JPS5851928B2 - 医薬物質含有マイクロカプセルの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬物質含有マイクロカプセルの製法に関する
。

従来、アスピリンのようなシクロヘキサンに不溶の医薬
物質をエチルセルロースで被覆してマイクロカプセル化
する方法としては、例えばエチルセルロースを含有する
シクロヘキサン溶液に相分離誘起剤としてブチルゴムま
たはポリエチレンを加熱溶解し、この溶液に医薬物質の
粉末を分離させ、ついで冷却して液−液相分離せしめて
医薬物質含有マイクロカプセルを製造する方法が知られ
ている（特公昭４２−５２８号、同４４ １１３９９号）。

しかしながら、これらの方法による場合、カプセル皮膜
をある程度以上厚くすることが出来ないため、カプセル
からの生薬の放出遅延効果を充分得ることが出来ない難
点があった。

またこれらの方法の改良法として上記マイクロカプセル
を更にパラフィン処理することによりカプセル壁を二重
化する方法も報告されているが（英国特許第１１１７２
７０号）、この方法はマイクロカプセルの製造操作がは
ん雑であると共に、カプセル皮膜から溶媒を充分に除去
し得ない難点があり、更に生薬の放出遅延効果もなお充
分に得られない難点もあった。

先に本発明者等は種々研究を重ね、液−液相分離により
医薬物質をエチルセルロースでマイクロカプセル化する
に際して相分離誘起剤として平均分子量が８７００〜１
３５０００であるポリイソブチレンまたはそれと不飽和
度が０．７〜３．０モル％であるブチルゴムとの混合物
を使用する方法を提案した（特公昭５０−３０１３６号
）。

しかしながら、この方法ではカプセル皮膜を半透性膜か
ら不透性膜に至る所望の厚さに調整し得るので速散性か
ら徐放性に至る任意の性状を有するマイクロカプセルの
製造が可能であるが、カプセルからの主薬の放出を遅延
させるためにはカプセル皮膜を厚（しなげればならず、
また場合によっては主薬の放出が充分行なわれ得ないこ
ともあり、更に他成分と配合する場合には製剤自体の品
質を劣化させることもある等の不都合のあることが経験
された。

本発明者等は更に引続き種々研究を重ねた結果、液−液
相分離により医薬物質含有マイクロカプセルを製造する
に際し、皮膜形成剤として異なる分子量を有する特定の
２種エチルセルロース混合物を用いるか又は相分離誘起
剤として異なる分子量を有する特定の２種ポリイソブチ
レン混合物を使用すれば、医薬物質粒子上に析出するエ
チルセルロース皮膜の製膜性が著しく改善されると共に
、その皮膜の緻密性をある程度自由に調節することがで
きその結果皮膜の厚さを殆ど変えることなくカプセルか
らの生薬の放出を制御し得ることを見出した。

即ち、本発明は、皮膜形成たるエチルセルロース及び相
分離誘起剤たるポリイソブチレンとして（イ）エトキシ
含有率が約４８〜４９．５ｗ／ｗ％であって粘度が約９
０〜１１０ ＣＰＳ のものとそれより約４０ＣＰＳ以
上低いものとの２種混合エチルセルロース、及び平均分
子量が約５ｏｏｏ〜１４００００のポリイソブチレンを
使用するか（ロ）エトキシ含有率が約４８〜４９．５
ｗ／ ｗ％であって粘度が約９０〜１１０ ＣＰＳのも
のとそれより約４０ＣＰＳ以上低いものとの２種混合エ
チルセルロース、及び平均分子量が約５ｏｏｏ７ｂ至１
２０００のものと約６００００乃至１４００００のもの
との２種混合ポリイソブチレンを使用するか、又は ←
→エトキシ含有率が約４８〜４９．５ｗ／ｗ％であって
粘度が約６乃至１１０ＣＰＳのエチルセルロース、及び
平均分子量が約８０００乃至１２０００のものと約６０
０００乃至１４００００のものとの２種混合ポリイソブ
チレンを使用し、これらをシクロヘキサンに加熱溶解し
た溶液に医薬物質を分散させ、ついで該分散液を冷却す
ることによって医薬物質上にエチルセルロース皮膜を形
成させることよりなる医薬物質含有マイクロカプセルの
製法である。

本発明において、皮膜形成剤として使用するエチルセル
ロースとしては、エトキシ含有率が約４８ 乃至４９．
５ ｗ／ｗ％であるエチルセルロースのうち粘度が約６
乃至１１０ ＣＰＳ Ｏもの、あるいはその粘度が約９
０乃至１１０ ＣＰＳ のものとそれより約４０ＣＰＳ
以上低いものとの２種混合物をあげることが出来る（以
下、粘度が約６乃至１１０ ＣＰＳ のものを単にエチ
ルセルロースと略称し、また粘度の異なったエチルセル
ロースの２種混合物を単にエチルセルロース混合物と略
称する）。

尚、本発明方法で皮膜形成剤として使用するエチルセル
ロースの粘度とは、該エチルセルロースをトルエン−エ
タノール混合溶媒（混合比−４：１）に５ｗ／ｗ％溶解
した溶液の２５℃における粘度をいうものである。

また本発明において、相分離誘起剤としては、飽和度の
高い、とりわけ高分子鎖の末端にのみ不飽和基を有する
ものであって、スタウジンガー（Ｓ ｔａｕｄｉｎｇｅ
ｒ ）の粘度平均分子量が約８０００乃至１４００００
、特に１００００乃至１２００００程度の重合体、ある
いはそのポリイソブチレンのうち平均分子量が８０００
乃至１２０００のものと約６００００乃至１４００００
のものとの２種混合物をあげることが出来る（以下、平
均分子量が約８０００乃至１４００００のものを単にポ
リイソブチレンと略称し、また平均分子量の異なったポ
リイソブチレンの２種混合物を単にポリイソブチレン混
合物と略称する）。

本発明方法において、カプセル皮膜の厚さを殆ど変える
ことな（、その皮膜の緻密性を変えることによってカプ
セルからの生薬の放出を制御するにあたっては、上記皮
膜形成剤および相分離誘起剤は概ね次のように組合せて
使用すればよい。

（イ）エチルセルロース混合物とポリイソブチレン（ロ
）エチルセルロース混合物とポリイソブチレン混合物 ←→ エチルセルロースとポリイソブチレン混合物上記
皮膜形成剤と相分離誘起剤とを組合せて用いる場合につ
いて更に詳細に説明する。

すなわち（イ）の場合、皮膜形成剤たるエチルセルロー
ス混合物において、高粘度のエチルセルロースに対して
低粘度のエチルセルロースの混合比が増すにつれて、マ
イクロカプセルは徐放性となるが、この場合、粘度差が
あまり大きくかげはなれすぎると（ｓｏｃｐｓ以上）、
混合の影響がなくなる。

（ロ）の場合は、逆に高粘度のエチルセルロースの混合
比が増すにつれて徐放性となり、（／ツの場合は高粘度
のエチルセルロースを用いるほどカプセルは徐放性とな
るかまたエチルセルロース混合物を高粘度と低粘度との
等量混合物として用いる（イ）および（ロ）の場合、そ
れらの粘度差が４０ＣＰＳ より大きくなるにつれマイ
クロカプセルは速放性となり、粘度差が４０ＣＰＳ程度
となるときカプセルからの生薬の放出が最も遅延される
。

また更に相分離誘起剤たるポリインブチレン混合物を用
いるｅつの場合、高分子量と低分子量との等量混合物と
して用いるときカプセルは最も徐放性となり、またいず
れか一方の成分を他より多く含む混合物として用いると
きにはその混合比が増すにつれてカプセルは次第に速放
性となる。

本発明において、医薬物質含有マイクロカプセルは液−
液相分離の常法によって製することが出来る。

例えば上記皮膜形成剤および相分離誘起剤をシクロヘキ
サンに７５〜８０℃にて溶解し、この熱シクロヘキサン
溶液に粉末状の医薬物質を分散させ、ついで徐々に冷却
すると、７０℃付近で皮膜形成剤の濃厚溶液が医薬物質
の粒子の表面に沈着し液体壁として該粒子を被覆し始め
、更に室温まで冷却すると、液体壁からシクロヘキサン
の放出が起り、液体壁は多少かたいゲル状の壁に変わり
、医薬物質を含有したマイクロカプセルが生成してくる
。

ここで皮膜形成剤たるエチルセルロースまたはその混合
物はシクロヘキサンに対して約０．５〜１０ｗ／ｗ％程
度溶解させるのが好ましく、また相分離誘起剤たるポリ
イソブチレンまたはその混合物はシクロヘキサンに対し
て約０．３〜１０Ｗ／Ｗ％程度溶解させるのが好ましい
。

またカプセル化される医薬物質としては、上記皮膜形成
剤、相分離誘起剤およびシクロヘキサンに溶解しないも
のであればいずれも用いることが出来、そのマイクロカ
プセル化に際しては、その過程での均一な分散並びにカ
プセル化後副生する医薬物質を含有しないエチルセルロ
ース粒子の篩分による除去等を容易にするために医薬物
質の粉末粒子径を約３０〜１０００μ程度とするのが望
ましい。

か（して生成した医薬物質含有マイクロカプセルは、例
えばデカンテーション、遠心分離、口過等により集め、
これをシクロヘキサンで洗浄し、乾燥することにより取
得することが出来る。

本発明方法によれば、皮膜形成剤として粘度の異なった
２種類のエチルセルロースまたは（および）相分離誘起
剤として平均分子量の異なった２種類のポリインブチレ
ン混合物を用いることによってカプセル皮膜の製膜性が
改善され、またその皮膜のもつ空隙率や囲路率、あるい
はその密度をある程度自由に調節することが出来るので
、カプセル皮膜の厚さを殆ど変えることなくマイクロカ
プセルからの主薬の放出を制御することが出来る。

また医薬物質と皮膜形成剤との比を変えることによって
カプセル皮膜を任意の厚さに調整することが出来るばか
りか、更に医薬物質の安定化、効力の持続化あるいは味
、におい、刺激等の改善の目的を充分達成し得る等の利
点もある。

実験例 １ 平均分子量が１ ］、 ０００であるポリイソブチレン
の３ｗ／ｗ％シクロヘキサン溶液ａｒｒＬｌと平均分子
量が９００００であるポリイソブチレンの３ｗ／ｗ％シ
クロヘキサン溶液（３００−ａ ）ｍｌとの混液に、ト
ルエン−エタノール混合溶媒（混合比−４：１）の５ｗ
／ｗ％溶液の粘度が２５℃において１ｏｏｃｐｓ であ
り、かつエトキシ含有率が２５℃において４９．２ｗ／
ｗ％であるエチルセルロース３グを加え、７８℃にて溶
解する。

この溶液に粒径１４９〜２１０μのビタミンＣの粉末１
５ｙ′を分散させる。

この分散液を０．５℃／分の速度で室温まで冷却する。

生成したマイクロカプセルを口取し、シクロヘキサンで
数回洗浄したのち乾燥することにより、ビタミンＣ含有
マイクロカプセル的１６′ｉ？を得る。

水晶を第９改正日本薬局方記載の崩壊試験第１液に投入
し、カプセルからビタミンＣが５０％溶出するまでの時
間ｔ５０を測定した。

その結果は第１表に示す通りである。またカプセルから
溶出するビタミンＣ量を経時的に測定した。

その結果は第１表に示す通りである。上記実験／Ｉ６５
で得たビタミンＣ含有マイクロカプセル５０即、ビスベ
ンチアミン２５１ｖ、乳糖１００■およびステアリン酸
マグネシウム１１ｎ９を混合し、直接粉末圧縮法によっ
て１錠当り１７６■の錠剤（硬度８ｋｇ）を得る。

対照としてビタミンＣ含有マイクロカプセルの代りに粒
径１４９〜２１０ミクロンのビタミンＣ５０■を用い、
上記と同様にして錠剤を製した。

これらの錠剤を４０℃、相対湿度７５％の条件下に７日
間保存したところ、対照錠は黄褐色に変色し、色差値△
Ｅは約５１を示したに反し、ビタミンＣ含有マイクロカ
プセルを用いた錠剤では全く変色が認められず、色差値
△Ｅは０．３であった。

実験例 ２ 平均分子量が１００００であるポリイソブチレン＊ンの
３ｗ／ｗ％シクロヘキサン溶１１５０７ｄと平均分子量
が１０００００であるポリイソブチレンの３ｗ／ｗ％シ
クロヘキサン溶液１５ ＱｍＡ！との混液に、下記第２
表に示すエチルセルロース混合物（エトキシ含有率：４
８．５％）３グを７８℃にて溶解する。

この溶液に粒径１４９〜２１０μのビタミンＣ１５１を
分散させ、以下実験１と同様にしてビタミンＣ含有マイ
クロカプセル約１６１を製する。

水晶を第９改正日本薬局方記載の崩壊試験第１液に投入
し、カプセルからビタミンＣが５０％溶出するまでの時
間ｔ５０を測定した。

その結果は第２表に示す通りである。

またカプセルから溶出するビタミンＣ量を経時的に測定
した。

その結果は第２図に示す通りである。

実験例 ３ 平均分子量が１１００００であるポリイソブチレンの３
ｗ／ｗ％シクロヘキサン溶液３００ｍ１に下記第３表に
示すエチルセルロース等量混合物（エトキシ含有率：４
８．５ｗ／ｗ％）３グを７８℃にて溶解する。

この溶液に粒径１４９〜２１０μのビタミンＣ１５ｙを
分散させ、以下実験例１と同様にしてビタミンＣ含有マ
イクロカプセル約＊＊１６グを製する。

本品を第９改正日本薬局方記載の崩壊試験第１液に投入
し、カプセルからビタミンＣが５０％溶出するまでの時
間ｔ５０を測定した。

その結果は第３表に示す通りである。

またカプセルから溶出するビタミンＣ量を経時的に測定
した。

その結果は第３図に示す通りである。

実施例 １ 平均分子量が１２６０００であるポリイソブチレンの３
ｗ／Ｗ％シクロヘキサン溶液３００ｒｒＬｌに、トルエ
ン−エタノール混合溶媒（４：１）の５ｗ／Ｗ％溶液の
粘度が２５℃において１００ＣＰＳ であり、かつエト
キシ含有率が４８．５Ｗ／Ｗ％であるエチルセルロース
１．Ｏｆと同粘度が４５Ｇ￥’Ｓ であり、かつエトキ
シ含有率が４９．０ｗ／ｗ％であるエチルセルロース２
．０１との混合物を加え、４００ ｒ、 ｐ、ｍ、のか
くはん下に約７８℃まで加熱する。

ついで粒径１４９〜２９７ミクロンの塩酸トリメトキノ
ール１５グを添加分散させる。

この分散液を０．５℃／分の速度で室温まで冷却する。

生成したマイクロカプセルを口取し、シクロヘキサンで
数回洗浄したのち乾燥することにより、塩酸トリメトキ
ノール含有マイクロカプセル１６．３ ｆを得る。

本品には塩酸トリメトキノールを８９．１％含有する。

本品を第９改正日本薬局方記載の崩壊試験第１液に投入
し、塩酸トリメトキノールが５０％溶出する時間を測定
したところ１６４．５分であった。

実施例 ２ 平均分子量が１１０００であるポリイソブチレンの３ｗ
／ｗ％シクロヘキサン溶液１２０１１Ｌｌト平均分子量
が９００００であるポリイソブチレンの３ｗ／ｗ％シク
ロヘキサン溶液１８０ｍ１とを混合し、これにトルエン
−エタノール混合溶媒の５ｗ／ｗ％溶液の粘度が２５℃
において１００ＣＰＳであり、かつエトキシ含有率が４
９．２Ｗ／Ｗ％であるエチルセルロース３ｆ！を加え、
４００ｒ、ｐ９ｍ、のかくはん下に７８℃に加熱する。

この溶液に粒径１４９〜２１０μのビタミンＣ３０２を
分散し、以下実施例１と同様に処理することにより、ビ
タミンＣ含有マイクロカプセル２９．１１を得る。

本品にはビタミンＣを９２．８％含有する。

本品を第９改正日本薬局方記載の崩壊試験第１液に投入
し、ビタミンＣが５０％溶出する時間を測定したところ
、９．７分であった。

実施例 ３ 平均分子量が１００００であるポリインブチレンの３ｗ
／ｗ％シクロヘキサン溶液１２０ｍ１３と平均分子量が
９００００であるポリイソブチレンの３ｗ／ｗ％シクロ
ヘキサン溶液１８０ｍ１とを混合し、これにトルエン−
エタノール混合溶媒（混合比＝４：１）の５ｗ／ｗ％溶
液の粘度が２５℃において１ｏｏｃｐｓであり、かつエ
トキシ含有率力４８．３ ｗ／ ｗ％であるエチルセル
ロース７．５１を加え、４００ｒ、ｐｏｍ、のか（はん
下に７８℃に加熱する。

この溶液に粒径２９７〜５００μの塩酸トリプロリジン
１５１を分散し、以下実施例１と同様に処理することに
より、塩酸トリプロリジン含有マイクロカプセル１７．
１９を得る。

本品には塩酸トリプロリジンを８５．６％含有する。

本品を第９改正日本薬局方記載の崩壊試験第１液に投入
し、塩酸トリプロリジンが５０％溶出する時間を測定し
たところ、４２分であった。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図および第３図は実験例で得たビタミンＣ
含有マイクロカプセルを第９改正日本薬局方記載の第１
液に投入したときのビタミンＣの経時的な溶出量を示す
線図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 皮膜形成剤たるエチルセルロース及び相分離誘起剤
   たるポリイソブチレンとして （イ）エトキシ含有率が約４８〜４９．５ ｗ／ ｗ％
   であって粘度が約９０〜ｉ ｉ ｏ ｃｐｓ０ものとそ
   れより約４０ＣＰＳ以上低いものとの２種混合エチルセ
   ルロース及び平均分子量が約８０００〜１４００００の
   ポリイソブチレンを使用するか （ロ）エトキシ含有率が約４８〜４９．５ ｗ／ｗ％で
   あって粘度が約９０〜１１０ ＣＰＳ のものとそれよ
   り約４０ＣＰＳ以上低いものとの２種混合エチルセルロ
   ース、及び平均分子量が約ｓｏｏ。 乃至１２０００のものと約６００００乃至１４０＼００
   ０のものとの２種混合ポリイソブチレンを使用するか、
   又は ←→ エトキシ含有率が約４８〜４９．５ｗ／ｗ％であ
   って粘度が約６乃至１１０ ＣＰＳ のエチルセルロー
   ス、及び平均分子量が約５ｏｏｏ乃至１２０００のもの
   と約６００００乃至１４００００のものとの２種混合ポ
   リインブチレンを使用し、これらをシクロヘキサンに加
   熱溶解した溶液に医薬物質を分散させ、ついで該分散液
   を冷却することによって医薬物質上にエチルセルロース
   皮膜を形成させることよりなる医薬物質含有マイクロカ
   プセルの製法。