン　−、　　
８−　Ｄ　−ノ′ルギニン〕バンプレツシシ ａ、（ＣＨ２）５−−　　Ｄ　　−’Ｑｒ　　Ｖ’ＡＶ
’Ｐ、　　　　　［ｉ　　　　　　　（β　−メ　ル　
カフ’ｌ−β、β−シクロペンクメナレンノｔｙヒ′ス
゛ン酸）、２−−−　Ｊ）−−す１１シン、４−７１リ
ン〕−アルギニンノくソゾレツンーノ ｄ　（Ｃｉ　ｉ（ｙ）　４　’、Ｌ　ｙ　ｒ　（上ｒ、
ｔ）ｖＡｖＰ、　　　［ｌ　　−（／”　−メ　ル　カ
　〕゛　トーβ１．ノ・−ノクロデトラメナレン７゛０
どンｒンげン）＼２〜Ｕ−エチルナロンン、４−７’リ
ンＪ−−ｒルギニンハソプレツンン （１（ＯＨ２）、Ｔｙｒ（Ｋ：；）ＶＤＡＶＰ、　　　
Ｃｉ　　−−（β−メ　、°し　　カ　ン゛　トーβ２
．ｔ−シクロデトラメチＶンブロビオンｔｉ＝　）、２
−−　Ｌ）−一エチルチＬ１シン、４−ノくリン、８−
１フーアルギニン〕バッフ゛し゛ンシ二ノ ａ（ＯＨ２）４Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｉｔ）　ＶＡＶＰ、　　
［１（β−メルカプト−β、β−シクロテトラメチレン
ズロピオン酸）、２−Ｄ−（０−エチル）チロシン、４
−ノくｌノン〕−アルギニンバソプレッシン ｄ　（ＯＨ２）４　　Ｄ　　ｒｙ　ｒ　（Ｋ　ｔ）、　
ＶＤ　ＡＶＰ　、Ｌ　１　　　（β−メルカプト−β、
β−シクロテトラメチレンズロピオン酸）、２−Ｄ−（
０−エチル）チロシン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニ
ンバソプレッシンｄ（ＯＨ２）５Ｄ　　Ｐｂ、ｅ２−Ｄ
　−Ｏｙｓ”ＶＡＶＰ、　　〔：１．　　　（β−メル
カフ’）−１，Ｎ−シクロペンタメチレンプロピオンｍ
）、２−Ｄ−フェニルアラニン、４−ノくリン、６−Ｄ
−システィンツーアルギニンバソプレッシン ｄ（ＯＨ２）５［Ｔｙｒ（Ｅｔ）２）Ｄ−Ｏｙｓ６ＶＡ
ＶＰ、　　　　［１−（７グ　−メルカプトーβ、β−
シクロペンタメチレンプロピオン酸）、２−ｏ−エチル
チロシン、４−ツマリン、６−　Ｄ−システィンツーア
ルギニンバソプレッシン ｄ（ａＨ２）、（ｐ−Ｔｙｒ（ｘｔ）２〕Ｄ−Ｏｙｓ”
ＶＡｖＰ、　　Ｃ１−（β−メルカプト−／７．β−シ
クロペンタメチレンプロピオン酸）、２　　Ｄ　　　（
０−エチル）−チロシン、４−バリン、６−Ｄ−システ
ィンツーアルギニンバソプレッシン ａ、（ａＨ２）５−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）ＶＬＶＰ、　　
［１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン醇）、２−Ｄ−（０−エチル）チロシン　
４−／（リン”」−リジンバソプレッシン ｄ（ＯＨ２）５ＴｙｒＯＵｔ；＋’ｖＬＶＰ、　　ｃ　
１−　（β−メ／Ｌカフ°トーｚｙ、ｐ−シクロペンタ
メチレンフ゛ロヒ゛オン酸）、２−賢）−エチルチロシ
ン、４−ノくり／　１−１１うフンバソゾレツシン ｄ（Ｏｌｌ　２）　５−　　　Ｄ　−−Ｉ　、１．ｅ　
　　Ｖｈ　ｌ　　　ｔｌ　ｒ　ｎ　ＱＶ　Ｐ　ｔ　　　
　　ｊ　　　ｌ　　　　−（、”　　−２，メルカプト
−β、β−シクロペンタメ千レンしブロピオンＣ俊）、
２−Ｄ−インロイシン、Ａ−バリン］−オルニチンバソ
プレッシン ｄ（ＯＨ２）、Ｄ　　Ｔｙｒ（Ｊｅｔ）−Ｄ−Ｐｒｏ’
ＶＡＶＰ、　　Ｃ１（β−メルカグトーβ、β−シクロ
ペンタメチし／ンブロビオン酸）、２−Ｄ　　（ｏ−エ
チル）千ロジン、４−バリン、７−Ｄ−７’ロリン〕−
アルダこンバソグレツシン、及び ｄ、（Ｇ！Ｈ２）５Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｄ−Ｐｒｏ’ＶＡ
ＶＰ、　　［１−β−メルカプト−β、β−シクロペン
タメチレンープロピオン酸）、２−ｏ−エチルチロシン
、４−バ’Ｊ　ン、７−　Ｄ　−フロリン〕−アルギニ
ンバソプレッシン。 前掲バンフウスキら（１９７８年）ｒメリフィールド（
Ｍｅｒｒｊ、ｆｊ、ｓｌｄ　）　、Ｊ、　Ａｒｎ、　Ｃ
ｉｈｅｍ、　ＳＯ−＋　８５４（１９６３年）　２１４
．９頁及びＢｉｏｃ）ｌｏ＋ｎ１ｓｂｒ７３巻（１９６
４年）　　１３８５頁；マニング（Ｍａｎｎｊｎｇ　）
　、　Ｊ、　Ａｍ。 Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　９０　＠　（３９６８年）　　
１３４８　、’直；マニングら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｏｈ
ｅｍ、　１９巻（１，９７６年）　３７６　、ｊ；ｌ　
；ローブリッジら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｄｈｅｍ、　２０
巻（１９７７年）１１７３頁；マニングら、Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、Ｏｈｅｍ、　１６６　（１９７３年）　９７５　；
前掲タルスジンスキら（１９８０年）；前Ｊ乃ソーヤ−
ら（１９８１年）又は前千昂マニングら（１９８１年）
に記述ぎ１またよづに、活性ペプチド類に、固体相の合
成によってつくら：ｉ７．ろ。 アルギニンバソプレッシン（Ａ、ＶＰ　）への抗利尿性
応答の拮抗剤を設ｉ１する初期の３１（みと（７てｔ′
、ｉ、前掲マ・ニングら　（１９７７年）　Ｋ　、、Ｊ
：る〔１−デアミノベニラミン、４−バリン、８−Ｄ−
アルギニン〕バソプレッシン（ａｐｖＤＡｖｐ　）及び
前掲ローブリッジ（１９７８年）による〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸
）　、４−パリン、８−Ｄ−γルギニン〕バソプレッシ
ン、（　’ｃｌ（ＯＨ２）５ＹＤＡＶＰ　）の合成かめ
る。口れらの類似体ｉｒ；ｉ．　、活性の高い選択的な
抗利尿ペプチド１−デアミノ−［４−　バリン、８−Ｄ
−アルギニン〕バッフ“レツシン（　ａｖＤＡｖｐ　）
　（マニングら、Ｊ，　）Ａｅｄ。 ＯｈＯｍ．　１６巻Ｃ　１９７３年）　９７５　１ｑ）
の１−位置のβ−炭素上の２個の水素をそれぞれ２個の
メ千１ーン基と１個のシクロペンタメチレン基でおき代
えることによって設計０ｔ″Ｌだ。こｉしらの置換；鳩
にＬ１効力の高い７４キシドシンγゴニスト（共働剤）
】−キシドシン（　ａｐｏＴ）及び［１−（、・ターメ
ルカプト−β，βーシクロペンタメチレンプロピオン酸
）〕オキシトシンｄ（ＣＩ（２）５０ＴＸ笹突−も石硼
→ｗ→一応ー答１υ−有４７−な一ＳＸａへ転化するこ
とがすでにわかっていた。ホープ（　Ｈｏｐｅ　）ら、
Ｊ．　Ｅｉｏｌ．　Ｏｈｅｍ。 ２３７巻（　１９６２年）　１５６３頁；シュルツ（　
Ｓｃｈｕｌｚ）ら、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｏｈｅｍ．　９巻
（１．９６６年）６４７頁及びネスター　（　Ｎｅ８ｔ
ｏｒ　）ら、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｏｈｅｍ。１８巻（１９
７．５年）２８４日を参暇のこと。 抗利尿性拮抗剤ａ（Ｏ）Ｉ２）５ＴＹｒ（ａｌｋ）　Ｖ
へＶＰの発見（前掲ソーヤ−ら（　１９８１年」、前掲
マニングら（　１９８１年））により、１−位置にシク
Ｔ７テトラメチレン環をもつ類似体が合成された。本発
明に従って、シクロテトラメナレン類似体が苅応する２
−〇ーアルキルチロシンーｐ．ｐーシクロペンタメチレ
ン類似体と活性の点で比肩しうろことがわかった。 本発明の範囲内のチロシンエーテル類ハプロビル、イソ
プロピル、及び棟々のブチル異性体を含メｆｃ　１−　
４個の炭素の種々の異性体アルキルエーテル類を包含す
る。本発明の好でしい化合物類はＴｙｒ（Ｉｔ）　ｘ−
チル類、特にｚ　、　ｚ’又ハｚ〃が（Ｄ−又はｊ　　
）Ａｒｇ．、　　（Ｄ−文はＬ　　）Ｌｙｓ又は（Ｄ−
又ｌｄＬ　　）Ｏｒｇの場合の式１，ＩＩ，ＩＩＩ及び
■のＤ　　Ｔｙｒ（Ｅｔ）化合物類である。 式Ｊの好ましい化合物類は次の場合のものである。 （ａ）　Ｘが（Ｄ−文はＬ　　）　Ｔｙｒ（Ｒ）（ｂ）
　ン２　か　Ｄ　　　Ｔ　ｙ　ｒ　（Ｒ）（ｃ）　（ａ
）〜・（ｂ）の各々を含めてＲがエチメ・（ｄ）　（、
）　〜（Ｃ）の各々を含めて２かＡｒｇ（ｅ）　（ａ）
　〜・（Ｃ）の各々を含めてＺ　ｉｌｌ　Ｄ　　Ａ’＋
−ｇ式１１の好ましい化合助力４５１次の場合のもので
ある。 （ｈ）１．かＴｙ　ｒ　（１＜１ （’ｏ）　ＸかＪ）　　Ｔｙｒ（Ｒ） （ｅ）（ａ）〜（ｂ）の各々２含めてＬか一１ニー１−
ノしくｒｌＪＸがＤ−Ｐｂ０ （θ）（ａ）〜（ｄ）の各々を含々）でＺかＡｒｇ＜ｆ
））　（ａ）・〜（θ）の各々を含めてｎか５式ｌｉｔ
の好丑しい１ヒ合物遣ｉ　ＩＪ次の場合のものである。 （ｄ）Ｘか（Ｊ〕−又ｋｌ　Ｌ−）　Ｔｙｒ（Ｒ）（ｂ
）　ｘか（Ｄ−又ｆ’：ｉ　Ｌ　−　）　Ｔｙｒ（Ｐｃ
ｔ）（ｃ）　ＸがＤ−］Ｄ．ｅ （ｄ）　（ａ）〜（Ｃ）の各々會含めてｎが５（ｅ）（
ａ）〜（ｄ）の各々を含めてＺ′かＯｒｎ（ｆ）（ａ）
〜（ｄ）の各々を含めて２′がＬｙｓ弐■の好ましい化
合物類は、次の場合のものである。 （ａ）　Ｘが（Ｄ−又はＬ　　）Ｔｙｒ（Ｒ）（ｂ）　
ｘが（Ｄ−又はＬ　　）Ｔｙｒ（Ｅｔ）（ｃ）　（ａ）
　〜（ｂ）の各々を含めてＹがＤ　　Ｐｒ。 （ｄ）（ａ）〜（Ｃ）の各々ｆ：菖めて１１か５（ｅ）
　（ａ）　〜（、ｉ）の各々を含めてＺＩがＡｒｇ従っ
て本ジら開化合物類は、ＡＤＨに対する抗利尿性応答の
非常に効果的な拮抗剤である。従って、これらは水分停
滞を伴う種々の病理学的状態へのＡＤＨの貢献に関する
薬理学的研究に使うことができる。更に、これらはＡＤ
Ｈの不適当な分泌の症状、すなわちシュワルツ中バータ
ー症候群又はＳ工ＡＤＨを処置するのに有効な特異的薬
剤になりうることか考えられる。この症候群のため、が
ん、肺疾患、題蓋内疾患及び頭の損傷金倉め／ζ幾つか
の障害が複雑化する。バーター　（　Ｂａｒｔｔｅｒ　
）ら、Ａｍ．　Ｊ。 Ｍｅｄ，　４２巻（　１９６７年）７９０頁。 本発明化合物類は、慣用の助剤すなわち非経口又はその
他の応用に適した生理学的、薬学的に受は入れられる有
機又は無機担体との混合物で使用・できるが、但し担体
は活性化合物に有害な干渉を与えないものとす、る。 薬学的に受は入れられる適当な担体は水、塩溶液、アル
コール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、
乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、？［を
石、珪ｙ、ｉｈ煙のパラフィン、香油、脂肪酸モノグリ
セライド及びジグリセライド、ペンタエリスリトール脂
肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン等を包含するが、これらに限定はされない
。薬学調製剤を滅菌し、所望により付随的薬剤、例えば
活性化合物類に有害なギ渉をしない潤滑剤、防腐剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩種１
剤、着色剤、香味料及び／又は芳香族や質と混合できる
。 非経口又は鼻腔内応用には・、溶液、好壕しくに水溶液
、並びに懸濁液、乳濁液、又は生薬を含めた移植錠が特
に適している。アンプルは都合のよい単位適社である。 本発明化合物類は哺乳類を含めた動物、例えば家畜、愛
玩動物、ヒト、牛、猫及び犬に一般に投与されるが、こ
れらに限定はさｒＬない。活性化合物の利尿有効−日量
は単−適ｉＩｔ又は−日の間に分割された適鼠として非
経口投与される。 非経口又は鼻腔的投与が好ましい。本発明化合物類は任
慧の病因の水分停滞に悩む人間の処置に特に価値がある
。この点で、これらは既知化合物類のオキシトシン及び
バソプレッシンと実質的に同じようにこれらの生理学的
効果を達成するために投与できる。 活性成分の実際の好捷しい使用鼠は、使用の特定化合物
、処方される特定組成物、適用方法及び処置を受ける特
定生物によって変わるだろう。所定の組合せの条件下で
の最適使用率は、上の指Φ１に照らして慣用の投与量決
定試験を用いて当業者が確定できる。 本発明の好ましい抗利尿性拮抗剤は、ＸがＤ　−（０−
エチル）チロシンで、ＺがＤ−又ｒｊ：Ｌ−アルギニン
の場合の式Ｉのものである。 これ以」二の説明を加えずとも、上の記述を用いる当業
者は本発明を十分な程度に利用できると考えられる。従
って、次の特定的な態様はたんに例示」二のものとして
考えられ、他のいかなる形におい−Ｃも開示の残りの部
分に対して制限的に考えらｔしてＬノ、ならない。以下
の実施例で、温度は未補正の摂氏の複数で記述されてい
る。他に注意がなけノＬば、部と重分率はすべてと１

【
量による。 クロ【ゴメチル化された樹脂（Ｂｊ、ｏ−Ｒａｄ　Ｂｉ
ｏ　−ｂｅａｄｓ　５Ｘ−１）は、ギンン（Ｇ１５Ｌｎ
、　）　、Ｈｅ１ｖ。 ｐｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　５６巻（１９７３年）　１４
７６頁の手順によって１３ｏｃ−Ｇｌｙで、０．４７　
ｍｍｏｌ、７ｇ及び〜０．６４　ｍ＋ｎｏｌ／９が取り
入れられる寸でエステル化された。Ｂｏｃ＝１“ｙｒ（
Ｍｅ）　（Ｒｆ（Ａ）　Ｏｊ、Ｒｆ（Ｂ）　０．８　）
を含めたアミノ酸誘導体はＢａＣｈｅｎｉから提供され
たか又は合成された。 トリエチルアミン（ＴＥＡ　）とＮ−メチルモルホリン
（ＮＭＭ　）はニンヒドリンから蒸留された。 ＨＯ］−酢酸開裂試薬として用いられる酢酸は、還流下
にトリ酢酸硼素と一緒に加熱し、試薬から蒸留した。ジ
メチルポルムアミド（］）Ｍｌｊ″）は使用１μ前に減
圧下に蒸留した。メタノールをマグネシウムメトキシド
で乾燥し、蒸留した。その他の溶媒と試薬は分析用であ
っ／こ。 薄Ｊｉクロマトグラフィ　（ＴＬＯ）仁」シリカゲル板
（０，２５調、プリンクマンシルプレート）上で、次の
溶媒系を使用して行なった。Ａ、シクロヘキサン−クロ
ロホルム−酢酸（２：８　：　ｌｖ／Ｖ）　　ｉ＆プロ
パン−１−オール−アンモニア（３４％）（２：　ｌ　
ｖ／ｙ　）　　；　０．エタノール（９５ツ６）−アン
モニア（３４％）　　（３：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）　　；　Ｄ
、　りｏ　ｒＪホ／１＝Ａ＝メタノール（７：　３　ｖ
／ｖ）　　；　Ｅ、ブタン−１−２−ルー酢酸−水（４
：ｌ：５ｖ／ｖ、上相）；Ｔぜ・。 ブタン−１−オール−ｔｆＦ　ｎ　−水−ピリジン（１
５：　３　：　３　：　１０　ｖ／ｖ）。適用社は１０
〜５０μノであった。クロマトグラムの最小長は１ｏ口
であった。 クロマトグラムの展開にクロログラチネート試桑と沃素
蒸気を使用した。 ペプチドのアミノ酸分析はスパックマン（ｓｐａｃｋｍ
ＩＬｒＬ）ら、Ａｎａｌ、　Ｏｈ、ｅｍ、　３０巻（１
９５８年）１１９０ｉの方法で行なった。その際、重さ
約Ｑ、５　ｍ９のペプチド試料を排気密閉されたアンプ
ル内で絶えず沸とうする塩酸（４００μｔ）で１２０℃
、１８時間加水分解した。ベックマン自動アミノ酸分析
装置モｆル１２１を使用して分析を行なった。モル比１
１ｉ、　Ｇｌｙ　＝　１．００を基準とした。元素分析
ｉｄテネシー州ノンクスビルのガルブレイス研究所で行
なわノ′Ｌ／こ。各々の記号で示される元素の分析結果
は理論値の±０．４９ｓ以内にあつｆｃ、、比旋光度は
、ベリンガムースタンレー社のモｆ　Ａ−Ａ旋光計ｐｌ
型で測定された。 実施例１　　β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β。 β−シクロペンタメチレンプロピオニ ル−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　−Ｐｈｅ　−Ｇｌｎ　−Ａｓｎ　
−０ｙｓ（Ｂｚｌ　）　−Ｐｒｏ　−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）
　−Ｇｌｙ−ＮＨ２（ａ）固体相方法と液相法の組合セ バンコウスキら１．Ｔ、　Ｍｅｄ、　Ｏｈｅｍ、　２１
巻（１９７８年）８５０頁、の方法でつくったＢｏａ　
　Ｔｙｒ（１１ｉｅ）−Ｐｈ、ｅ　−Ｇｌｎ　−Ａｓｎ
　−Ｏｙ　ｓ　（Ｂｚｌ）　−Ｐｒｏ　−Ａｒｇ（Ｔｏ
　ｓ）　−Ｇｌｙ−Ｎｓ２　　（３１９ｙｒｙ　　、　
　　０．２６　　ミ　リ　モ　ル　）　　　イヒ　Ｏ’
ｉ’５ＣＯＯＨ６，５ｒｎｌ　ｔｉｃ溶解し、室温で４
０分力・き壕ぜた。冷いエーテル２０彪を加えて沈澱物
が生じ、これを亀過してエーテル（５Ｘ　１’Ｏｗｒｉ
　）で洗った。生成戦を真空中で水酸化ナトリウムペレ
ット上で乾燥しンｒ０この材料（３１８，５ｍ５７　）
　ｆ　ＤＭＦ　Ｏ，８ｒｎｌ！に浴解し、これにＮ−メ
チルモルホリン１０μｌを加え／こ。生ずる溶液は湿っ
たｐＨ紙で測定してｐＨ７〜８であった。この中和さ几
ノこ溶液を呈湿で３０分力）きまぜた後、ｐ−ニトロフ
ェニルβ−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β、β−シク
ロペンタメチレングロビオネート溶液（ネスターら、Ｊ
、　Ｍｅｄ、　Ｏｈｅｍ、　１８４（１９７５年）２８
４頁）　　（４４５ｍｙ、ＤＭＦ　Ｏ，４，ｒｄ中１．
１５５　ミＩＪモル）を加えた。反応混合物を室温でか
きまぜた。７２時間のがき盪ぜ後、Ｄ糸を使用するＴＬ
Ｃ分析は、反応混合物がまだ痕跡量の遊離オクタベグチ
ドアミドを含有することを示し７ζ。 Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール−７１１（コーニク
（Ｋｏｌｌ、１ｇ　）ら、Ｏｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１０
３　＠　（１９７０年）７８８頁）　　（３９，３ｌＩ
Ｑ　Ｘｏ−２６ミ’Ｊ　％　ル）を加えた。カップリン
グは５時間以内に完了した。沈澱物を濾ら２回再結晶さ
せると、アシルベプナドアミド（２９５，２ｍ’７　％
　　７７．３％）を生し／こ。融点２０９〜２１１’ｃ
ｏ［α’）ｐ　＝−４３，６（ｃ　Ｏ，５、ＤＭＦ　）
　　ｉ　Ｒ１）（４０，４５、Ｈｆ（Ｆ）　０．６３　
ｏ分析（０７Ｍ’９４０１４Ｎ、４８３　）　ｃ＋　Ｈ
ｒ　”　０（＋））樹脂上の全合成 Ｊ３ｏｃ　　Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｈ
−Ｏｙｓ（Ｂｚｌ）　−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＴＯｓ）　−
Ｇｌｙ　７７７４脂（］、、１１り、０，４ミリモル、
固体相方法を使用してＪｌｏｃ−Ｇｌｙ樹脂から調Ｉｕ
）＆Ｊ１、脱保睦、中和及びｐ−二トロフェニルβ−−
（３−ベンジルメルカプト）−β、β−シクロペンタメ
チレングロビオネートとのカップリングの１サイクルで
アシルオクタペプチド樹脂（１，１６７）、ｍＡ魁獲得
５７〜、理論の９７．６％）へ転化された。前掲ネスタ
、−を参照のこと。樹脂をアンモノリシスにかけ／こ。 マニング、Ｊ、　Ａｍ、　Ｏｈｅｍ’、　Ｓｏｃ。 ９０巻（１９６８年）　　１３４８頁を参照のこと。生
成物をＤＭＦで抽出した。溶媒を真空中で蒸発さセた後
、水添加によって残留物を沈澱させた。■生成物４】０
ｒｄ９をＤＭＦ−エタノール力）ら２回Ｊｌｂ出させる
と、アシルオククベプチド（３０２１１ｄＪ、、なＪ脂
の）し’Ｊ　Ｋ３Ｊｈリンン含有伝に結づいて５０．７
％）なＳ生じ；′二。融点２０６〜・２０８℃（分解）
丁ＲｆＫ）　０．４５　；　Ｒｆ（Ｆ）　（１，ぞ５３
；〔α〕「＝　　−４３，１°　　（Ｃ１、Ｄ　１４　
口［！゛）　　　。　　分　＄　１　　（Ｃ７５”９４
　’　１４　　）１４８Ａ）（！、　Ｈ，Ｎ　（。 アミノ酪分析二Ｔｙｒ　％　　０．７り　ｉ　Ｐｈｅ　
ｚ　　１．０１　＋　０１．ｔ＋　。 １．０３　ｉ　Ａｓｐ　、　１．０４　：　Ｏｙ；＋（
Ｂｚｌ）、０．９７　：　Ｐｒｒ〕、１．０３；Ａｒｉ
　、、　０．９９　；　Ｇｌｙ　Ｎ　１．００　；　Ｎ
Ｈ，，２，９５。 ！＜　施例２　　β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−ρ
′。 β−シクロペンタメナレンン°ロビ月ニル−Ｔｙｒ（Ｂ
ｚｌ）　　Ｐ’ｈｅ−（Ｔｌ＋ｘ＝Ａｓｎ、−Ｃｙｑ（
Ｂｚｌ）−ｐｙ　ｏ−Ａｒｇ（Ｔａｓ）−−−にＩｒ１
−ＮＵ２Ｂｏｃ　　Ｔｙｒ（Ｅｚｌ、）　　Ｐｂ、ｅ　
−Ｇ］、ｎ−−Ａｓｎ＝Ｃｙｓ（Ｊ３ｚｌ）−Ｐｒ。 −Ａ、ｒｇ（ＴＯ８）−Ｇｌｙ　４ｆＪ脂（１，４６９
，０５ミリモル）は、実施例１のように、脱保護、中和
及びｐ−二トロフゴニルβ−（Ｓ−ベンジルメルカプト
）−μ、β−シクロペンタメチレングロピオネートとの
カツフ“りン・グの１サイクルによって、アシルＡクタ
ベプチド樹脂（１，５５ｑ　、重量獲得７０ｍｙ、理論
の９５．９％）へ転化された。樹脂のγンモノリシスな
（よって得られる生成＠は、ＤＭＦで抽出ビれた。溶媒
を真空中で蒸発させ、水摩加に１つ−Ｃ残留物を沈澱さ
せた。粗生成物７２３　ｍｙ　ｆ　ＤＭＦ−エタノール
及びＤＭＦ−２％Ａｃ　ＯＨ水溶液から再沈澱させた。 収率４８８１ψ（樹脂上の初期０１Ｍ含有量に基づい０
６２．４％）。融点１８３〜１８５℃；　Ｒｆ（尊０．
３８　ｉ　Ｒｆ（Ｄ）　０．４１　ｉ〔α〕も’−−２
３．９°（ｃｌ、ＤＭＦ　）。分析（Ｃ７９）■９８　
Ｎ１４０１４８３）０、　　Ｈ，Ｎ アミノ酸分析：　Ｔｙｒ　’ｔ　０．９７　；　Ｐｈｅ
　Ｘｌ、０２　ｒ　Ｇｌｕ−。 １．０５　ｉ　Ａｓｐ　、　１．０１　ｉ　０ｙｓ（Ｅ
ｚｌ）、０．９８　ｉ　Ｐｒｏ　１ｔ、ｏ４ｉＡｒｇ　
　、　　　０．９８　　　ｉ　　　Ｇｌｙ　　、　　　
１．００　　　ｉ　　　ヱＪＨ３実施例３　　ｃ：ｔ−
ｕｉ−メルカクトーβ、β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）　、２−（０−メチル）チロシン」−アルギ ニンバソプレッシン （＆）／ナベブチドアミドから アンモニア（ナトリウム上で乾燥し、再蒸留したもの）
４０〇−中における実施例１のとおりにつくった保護ノ
ナペプチドアミド（１７０１Ｔ（＜ｌ　％　０．１１４
ミリモル）の溶液を、デュービーニョヮ（ｄｕ　ｖｉｇ
ｎｅａｕｄ）　、Ｊ、　Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
　７５巻（１９５４年）３１１５　頁に従って、金属棒
からのす）　ＩＪウムと一緒に小さなボアガラス管に人
ｆｂＸ浴液中に薄青色が３０秒続くまで沸点でかき甘ぜ
た。脱色するために乾燥氷酢酸０．４　ｍｌを加えた。 溶液を蒸発させた。酢酸水溶液中にお番ブる残留物浴／
＆（０，２％、８００　ｍｌ　）　ｋ　２Ｍ水酸化アン
モニウム溶液で処理すると、ｐＨ７，５の溶液を生じた
。この力）きまぜた溶液に、フェリシアン化カリウム溶
液（０，０１Ｍ　、　１］、、４ｍ１）（ホープら、Ｊ
、Ｂｉｏｌ、　Ｏｈｅｍ、　２３７巻（１９６２年）　
１５６３負）の過剰量を徐々に加えた。黄色溶液を更に
９０分かきまぜ、陰イオン交換樹脂（Ｂｉ。 Ｒａｄ　ＡＧ　−３、Ｏｌ−型、ｆｆｉ［ｆｆ１１０１
と一緒に１時間力）きまぜた。懸濁液を樹脂床（湿車量
８ｏす）に通して徐々に濾過した。樹脂床を酢酸水溶液
３００ｍ１で洗い、−緒にした濾液と洗浄液を凍結乾燥
した。生ずる粉末（１３８６ｒｎｙ　）をマニングら、
Ｊ。 Ｏｈｒｏｍａｔｏｇ、　３８巻（１９６８年）３９６頁
の手法にょつてセファデックスＧ−１５カラム（１１Ｏ
×２．７０）上で脱塩し、毎時４−の〃°化振で酢酸水
浴液（５０％）で溶離し／（。溶融液を分別し、２８０
　ｒｒｍでの吸光度會七ニターした。王ピークを何成゛
すゐフシクションｔ：貯凡゛〔凍結乾燥し７’ｊ　ｏ残
留物５５．５　Ｉｈｙｌ。 セフγテンクスＧ−１５カラム（１００Ｘ　ｉ、５　ｏ
ｎ　）上で更にゲル温過にかけ、酢酸水溶液（０，２Ｍ
）で毎時２．５　ｍｌの流量で溶離した。ペプチドを単
一ピー　り（２８０ｎｍでの吸光度）で溶離した。これ
らの７ラクシヨンを凍結乾燥すると、バングレッシン類
似ｈ　（４９ｍｙ、３７．３％）　を生じたｏ　Ｒｆ（
埒０．１９．；Ｒ（（１つ　（＋、３０　　ｉ　　　［
αｌ：ｌＤ−−−５９−６’　　　（ｃ　　（１１９、
ｉＭ　　ＡｃＯＨ）　　。 アミノ酸分析：　Ｔｙｒ　Ｏ，１８ｉ　ＰＭ　％　１．
０１　ｉ　Ｇ］−ｕ　％］、、０４　；ＡＯｐ　ｚ　Ｏ
，９８ｉ　Ｐｒｏ、１．０４　；　Ａｒｇ　、　０．９
５　；Ｇｌｙ　、　１．００　ｉ　ＮＨ３３，１０。ム
ーア（Ｍｏｏｒ　）　、Ｊ−Ｂｉｎｌ、　０ｈｅｒｎ、
　２３８巻（１９６３年）２３５頁による加水分解の前
で過！ｌ！ｉ＋！酸酸化のあとの分析は、１．０３　：
１．００のＣ）’ｌ１（Ｑ、Ｈ）　　Ｇｉｙ比τ与尺た
〇（ｂ）　７シルオクタペプチドから 実施例３　（ａ）に記載のようにアシルオクタベグチド
（１６０ｍｙ、　０．１０７ミリモル）′ｆ：処理する
と、類似ｈ　（６４Ｉｎｙ　、　５１．７％）ｌ生じ、
これは’ｒ」＝ａによって上の調製剤から匈此−じさた
。〔α〕：’＝　−５９，１’（’ＯＯ，５，１Ｍ　Ａ
ｃＯＨ）。 アミノ酸分析’　Ｔｙｒ　％　　０．８０　ｉ　Ｐｈｅ
　％　　］、、０２　ｉ　（ｊＬ＋ｘ。 １．０２　ｊ　Ａｓｐ　−、０，９８ｉ　Ｐｒｏ　−、
１，０３ｉ　Ａｒｇ　、、０．９６１ＧＩＶ　ｚ　１．
００　ｉ　Ｎ１３．３．Ｃ５゜加水分ＩＷ　ｎ＋Ｊ　（
１）過礒咳酸化後の分相は、１．０２　：　１．０００
１）　Ｑｙｓ−（０３Ｈ）−ＧＩＹ　比を与えた。 実ｈｆ’Ａ４　　（ｉ　１　　（β−メルカ／”　トー
βＩＪ−シクロテトラメチレンン′ロヒ”オ°ン酸）　
、２−０−アルキルナロジン、４−バリン〕 −（Ｌ−文ねＤ−）−アル千ニンバン ズレツシン 本シリースの化合物類を実施例１〜３のとゎり姉つくる
と、各類似体の保護され／こｒ−ｐ　ｉ＝＋体がイせら
れる。ボタンスズキ（Ｂｏｄａｎ’５ｚｋｙ　）ら、Ｊ
、　Ａ＋ｙ＋、’Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　８１　巻（１
９５９年）５６８８ｊ（及びＪ、○ｒｇ。 Ｏｈｅｍ、　３９　巻（１９７４年）４４４Ｑの乎’Ａ
Ｍ　ｒ、ｊ−ｐ−二トロアエルエステル葡使用するｂの
で、ヒドロキシベンゾトリアソール（コーニグら、前掲
）の使用によって容易に／、Ｃす。こノしτ前掲イ、ス
ターしに促つ−Ｃβ−（Ｓ−ヘンジルメルカノ°ト）−
β、β−シク１２　”）”　）ラメチレンン”ロビオ不
一トの結合しこ使ｊ１Ｊしｌこ。シクロテトラメチレン
グロビ４ネートハシク［！ペンタノンｒ使用して合成さ
ｉ’Ｌ　７’（。生成物は６６〜６７℃でＲ′Ｉ融し、
薄層クロマトグラフィ　（ベンセン／アセトン）ｉ（、
Ｉ、つで、Ｒｆ　Ｏ，９１’ｔ：もっていた。 スルフピドリル化合物４つ＜６１とめに、各ｒｊｔ＋　
ｍ＜１勿賀を液１杢γンー二゛ｆ甲のナトリウムで脱１
寸蛸し／こ。後右の化合！ｖＪを」二の実施例のように
フェリシアン化カリウム−し酸化的に城化し／ｃｏ類似
坏ケ脱塩し、醪甜剤としてそｒＬそ才Ｌ５０％酢酸と０
．２Ｍ酢ｖ　ｒｃ使用する２段階手順ｔこより、セファ
デックスＧ−１５上のゲル饅過によって積装し１こ。各
類似体の純度と同足？二つの異）、［る＃奴糸での油層
クロマトグラフィ　（前掲タルスシンスキ）ニよっ−０
４面　か　？ｌ）７’こ　。 結果は次のとおりでａうる。 Ｒｆ（ｂ；）　　　　　０．２０ Ｒｆ　（’）　　　　　（１４，５ （ｂ）　　ｄ（０Ｈ２）４’ｒｙｒ（ｐｔ）ＶＪ）ＡＶ
ＰＲｆ（リ　　　　０１３ Ｒｒ（♂）　　　　　０．４’／ （ｃ）　ａ（ａＨ２）４−Ｄ−Ｔｙｒ（：＋ｊｔ）　ｖ
ＡＶｐＲｆ（」ｊ）　　　　　０．３３ Ｒｆ（Ｂ”）　　　　　０．５５ （ｄ）　Ｌｉ（ＯＨ２）４−　Ｄ　−Ｔｙｒ（’Ｅｔ）
　Ｖ’ＤＡＶＰＪＱ（Ｆ）　　　　　（３，ｉ！５ ＲｒＣＦ）　　　　　０．７７ 実施例」５（１−（ｐ−メルカン゛１・−β、／ｊ−シ
クロベンタメチレンズロビオンａｔ）、２−置換、４−
バリン、６−Ｄ−システ ィン〕−アルギニンバソンレンシン １４−１系統の化合物類１：ｉ、ｚ２−位１１ｊ、をζ
指示されたＩＬ１侯基と６−位置にシーシスティンｔ′
、使用しで、実＆例１〜４のとおりに゛っくられた。上
の実施例のとおりに化合物を特性化した。結果は次のと
１６すである。 ム　　　　　　且ｄ粧　　亙ｄ力 Ｄ　−Ｐｈｅ　　　Ｏ，２００，６５ Ｔｙｒ（Ｅｔ）　　　０．２６　　０．７０Ｄ−Ｔｙｒ
　（Ｋｔ）　　０．１５　　０．６４実施例６ バツグレツサ一応答に対する拮抗にｊ２、ディックスら
、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｏｈｅｍ、　１７巻（１９７４年）
９６９頁に従って推定された。数値はシャイルド（５ｃ
ｈｉｌａ）ら、Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ］、２
巻（１９４７年）１８９頁で定義されたｐＡ２値として
表わしである。 抗利尿拮抗剤としての活性は、ソーヤ−１Ｅｎｄｏ−ｃ
ｒｊ−ｎｏｌｏｇｙ　６３巻（１９５８年）６９４頁に
従って、エタノール麻酔をかけ水の負荷をかけ／こラッ
トに被検化合物を静脈内注射して測定された。その後の
バソプレッシン注射に対する抗利尿性応答の拮抗は、ソ
ーヤ−ら、５ｃｉｅｎ、ｃｅ　２１２巻（１９８１年）
４９頁に記述されたとおりに試験した。 拮抗の効力は「有効投与量」及びｐＡ２値として測定さ
れ、表わされた。「有効投与量」は、アンタゴニスト（
拮抗剤）投与の２０分後に注射し１ヒ１コニ区ト浜働剤
）２ｘｊ＄を位から見られる応答をアゴニスト（共働剤
）　ｌｘ単位での応答に減少させた投与量（キログラム
当りナノモル）と定？汚すれる。生体内ｐＡ２値推定値
は、推定分布容Ｒ（６７ｔｎ−１，）によって割った有
効投与量の負の対数を表わす。結果を第１表に示す。 寒施例７ｒｌ−（β−メルカフｌ−−β、β−シクロペ
ンタメチレンプロピオン酸）、２ −１換、４−バリン、８−置換〕バン プレツシン 式ｄ（ＯＨ２）５−　Ｘ２−　Ｚ８−　ＶＡＶＰ　ｔ７
）　ｔＴ−ノ糸ｇの代表的化合物類を上の実施例のとお
りにつくったが、但し８−位置の置換基として（Ｄ−又
はｔ　Ｔ、　−）アルギニン以外のアミノ酸を使用し７
”Ｃｏ化合物類の物理性状は次のとおりであった。 Ｄ−工１ｅ　　　Ｌｅｕ、　　　０．４７　　０．７３
薬学的性状を実施例６のとおりにＪ′ｒ価し、次の結果
を得た。 ’ｒｙ　ｒ（Ｅｔ）　　　ＴＪＹ　８　３．９±０．７
　　０．６７±０．０９Ｔｙｒζｒ＝ｔ）　　　　ａｌ
ｔ　　　＞３９０　　　　１．９上０．５Ｊ）　　　Ｔ
ｙｒ（Ｊｆ）　　　　　Ｔｒｙ　ｓ　　　　　１．５±
０．４　　　　　　（＞、、）１（±Ｏ，０８Ｄ−Ｔ５
ｒｒ（Ｅｔ）　　Ｏｉ、ｔ　　２３±６　　０．８１±
０．１１Ｄ−工］、ｅ　　　　Ｏｒｎ　　　１．５±０
．２　　　１５±２Ｌ＋−Ｉコ、ｅ　　　　　　　　Ｇ
ｌｎ　　　　　〜２０＋）　　　　　　　　３１±　４
Ｄ−工］、ＲＬｒ＋ｕ　　〉２５）　４０これらの実験
は、８−位置Ｋ　Ｌｙｅ　ＸはＯｒｎをもツＶＡ’ｖＰ
　ｇ　導体がアルギニンバソプレッシンの抗利尿作用の
強力な拮抗剤として＠ｌ：　＜こと全示している。 実Ｋｆｉ例８　　Ｃ１−（β−メルカプト−β、β−シ
クロペンタメチレンズロビオンｅ）　、２−１ａ換、４
−バリン、７−置換〕−アルギニンパンプレ７ンン ７−位１ガにプロリンの代わりにＤ−プロリンを使川し
て、この群の代表的化合物類を前の実施例のようにつく
った。典型的ｔＣ化合物類の性状は次のとおりである。 （ａ）　ｄ（ＯＨ２）５Ｄ−Ｔｙｒ（Ｆａｔ）２Ｄ　　
Ｐｒｏ’　　ＶＡＶＰＲｆ（Ｅ）　　　　０．１２ Ｒｆ（Ｆ）　　　　　　　　０．６３ （ｂ）　ａ（ａｎ２）５−Ｔｙｒ（Ｅｔ）２−］）−Ｐ
ｒｏ’−ＶＡＶＰＲｆ（Ｅ）　　　　０．１２ Ｒｒ（Ｆ）　　　　０．５３ アルギニンバソプレッシンの抗利尿及びバンプレツサー
作用の拮抗剤とじて効果的な投′与がを実施例６のよう
に測定し７だ。結果１ｄ次のとおりであｄ（ＯＨ，）、
Ｔｙｒ（砒）２Ｄ−Ｐｒｏ’−ＶＡＶＰ　　　　３５±
７　０．４５士叫５これらの結果は、７−位置に造−Ｐ
ｒｏ　ｑｃ金含有７）　ＶＡＶＰ　化合物類がアルギニ
ンバソプレッシンの抗利尿作用の拮抗剤として活性かよ
、ることを示している。 上の実施例で用いらｉ”した反応体及び／又は操作条件
の代わりに一般的又は時宜的に記述されだものを使川し
て前の実施例をくり返し、ｉ’ｌｕ　ｍＮ　７：ｒ結果
が得ら１する。 上の説明から、当業者は本発明の本質的な特性を容易に
確かめ、かつ本発明の精神と範囲から逸脱せずに、種々
の使用法と条件にこり、を適合さセるために本発明を種
々に変化、変更できる。 出願人　　メディカル　カレッジ　オブ　オハイオ（Ｇ
注力）１名） 代理人　弁理士　佐々井弥太部　　−□１（は／））１
名）　　　　　　　　　・・Ｉ）梢 へ、夕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 工 ２５４５６７８９ 〔式中Ｘ１ｌ（Ｄ−又ｔ：ｉＬ　　）　Ｔｙｒ（Ｒ）　
   、　Ｄ　　Ｔｙｒ、　Ｄ　−Ｔｈ、ｒ又はＤ−Ｍｅｔで
   あり、Ｒはメチル、エチル、プロピル、又はブチルであ
   り、ｚＩｌ″ｉＬ−又はＤ−Ａｒｇである〕の化合物。 ２　Ｘ〃−（Ｄ−又はＬ　−）　Ｔｙ　ｒ　（Ｒ）で、
   Ｒかメチル、エチル、プロピル又はブチルである、特許
   請求の範囲第１項の化合物。 ３　ＸがＤ　　Ｔｙｒ（Ｒ）である、特許請求の範囲−
   第１項の化合物。 ４、　　Ｒがエチルである、特許請求の範囲第３項の化
   合物。 ５、　　ｚがＬ　　Ａｒｇである、特許請求の範囲第１
   項の化合物。 ６、　ＺがＤ　　ＡｒｇＴ、ｆ）る、特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ７、特許請求の範囲第１項の化合物の〔１−（β−メル
   カクトーβ、β−シクロテトラメチレンプロピオン＆）
   、２−Ｄ−（０−エチルチロシン）、４−バリン〕−ア
   ルギニンバソプレッシン。 ８、特許請求の範囲第１項の化合物のし１−（β−メル
   カプト−βｌＩｌシーロテトラメチレンプロピオン酸）
   、２−Ｄ−（０−エチルチロシン）、４−バリン、８−
   Ｄ−アルギニン〕バンプレッシン。 ９、処置しようとする動物に、抗利尿性ホルモンへの抗
   利尿性応答に対抗するのに有効な嵐の特許請求の範囲第
   １項の化合物を、生理学的及び薬理学的に受Ｇ−１人ね
   られる担体と混合して投与することからなる、抗利尿性
   ホルモンの抗利尿作用に対する動物の生体内応答に対抗
   する方法。 １０、抗利Ｋ　性ホルモンがアルギニン・バソプレッシ
   ンである、特許請求の範囲第９項の方法。 １１、　　化合物が非経口的に投与、される、勃許諾求
   の範囲第９項の方法。 １２　　処置しようとする動物に、抗利尿性ホルモンへ
   の抗利尿性応答に対抗するのに有効な址の特許請求の範
   囲第７項の化合物を、生理学的及び薬理学的に受は入れ
   られる再伸と混合して投与することからなる、抗利尿杵
   ホルモンの抗利尿作用に刈する動物の生体内応答に対抗
   する力三臥。 １３、　　処ｆｆ１Ｌようとする動物に、抗利尿性ホル
   モンへの抗利尿性応答に対抗するのに有効へ尿の相許精
   求の範囲第８項の化合ｖ／Ｊを、生理学的及び薬理学的
   に受り入１１らＩする担体と混合して投与することから
   なる、抗利尿性ホルモンの抗利尿作用に対する動物の生
   体内応答に対抗する方法。 〔式中Ｘ←Ｌ（Ｄ−又、Ｉｒ１−Ｌ−）Ｔｙｌ−（ＲＬ
   　Ｄ−Ｔｙｒ、　ＤＰｈｅ、　Ｄ　　Ｉ’ａ３−、　Ｄ
   　　Ｌｅｕ、　Ｄ〜■：ｌｏ、　Ｄ　　Ａｒｇ。 Ｄ−Ｇｉｎ、　Ｄ−Ａｓ”ｎ、　Ｄ−ＮＶａ、　Ｄ−１
   （１ｏ、　Ｄ−Ｏｈａ。 Ｄ　　Ａｂｕ、　Ｄ−Ｔｈｒ又はＤ−Ｍｅｔであり、Ｒ
   はエチル、メチル、−プロヒル又はブチルであり、１１
   は４又に１５、及びｚ　（６’　ｂ−又４−ｊＬ−Ａｒ
   ｇである〕の化合物。 １５、　　Ｘが（Ｄ−又ｔｒ、Ｌ　Ｌ　−）　Ｔｙｒ（
   Ｒ）である、特＃’ｌ’　８Ｔｉ求の範囲第１４項の化
   合物。 １６、　　ｘ　−７）：　Ｄ−Ｐｂｅ　テアル、４”Ｊ
   　Ｊ’ｌ：、　ｉｔｉ’ｆ　’Ａ＜　ノ’４ｉ　１７１
   （第１４項の化合物。 １７、ＺがＡｒｇである、特許請求の範囲第１４項の化
   合物。 １８、　　刀が５である、特ＦｒｆｆＪ求の範囲第１４
   項の化合物。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
   ２２］９．　　処置しようとする動物に、抗利尿性ホル
   モン・＼の抗利尿性応答に対抗するのに有効７．１縁　
   。。 の礼ｔ１・ｉ＋ｈ求の範囲第１４項の化合物を、生理学
   的及び薬理学的に受は入れられる担体と混合　２４して
   投与すること力）らなる、抗利尿性ホルモンの抗利尿作
   用に対する動物の生体内応答に　。。 ス１わ１する方法。 、２６ 〔式中Ｘ　ＩｒＬ　Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｔｙｒ、　　（
   Ｄ−又ｉＪ：Ｌ−）Ｔｙｒ（Ｂ）　、　　、Ｄ　−Ｖａ
   ｌ、　　Ｄ　−ＬＧＩＩ、　Ｄ−工１ｏ、　　Ｄ−Ａｒ
   ｇ。 ］）−Ｕｌｎ、　Ｄ−−Ａｓｎ、　Ｄ−−ＮＶａ、　Ｄ
   −ＮＪ、ｅ、　Ｄ−Ｏｈａ。 Ｄ　−Ａｂｕ、　Ｄ　−Ｔｈｒ　ＸはＤ−Ｍｅｔであり
   、Ｒはメチル、エチル、プロピル又はブチルであり、ｎ
   は４又は５であり、ｚ、’１ｄＨ（Ｄ−又はＬ　　）Ｌ
   ｙｓ又ｔ、ｘ＜Ｄ−文はＬ　−）　Ｏｒｎである〕の化
   合物。 ２１．２がＯｒ刀である、特許請求の範囲第２０項の化
   合物。 ：　ＺがＬｙｓである、特許謂討−の１やＩｆｉｊ４第
   ２０項の化合物。 ：、　Ｘが（Ｄ−又にｔ　Ｌ　−）　Ｔｙｒ（Ｐ、）で
   ある、特許Ｒｆｉｊ求の範囲第２０項の化合物、２ 、　Ｘか］）−工１ｅである、１」許請求の範囲第２０
   項の化合物。 、、１１が５である、訪１）１請求の範囲第２０項の化
   ａ物。 、　処置しようとする動物に、抗利尿性ホルモンへの抗
   利尿性応答に対抗するのに有効な黴の特許ａｈ求の親ｕ
   ｉノ第２０項の化合物を、生」ノ１１学的及び薬、１３
   １学的に受は入れら力、る担体と混合して投与すること
   からなる、抗利尿性ホルモンの抗利尿作用に対するｍｊ
   　！Ｉ’Ａの生体内応答に対抗する方法。 〔式中ＸけＤ−Ｔｙｒ、（Ｄ−又はＬ　−）　Ｔｙｒ（
   Ｒ）、　Ｄ　−Ｐｈｏ　、　Ｄ　　Ｖａｌ、　、　Ｄ　
   −：Ｉｒｅｕ　、　Ｄ−工１ｅ、　Ｄ−Ａｒｇ、　Ｄ　
   −Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−ＨＶａ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−
   Ｏｈａ、Ｄ−Ａｂｕ、　Ｄ　　Ｔｈｒ又（ｒ’：ｊ、’
   　Ｄ−Ｍｅ　ｔてあり、ｌ（ｉ、ｉメチル、エチル、プ
   ロヒル又はブチルであり、Ｗけ１）　　Ｐｒｏ、ｄ−ノ
   ロ又ｐＨｏ−ｐｒｏでのり、Ｚ〃Ｈ（Ｄ−文Ｕ、Ｌ　　
   ）Ａｒｇ、　　（Ｄ−又１’ｊ’、　Ｌ　−）Ｏｒｎ３
   ！Ｊ−Ｊ：（Ｊｒ−又は、Ｌ−）Ｌｙｓであり、ｎｉｊ
   、４又は５であるか、但しＸか（Ｄ−又ｖＪ−Ｌ−）Ｔ
   ｙｒ（Ｒ）でｎが５の時には、Ｗ　ｉＪ　ＨリーＰｒｏ
   又ｒユＤ−Ｐｒｏであり、ＸかＤ　−Ｇｉｎ　Ｘ　９＝
   ｉ−、Ｄ−八ｓｎ、　Ｔ　ｎか５の時にＱ：↓、ＷもＰ
   ｒｏであることを条件とする〕の化合物。 ２８、Ｗが１１−　Ｐ　ｒ　ｏである、特ＩＰ　＋＃７
   求の範囲第２７項の化合物。 ２９、ＷかＪ）−Ｐ　ｒ　ｏである、特１ｉ’　ＫＮ求
   の範囲第２７項の化合物。 ３０ｘが（Ｄ−又１ｒＪ、　Ｌ−）　Ｔｙ　ｒ　（Ｒ）
   　Ｔある、特許請求の範囲第２７項の化合物。 ３１、ｎか５である、特許請求の範囲第２７ＪＡの化合
   物。 ３２、処置しようとする動物に、抗利尿性ホルモンへの
   抗利尿性応答に対抗するのに有効な最の特許請求の範す
   第２７項の化合物を、生理学的及び薬理学的に受（ブ入
   れら几る担体と混合して投与すること７Ｊ）ら・宜る、
   すし利尿任ホルモンの抗利尿作用に対する動物の生体内
   応答ｉ（対抗゛ｆる方法。