JPS58500716A - 複素環アミジノ尿素 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環アミジノ尿素 発明の分野 本発明は製薬的活性を示し、かつ心血管の作用、胃腸の作用および駆虫性の作用 を生ずるのに有用な製薬的製剤に配合し得る、新規な群の複素環アミジノ尿素お 工び複素環アミジノチオ尿素に関する。

報告された開発技術 フェニルアミジノ尿素は、一連の最近の特許および刊行物に於て、抗分泌性、抗 痙崇性、抗潰瘍誘発性、麻酔性、下痢止め作用、および抗高血圧性をもつものと して報告されている。Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　（Ｄｒ ｕｇＲｅｓｅａｒｃｈ　）　、２　ｇ　Ｇｌ）巻、／１１−’１３−／’ＩｇＯ 頁＜ｉｑ’ｙｇ年）および米国特許第’１．０２３．ｂ！；２号、第グ、　０３ ｇ　、　５５’７号、第１１．Ｑろ０，６３５号、第ｔｔ、ｏｇｇ、、’ｙｇｓ 号、第’１．／１５．３乙ｑ号、第ｉｔ、ｉｉｓ、乙ｑ７号、第ｔｉ、ｉｉｑ、 ／乙Ｓ号、第ｆ＋　、　／ｌｌ−７、ｇＯ’１号、第グ、ｉｓｏ　、１ｓｔｔ号 、第ｑ、／乙９．７３３号、第ｉｔ、／７ｇ、３ｇ’７号、第４’　、２０’ｌ 　、０００号および第’＠　、　、２２０．１．３ｇ号を参照のこと。

本発明は、例えば血圧低下性を含め、製薬的活性を有する、複素環基で置換され た新規な群のアミジノ尿素本発明は、 式（Ｉ） （たたし、ＸはＯまたはＳであり、 Ｒ，Ｕ／〜ｑ個のＮ、Ｏ＝ｌ’たはＳのへテロ原子を含むことができかつ合計約 ３〜約２０個の炭素原子を含有する、５〜７個の原子の環または７〜７３個の原 子の融合環もしくは橋かけ猿、および これらのＮ−オキサイドまたはＳ−オキサイドであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は 水素または低級アルキルであシ、Ｒ５およびＲ６は水素、アルキル、シクロアル キル、アラルキル、アルケニル、アリール、アルコキシまタハ複素環基であるか 、Ｒ５お工びＲ６はそれらが結合されている窒素と共にθ〜２個のＮ１０才たは Ｓの別のへテロ原子を含み得る３〜７個の原子の環を形成する）の化合物および その無毒性の酸付加塩の新規な群に関する。

式中の化合物に、例えば血圧低下性を含む製薬的な活性を示す。

本発明Ｖ′ｉｆた、人および動物の胃腸障害、心血管障害、鎮痙障害および寄生 虫感染症を式中の化合物の投与により治療する方法に関する。

本発明の好ましい化合物は、就中、Ｒ１の位置でピリジル、ビリノルＮ−オキサ イド、チオフェニル、ビロール、ジビドロキノリニル、キノリニル、およびジヒ ドロインドリニルで置換されたアミツノ尿素を含む３、発明の詳細な説明 前記式（Ｉ）のＲ１は−以下の複素環基のいずれか一つであエン、ニーテトラヒ ドロチオフェン、３−テトラヒドロピロリン）、ニーピリジル、３−ビリノル、 グービリソール。上記複素環基は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、 低級アルキニル、アラルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシ ル、カルボキシル、低級アルカイツル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキ シ、ハロ低級アルコキシ、アミド、アミン、低級アルキルアミノ、アシルオキシ 、カルバモイル、低級アルコキシアミノ、およびアラルコキシアミノの如き環置 換基でモノ−、ジー、トリーもしくはテトラ−置換されてもよい。

本発明の好ましい化合物・は、 Ｒ４が硫黄、酸素または窒素の７〜３個のへテロ原子を含有する置換もしくは無 置換のＳ負もしくは６員のへテロ環およびそのＳ−およびＮ−オキサイドであり 、Ｒ２が水素または低級アルキルであり、Ｒ５およびＲ４が水素であり、かつ Ｒ５およびＲ６ハ水素、低級アルキル、シクロ低級アルキル、低級アルコキシ、 アルケニル、アリール、アラルキル、または複素環基であるか、あるいはＲ５お よびＲ６はそれらが結合されている窒素と共にＮ、ＯまたはＳのθ〜２個の追加 のへテロ原子を包含し得る３〜７個の原子環を形成する化合物およびその無毒性 酸付加塩である。

本発明の一つの好ましい具体例な次の式ｎ〜■のいずれかで示される化合物およ びその無毒性酸付加塩である。

ただし、ｎはθ〜ｔＩであり、 Ｘは０またはＳであり、 （Ｒ）は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ア ラルキル、アリール、アルカリール、ニトロ、ハロ、シアノ、低級アルカノイル 、カルボキシル、スルホニル、アミン、低級アルキルアミノ、低級アルキルアツ ルオキシ、低級アルキルアミド、アミノ低級アルキル、カルバモイル、ハロ低級 アルキル、ヒドロキシおよびピリジル窒素原子のＮ−オキサ′ドを含む基から選 ばれた環置換基を表わし、Ｒ２は水素または低級アルキルであり、 ＲおよびＲ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルケニ ル、アラルキル、低級アルコキン、または複素環であるか、あるいは ＲおよびＲ６は共にＮ、ＯまだはＳの／〜３イ固のヘテ０原子を包含し得る３〜 ７個の原子環を形成する。

本発明の別の好ましい具体例は、式■または■の化合物およびその無毒性酸付加 塩である。

ただし、Ｘは０またはＳであシ、 ｎはθ〜３であり、 （Ｒ）　ｌ’ｊ：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキ ニル、アラルキル、アリール、アルカリール、ニトロ、ハロ、シアノ、カルバモ イル、低級アルキルアシルオキシ、カルボキシル、スルホニル、アミノ、低級ア ルカノイル、低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミド、 ハロ低級アルキル、ヒドロキシルおよびチオフェニルスルホキシドまタハチオフ ェニルスルホンの如きチオフェン硫黄原子のＳ−オキサイドを含む基から選ばれ た環置換基を表わし、Ｒ２は水素筐たは低級アルキルであシ、Ｒ５およヒＲ６ハ 水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルコキシ、低級アルケ ニル、アラルキルまたは複素環であるか、あるいはＲ５およびＲ６はこれらが結 合されている窒素と共に、Ｎ１０またはＳの０〜２個の追加のへテロ原子を包含 し得る３員〜７員の環を形成する。

アミジノ尿素の真の構造の検討に於て、互変異性を考慮しなければならない。ア ミジノ尿素の側鎖は数個の互変異性形態のいずれか一つで適切に示し得ることは 当業者に明らかである。溶液中で、一つの形態は置換の程度および位置、溶媒の 性質に依存して別の形態より優先し得る。７つの互変異性体から別の互変異性体 への転化速度は、溶媒の性質、可能な水素結合の程度、温度およびその他の可能 な因子（例えばｐＨ５ａ跡の不純物等）に依存するであろう。

これが意味することを説明するために、本発明の一つの化合物について多数の互 変異性構造を以下に示す。

勿論、水素結合をもつ次の化合物の如きその他の構造も可能である。

更に、複素環原子が水素結合を反映する構造に寄与し前記し、かつ本明細書で使 用する以下の用語は、特にことわらない限シ、以下の意味をもつものと理解すべ きである。

アルキルは、直鎖または分岐鎖のいずれかであり得る飽ｔｏ脂肪族炭ｆヒ水素を 意味する。好ましいアルキル基は約７．２個以下の炭素原子を有し、メチル、エ チルおよびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ ル、デフル、ウンデシルおよびドデシルの構造異性体であり得る。シクロゾロピ ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の如き、シクロアルキル並びにシクロプ ロピルメチル等の如き、シクロアルキルアルキル基も包含される。

低級アルキルは約７〜６個の炭素原子を有する、前記のアルキル基を意味する。

好適な低級アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ブチル 、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペン７クロアルキ ルに脂肪族一環式飽和炭素環基を意味する。好ましい基は３〜６個の炭素原子を 有し、例えばシクログロール、シクロ被ンチルおよびシクロヘキシルである。

アルケニルは不飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルケニル基は約７２ 個以下の炭素原子および７〜３個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐 鎖を包含シ得、カつエチニル、グロピエニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ ル、ヘフテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、およびドデ セニルまたはブタジェニル、ペンタジェニル等の構造異性体および幾何異性体で あり得る。シクロプロペニル、シクロ被ンテニル、シクロヘキセニル等の如キ、 シクロアルキレン基並びにシクロプロピレニルメチル、シクロへキセニルメチル 等の如き、シクロアルキルアルキレン基も包含される。

低級アルケニルは、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン等の如きユ 〜ろ個の炭素原子のアルケニルを意味し、これらの全ての構造異性体および幾何 異性体を包含する。

アルキニルは不飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましい基は約７２個以下の炭 素原子を有しかつ一個以上の三重結合を含有し、アセチレニル、テロビニル、ブ チニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘフチニル、オクテニル、ジェニル、デシニ ル、ランデシニル、ドデシニル等の構造異性体または幾何異性体を況含する。

低級アルキニルハソロノＰルギル、ブチニル、ペンチニル等の構造異性体および 幾何異性体の如き、ユ〜乙個の炭素原子のアルキニルを意味する。

アリールはフェニルおよび置換フェニルを意味する。

置換フェニルにハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ニトロ、アミ　ン、ア シルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオ キシ、シアン、ハロ低級アルコキシまたは低級アルキルスルボニルを包含する同 一もしくは異種の置換基で一種以上の水素が置換されたフェニル基を意味する。

アラルキルは、アリール残基（好ましくはフェニルまたは置換フェニル）により 一種以上の水素が置換されたアルキル（好ましくは低級アルキル）、例えばベン ジル、フェネチル等を意味する。

複素環基または複素環は、窒素、酸素または髄黄であり得る７〜３個のへテロ原 子を有する３、ｓｌ　乙ずたは７員の環を意味し、ピリジル、ピリミジル、ピラ ゾリル、イミダゾリル、フリル、チェニル、オキサシリル、チアゾリル、ビイリ ジル、モルホリニル、オキサゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリノニル、イミ ダゾリジニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、トリメチレントリアミニルお よびエチレンイミニルを包＠する。

置換複素環に直換フェニルについて上記したとおりの置換基で環炭素の一種以上 の水素が置換された複素環を意味する。

ハロおよびハロゲンという用語は、全ての四つのハロゲン、すなわちフッ素、塩 素、臭素およびヨウ素を包含すル。ハロアルキル、ハロフェニルおヨヒハロｉ換 ビリノルは、トリフルオロメチル、／−クロローノープロモーエチル、クロロフ ェニル、ｑ−クロロピリジル等の如き、同一もしくは異種であり得る７個以上の ハロ置換基をもつ基を包含する。

アシルオキシはアセトキシ、プロピオンオキシ等の如き、低級アルカン酸の有機 酸残基を意味する。

低級アルカノイルはアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ステアロイ ル等の如き、低級アルカン酸のアシル残基を意味する。

アルコキシはヒドロ斤ジアルキル基を包含Ｙ　７）こトカ意図される。好ましい 低級アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ等を 包含する。

Ｒ５およびＲ６はこれらが結合されている窒素と共に３〜り員環を形成する″と いう文は、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリノニル、イミダゾリジ ニル、ピロ　ＩＪアシルピペラジニル、チアモルホリニル、トリメチレントリア ミニル、エチレンイミニルおヨヒモルホニルを包含する基から選ばれた複素環を 意味する。同、上該複素猿は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニル、アリール、アラルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシ ル、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキ シ、ハロ低級アルコキシ、アミド、アミン、低級アルキルアミノ、アラルキルア ミノ、低級アルコキシアミノ、およびアラルキルアミノで、モノ−、ノー、トリ ーモジくはテトラ−置換されてもよい。

好ましいアリール基はフェニルである。

好ましいアラルキル基はベンジルおよびフェネチルである。

好ましいハロ低級アルキル基はトリフルオロメチルである。

好ましいハロ低級アルコキシ基はトリフルオロメトキシである。

製薬的に活性なアミン化合物の無毒性酸付加塩は活性に於てその遊離塩基とは異 ならないことが製薬業界に於ては公知である。上記の塩は単に便宜な可溶性因子 を与えるだけである。

本発明のアミジノ尿素は、当業界に於ける常法によりその無毒性酸付加塩に容易 に変換し得る。本発明の無毒性塩はアミツノ尿素塩基と目的とする投薬に於て製 薬上許容できる酸とから形成される。上記の塩は無機酸、有機酸、高級脂肪酸、 高分子量酸等からつくられたものを包含する。上記酸の例は、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピ オン酸、マレイン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、 ニコチン酸、フタル酸、ステアリン酸、オレイン酸、アビエチン酸等である。

本発明の化合物の代表例を表１および表１−Ａに示す。

表　１ ／−（２−ピリノル）−３−メチルアミジノ尿素／−（，２−ピリジル）−３− エチルアミツノ尿素／−（２−ピリジル）−３−プロピルアミジノ尿素／−（２ −ピリジル）−、Ｊ’−ｉ−プロピルアミジノ尿素 ／＝（，２−ピリジル）−３−ブチルアミジノ尿素／−（２−ピリジル）−３− ｉ〜ブチルアミジノ尿尿素−（２−ピリジル）−３−−２ンチルアミジノ尿素／ −（２−ピリジル）−３−ｉ−プロパルギルアミジノ尿素 ／−（２−ピリジル）−３−アリルアミジノ尿素／−（２−ピリジル）−３−メ トキシエチルアミジノ尿素 ／−（，２−ピリジル）−３−ベンジルオキシエチルアミジノ尿素 ／〜（２−ピリ・ゾル）−３−フエネトキシエチルアミソノ尿素 ／−（２−ピリジル）−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミジノ）尿素 ／−（２−ピリジル）−３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミジノ）尿素 １−（２−ピリジル）−３−（Ｎ、Ｎ−テトラメチレンアミジノ）尿素 ／−（ニーぎリジン）−３−（Ｎ、Ｎ−被ンタメチレンアミノノ）尿素 ／−（２−ピリジル）−３−（Ｎ、Ｎ−へキサメチレンアミジノ）尿素 ／−＜　２−　Ｃ，３−メチルビリジル〕）−３−メチルアミジノ尿素 ／−（ニー〔３−メチルビリジル、））−、？−エチルアミジノ尿素 ／−＜２−Ｃ，３−メチルビリジル〕）−３−プロピルアミジノ尿素 ／−（，２−ＣＪ’−メチルビリジル））−３−ｉ−プロピルアミジノ尿素 ／−＜２−Ｃ３−メチルビリジル））３−ｉ−ブチルアミジノ尿素 ／−＜２−Ｃ３−メチルビリジル））−、Ｊ’−４ンチルアミジノ尿素 ／−＜２−Ｃ３−メチルビリジル〕）−３−アリルアミジノ尿素 ／−Ｃ２−Ｃ３−メチルビリジル〕）−３−ゾロノぐルギルアミノノ尿素 １−＜２−Ｃ３−メチルビリジル〕）−３−シクロプロピルアミジノ尿素 ／−（，２−（Ｊ’−メチルビリジル〕）−３−メトキシエチルアミジノ尿素 ／−＜２−Ｃ３−メチルビリジル〕）−３−ペンジルオキシエチルアミノノ尿素 ／−（ニー〔３−メチルビリジル〕）−３−フエネトキシエチルアミジノ尿素 ／−＜２−Ｃ３−メチルビリジル〕）−３−ベンジルアミジノ尿素 ／−（２７（３−メチルビリジル））−，７−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミジノ）尿 素 ／７Ｃ，２−Ｃ３−メチルビリジル））−、？−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミジノ） 尿素 １−（，２−〔３−メチルビリジル））−３−（Ｎ、Ｎ−テトラメチレンアミジ ノ）尿素 ／−＜２−Ｃ３−メチルビリジル〕）−３−（Ｎ、Ｎ−ペンタメチレンアミジノ ）尿素 ／−（２−〔３−クロロピリジル〕）−３−メチルアミジノ尿素 ／−Ｃ，２−Ｃ３−クロロピリジル〕）−３−エチルアミジノ尿素 ／−（２−Ｃ３−クロロピリジル〕）−３−プロピルアミジノ尿素 ／−Ｃ２−Ｃ３−クロロピリノル））−、？−ｉ−グロピルアミジノ尿素 ／−＜２−Ｃ３−クロロピリジル〕）−３−ブチルアミジノ尿素 ／−Ｃ２−Ｃ３−クロロピリノル）Ｌ−３−ｉ−ブチルアミジノ尿素 ／−（ニー〔３−クロロピリジル））−，７−ｔ−グチルアミノノ尿素 ／−＜２−Ｃ３−クロロピリジル〕）−３−ベンチルア／−＜２−Ｃ３−クロロ ピリジル〕）−３−プロノやルギルアミジノ尿素 ／−Ｃ，２−Ｃ３−クロロピリジル〕）−３−シクロプロピルアミツノ尿素 ／−＜２−Ｃ３−クロロピリジル〕）−３−シクロブチルアミ・ジノ尿素 ／−（２−Ｃ３−クロロピリジル））−３−（（３−シクロペンテニル〕アミジ ノ）尿素 ／−Ｃ２＜３−クロロピリジル〕）−３−シクロノロビルメチルアミジノ尿素 ／−（，２−（、？−クロロピリジル〕）−３−メトキシエチルアミジノ尿素 ／−＜２−Ｃ３−クロロピリノル〕）−３−ペンノルオキシエチルアミジノ尿素 ／−＜２−Ｃ３−クロロピリジル〕）−３−フエネトキシエチルアミジノ尿素 ／−Ｃ２−Ｃ３−クロロピリジル〕）−３−ベンジルアミジノ尿素 ／−＜２−Ｃ３−クロロピリ・ゾル））−１−（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミジノ）尿 素 ／−Ｃ２−Ｃ３−クロロピリノル））−３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミジノ）尿素 ／−＜２−Ｃ３−クロロピリツル））−、？−（Ｎ、Ｎ−テトラメチレンアミジ ノ）尿素 ／−（，２−ピリジル）−３−（Ｎ、Ｎ〔３−メチル−３−アザ被ンタメチレン 〕アミジノ）尿素／−（２−ピリジル）−３−（Ｎ、Ｎ〔３−オキサＲンタメチ レン〕アミジノ）尿素 ／−（３−ピリジル）−３−メチルアミツノ尿素／−（３−ピリジル）−３−エ チルアミツノ尿素／−（３−ピリジル）−３−プロぎルアミジノ尿素／−（３− ピリジル）−３−ｉ−ゾロビルアミジノ尿素 ／−（３−ピリノル）−３−ブチルアミジノ尿素／−（３−ピリジル）−３−ｉ −ブチルアミジノ尿素／−（３−ピリジル）−３−ｔ−ブチルアミジノ尿素／− （３−ピリジル）−３−ペンチルアミジノ尿素／−（３−ピリジル）−３−アリ ルアミジノ尿素／−（３−ピリノル）−３−プロパルギルアミツノ尿素 ／−（３−ピリジル）−３−シクロブチルアミジノ尿素 ／−（３−ピリジル）−３−シクロヘキシルアミジノ尿素 ／−（３−ピリジル）−３−ベンジルアミジノ尿素０ ／−（３−ピリノル）−３−メトキシエチルアミジノ尿素 １−（３−ピリジル）−３−ベンジルオキシエチルアミジノ尿素 ／−（３−ピリゾル）−３−フエネトキシエチルアミジノ尿素 ／−（３−ピリジル）−３−ＣＮ、Ｎ−ジエチルアミジノ）尿素 ／−（３−ピリジル）−、？−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミジノ）尿素 ／−（３−ピリジル）−３−（Ｎ、Ｎ−ペンタメチレンアミジノ）尿素 ／−（ｑ−ピリジル）−３−ブチルアミジノ尿素／−（ｑ−ピリジル）−３−エ チルアミツノ尿素／−（４−ピリジル）−３−プロピルアミジノ尿素／−（’＆ −ぎりジル）−３−ｉ−ゾロビルアミジノ尿素 ／−（＜７−ピリジル）−３−ブチルジアミノ尿素／−（ｌｌ−ピリツル）−３ −ｔ−ブチルアミジノ尿素／−（＜’−ピリジル）−３−ペンチルアミジノ尿素 ／−（ｑ−ピリジル）−３−へキシルアミジノ尿素／−（ｌｌ−ピリジル）−３ −プロパルギルアミジノ尿素 ／−（ｑ−ピリジル）−３−アリルアミジノ尿素／−（７１４−ピリジル）−３ −メトキシエチルアミジノ尿素 ／−（’７−ピリジル）−３−ベンジルオキシエチルアミジノ尿素 ／−（ｑ−ピリジル）−３−フエネトキシエチルアミノノ尿素 ／−（ｑ−ピリジル）−３−（Ｎ．Ｎ−ツメチルアミシカ尿素 ／−（ｑ−ピリジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミジノ）尿素 ／−（ｑ−ピリジル）−、？−（’Ｎーメ２チルーＮーエチルアミツノ）尿素 ／−（ｑ−ピリジル）−３−（Ｎ，Ｎ−テトラメチシンアミジノ）尿素 ／−（９−ピリジル＞−３−＜Ｎ，ｘ−ペンタメチレンアミジノ）尿素 ／−（ｑ−ピリジル）−３−ＣＮ，Ｎ−へキサメチレンアミジノ）尿素 ／−（４−（ツーエチルピリジル〕）−３−メチルアミジノ尿素 ／−（ｌｌ−［ツーエチルピリジル］）−３−エチルアミツノ尿素 ／−（ｌｌ−（ツーエチルピリジル〕）−３−プロピルミジノ尿素 ２２ ．１−（１％−〔ニーエチルビリノル））−３−ｉ−ブチ／−（ｆ＠−（ニーエ チルピリジル〕）−３−アリルアミツノ尿素 ／　（ｑ−（ニーエチルビリノル〕）−３−プロパルギルアミツノ尿素 １−（ｔｌ−〔，２−エチルピリジル〕）−３−メトキシエチルアミツノ尿素 ／−（４−（ニーエチルビリノル〕）−３−ベンジルオキシエチルアミジノ尿素 ／−Ｃ’ｌ−Ｃニーエチルピリノル〕）−３−（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミツノ）尿 素 ／−（ｌｌ−（，２−エチルピリジル））−３−（Ｎ、Ｎ−ノエチルアミジノ） 尿素 ／−Ｃ４１−Ｃノーエチルピリジル〕）−３−（Ｎ、Ｎ−テトラメチレンアミジ ノ）尿素 ／−（ｌｌ−−（ユ、ろ一ツメチルピリノル〕）−３−メチルアミジノ尿素 ／−Ｃ’ｌ−Ｃ，ｌ−メｆル−４−クロロヒリノル〕）−３−メチルアミジノ尿 素 ／−（２−チオフェニル）−３−メチルアミジノ尿素／−（３−チオフェニル） −３−ブチルアミジノ尿素／−＜２−Ｃ３−メチルチオフェニル〕）−３−メチ ルアミジノ尿素 ／−Ｃ２−Ｃ３−クロロチオフェニル〕）−３−エチルアミジノ尿素 ／−（２−ビリツルーＮ−オキサイド）−３−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミジノ）尿素 ／−Ｃ：１−Ｃ３−シアノピリジル〕）−３−メチルアミツノ尿素 ／−Ｃ２−Ｃ３−カルがメトキシピリジル〕）−３−メチルアミジノ尿素 ／−＜２−Ｃ３−カルボエトキシピリジル〕）−３−メチルアミツノ尿素 ／−（，２−、（乙−クロロピリジル〕）−３−メチルアミジノ尿素 ／−＜２−Ｃ乙−メチルピリジル〕）−３−メチルアミジノ尿素 ／〜〔２−Ｃ３−エチルピリジル〕）−３−メチルアミジノ尿素 ／〜（３−Ｃ２−メチルビリノル））−３−メチルアミジノ尿素 ／−＜３−〔ノーエチルピリジル〕）−３−メチルアミツノ尿素 ／−Ｃ３−Ｃニージメチルピリジル〕）−３−メチルアミツノ尿素 ／−Ｃ，１−Ｃ３−シアノチオフェニル〕）〜３−メチルアミツノ尿素 ／−（，２−（３−カルボメトキシチオフェニル〕）−３−メチルアミジノ尿素 ／−Ｃ，２−Ｃ３−カルボエトキシチオフェニル〕）−３−メチルアミジノ尿素 ／−Ｃ（３Ｃコ−メトキシビリノル〕）−３−メチルアミツノ尿素 ／−Ｃ３−Ｃニーエトキシピリジル〕）−３−メチルアミソノ尿素 ／−（、Ｊ’−［ニュークロロピリジル〕）−３−メチルアミツノ尿素 ／−（，２−フリル）−３−アミジノ尿素／−（３−フリル）−３〜アミジノ尿 累／　、−（，２−（３−メチルフリル〕）−３−アミジノ尿素 ／−（，２−フリル）−３−エチルアミジノ尿素／−（，２−フリル）−３−ｆ ロピルアミジノ尿素／−（，２−フリル）−３−ｉ−プロピルアミジノ尿素／− （，２−７１Ｊル）−３−ブチルアミジノ尿素／−（ａ−フリル）−３−ｉ−ブ チルアミジノ尿素／−（２−フリル）　−３−５ｅｃ−ブチルアミジノ尿素／− （、！−フリル）−、？−ｔ−ブチルアミジノ尿素／−（２−フリル）−３−− ’：ンチルアミジノ尿素／−（，２−フリル）〜３−へキシルアミジノ尿素／− （２−フリル）−３−へブチルアミツノ尿素／−（，２−フリル）−３〜シクａ ノロビルアミジノ尿素 ／〜（２−フリル）−３−シクロブチルアミツノ尿素／−（２−ピリジル−Ｎ− オキサイド）−３−メチルアミジノ尿素 ／−（３−ビリジルーＮ−オキサイド）−３−メチルアミジノ尿素 ／−（ｑ−ビリツルーＮ−オキサイド）−３−メチルアミツノ尿素 ／−（２−フリル）−３−エチルアミジノ尿素／−（３−フリル）−３−メチル アミジノ尿素／−（２−テトラヒドロフリル）−３−メチルアミジノ尿素 ／−（３−テトラヒドロフリル）−３−メチルアミジノ尿素 ／−（／−イミダゾリル）−３−メチルアミツノ尿素／−（２−イミダゾリル） −３−メチルアミツノ尿素／−（ｑ−イミダゾリル）−３−メチルアミジノ尿素 ／−（２−オキサシリル）−３−メチルアミジノ尿素／−（９−オキサシリル） −３−メチルアミツノ尿素／−（５−オギザゾリル）−３−メチルアミジノ尿素 ／−（／−ｅラゾリル）−３−メチルアミジノ尿素／−（／−〔３−ピロリノル 〕）−３−メチルアミジノ尿素 ／−（，２−ピロリル）−３−メチルアミジノ尿素／−（／−モルホリニル）− ３−メチルアミジノ尿素／−（２−モルホリニル）〜３−メチルアミジノ尿素／ −（２−ピリミジニル）−３−メチルアミジノ尿素／−（ｑ−ピリミジニル）− ３−メチルアミジノ尿素／−（，２−キノリニル）−３−メチルアミジノ尿素／ −（ケーキノリニル）−３−メチルアミジノ尿素／−（／−インキノリニル）− ３−メチルアミジノ尿素 ／−（，２−フリル）−３−シクロペンチルアミツノ尿素 ／−（Ｕ−フリル）−３−シクロヘキシルアミ・ジノ尿素 ／−＜２−フリル）−３−フェニルアミジノ尿素／−（，２−フリル）−３−ペ ンシルアミジノ尿素／−（２−フリル）−３−フェネチルアミジノ尿素／−（２ −フリル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミジノ）尿素 ／−（２−フリル）−３−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミソノ）尿素 ／−（、ｌ−テトラヒドロフリル）−３−アミジノ尿素／−（，２−（３−メチ ルテトラヒドロフリル））−、Ｊ’−メチル−３−アミジノ尿素 表１−Ａ Ｘは酸素または硫黄であり得る。

表１−Ａ Ｘは酸素または硫黄であシ得る。

表　１−Ａ ｘＦｉ酸素または硫黄であり得る。

２ 表　１−Ａ Ｘは酸素または硫黄であり得る。

３ 表１−Ａ Ｘは酸素または硫黄であり得る。

Ｈ３ 表１−Ａ Ｘは酸素または硫黄であり得る。

表１−Ａ Ｘは酸素または硫黄であシ得る。

本発明の化合物は、以下の一般的な合成法により製造し得る。

Ｎ−複素環カーバメート、例えばフェニル−Ｎ−複素環カーバメートと適当に置 換されたグアニジンとの縮合に、／−複素環−３−置換アミジノ尿素をもたらす 。反応は、アルコール、テトラヒドロフラン等の如き溶媒を使用して極性媒体中 で行なう。グアニジンカーボネートを塩基で加水分解することによシその場でグ アニジンをつくることにより反応を行なうのが便宜である。カーバメートの縮合 はグアニジンが形成する時に起こり、アミジノ尿素化合物が生じる。

Ｒ２置換が所望の場合には、出発原料は相当するＮ−アルキル複素環アミンから 得られたＮ−複素環Ｎ−置換カーパメートでアリ得、ついでこれを適当な置換グ アニジンと反応させてアミジノ尿素をつくる（反応式Ｉ）。

アミジノチオ尿素を得る一つの方法は、出発原料が複素環アミ／から得ることが 出来る複素環ジチオカルバミン酸のトリエチルアミン塩である方法である。Ｆｅ Ｃ／＝３との反応１−ｊ　Ｈ２Ｓを脱離してインチオシアネートを形成する。

ひき続いて適当な置換グアニジンとの反応に複素環アミツノチオ尿素を形成する （反応式■）。

反応式■ 術によりつくることができる。

反応はまた存在する置換基および所望の置換基に応じて合成の別の段階で行なう ことも出来る。前記反応の種線の組合せは所望の生成物を得るために当業者によ り決定することが出来る。かくして、ビリノルアミジノ尿素はハロゲン化あるい はニトロ化等し得る。

以下に本発明の化合物の製造を示す実施例を示す。

実施例／ 工程／ ニーエトキンカルボニルアミノビリジン−／−オキサイド（４／　、９０Ｙ）を ／／１０〜７５０℃に７時間加熱し、ついでエチルアルコールの除去と共に７５ ０〜／ろ０゜Ｃで更に７時間加熱した。得られた固体を冷却し、無水エタノール で再結晶し、乾燥して融点２０３〜．ｔｏ’ｓ℃の黄かつ色の結晶り、、！ｉ’ 　７　？を得た。

微粉末メチルグアニジン硫酸塩（’／、３３ｆ）を無水エタノール、！　Ｑ　ｚ ｌ中のＮａ０ＣＨ３（３、２’ｌ　？　）の攪拌溶液に添加した。この混合物を 室温で３時間攪拌し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧で蒸発させ、つい で残りの油を乾燥トルエンですり砕き白色固体を得た。トルエンを減圧で蒸発さ せた。乾燥トルエンｌＳＯｍｅ中の記−オキソー、２Ｈ−（／　、２．１ｌ−Ｃ オキサジアゾロコム３−ａ）ピリジン（ｇ、１ｑｙ）を上記の白色固体に添加し 反応混合物を加熱して３０分間還流した。かつ色の固体が生成した。反応混合物 を還流下に更に３０分攪拌した。かつ色の結晶性固体を集め、トルエンで洗浄し 乾燥した。この固体を無水エタノールで再結晶し、融点／７７〜／７９ＣＣ分解 ）の白色固体として所望のアミジノ尿素を収率２’１％で得た。

乾燥トルエン１５ｏＷＬｅ中の／　−＜　２−りｏｏ−ｑ−ブロモ−乙−メチル フェニル）グアニジン（／　３　、　／　３９）とニーオキソ−，２Ｈ−（／、 、２．４’）オキサジアゾロ〔２，３−ａ）ピリジン（乙、ｇ／ｆ）を７時間で 徐々に加熱して沸騰させついで温和な還流下に一夜攪拌した。

反応混合物を室温に冷却し、固体を集め、トルエンで洗浄し乾燥して／乙、３’ １ｇの灰色粉末を得た。灰色粉末を／、５ｔの沸騰アセトニトリルで抽出し、セ ライトでろ過し、はぼ５００ｍ１に濃縮し、ついで冷却した。結晶性固体が生じ 、これをアセトニトリルで洗浄し、乾燥して融点７７５〜／７１Ｃ（分解）の灰 色結晶として所望のＮ−オキサイドｇ、ｓｇｙを得た。

５０％の水酸化ナトリウム水浴液（６，５’％ｒ）’ｅメチルグアニジノ硫酸塩 （４，’７’７ｒ）とＴ　ＨＦ　３００ｒａｌの攪拌懸濁液に添加した。この懸 濁液を５時間攪拌し無水Ｎａ２５ｏ４（２Ｏｆ　）を添加した。反応混合液を局 時間攪拌し、ついでフェニル−Ｎ−（２−ピリジル）カーノぐメ−４（／７．／ ｉｓ’）を添加した。反応混合液を９時間攪拌し反応混合液をろ過した。残渣を ３００ｍ１の煮沸メタノールで取り、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮し、クロロホ ルム中に取り水および食塩水で洗浄した。水性洗浄液を逆抽出し、有機抽出物を 組み合せ、乾燥し、ろ過し減圧で濃縮して黄色油を得た。（白色固体は水および 有機層の両者に不溶であった。この固体をろ過し、洗浄し乾燥して融点／ｇ３． ３〜／ｇ３℃の白色固体を得た。

上記操作からの残渣ろ液を３θＯｗｌに濃縮し、沈澱が生じた。沈澱ｎ／ｇｂ〜 ／ｇｇｃの融点を有していた。）黄色油を１００ＷＬｌのクロロホルムに取り、 洗浄し、乾燥し、ろ過し減圧で濃縮して融点／ｇ２〜／ｇ３℃の白色固体を得た 。白色固体を組合せて粗アミツノ尿素１０．り７を得た。白色固体を煮沸メタノ ール中に一部溶解しメタノール性ＨＣＬで酸性にすることにより塩酸塩を形成し た。メタノール性溶液を減圧で濃縮して白色固体を得、これをメタノールに溶解 し活性炭およびセライトでろ過した。ろ液を濃縮し生成固体をメタノール／アセ トニトリルで再結晶して融点ｉＩりｑ−、ｓ〜１ｂｓｃの所望の塩酸５０％の水 酸化ナトリウムの水ｆ＆Ｗ３．２９を、ＴＨＥ７３ｍｌ中のＮ−メチルグアニジ ン硫酸塩（１１，ｇｑｆ／）の懸濁液に添加した。懸濁液をｌ１５分攪拌し無水 硫酸すトリウムを添加した。懸濁液を室温で更に７時間攪拌しＴＨＦ３０ｍｅ中 のＮ−，２，５−ツメチルピロー　ルー　０−フェニルカルバメート（ｌ／、、 ろ／１）の溶液を滴加した。

反応混合液を室温で／週間攪拌し、減圧で蒸発させ、ついで残渣を水とクロロホ ルムに分配した。水性層をクロロホルムで洗浄した。有機層を組み合せて、逆抽 出し乾燥した。クロロホルムを減圧で蒸発させて、生成物残渣をエーテル中です り砕いて融点／ｇθ〜／ｇ２℃の黄色固体０．４ｇグを得た。

水酸化ナトリウムの５０％水浴Ｗ２．ろ２をＴＨＦＳＯｍｌ中のメトキシグアニ ジン塩酸塩（１１，／ｆ）の懸濁液に添加した。反応混合液を７時間攪拌し、無 水硫酸ナトリウム（Ｓ、０グ）を添加し混合物を更に７時間攪拌した。混合物を ろ過し、固体物質をＴＨＦでよく洗浄した。ＴＨＦを除去して半結晶性固体３． Ｏｆを得た。

この物質を／θＱ　ｍｅのＴＨ−Ｆに浴解し、これにフェニルＮ−（，２−ピリ ノル）カーバメート（乙、ｔｔｙ）を添加し混合物を室温で週末にかけて攪拌し た。ＴＨＦを減圧で除去し、残渣をクロロホルムに溶解しシリカゲル／ｇ２のカ ラム中を通した。このカラムを酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル画分をメタノー ルに溶解しメタノール性ＨＣ２で酸性にした。メタノールを減圧で除去し泡を得 、これをアセトニトリルで結晶化して融点１５２〜１５．３゜Ｃのピンク色の固 体として所望の塩酸塩Ｑ、’ｌｆを得た。

Ｓ−クロロ−２−インチオシアネートピリジン水、２１ｔ　Ｑ　ｍｅ中のＦｅＣ １６−ろＨ２ｏＣ３９、ｓ　ｙ　）の溶液を、トリエチルアミン２０　、　、！ ！ｉ’を含有する塩化メチレン、２３０ｍ１中の３−クロローノーピリジルジチ オカルバミン酸トリエチルアミン塩（ろ／。４ＳＦ）の攪拌懸濁液に迅速に添加 した。反応混合液をＳ分間攪拌し、ついでセライトパッドに注いだ。セライトパ ッドを塩化メチレンで洗浄した。ろ液層を分離し、ついで水性層を塩化メチレン で抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥し、減圧で濃縮してオレンジ色の固体を 得た。残渣を乾燥還流エーテルで抽出し、ついで組合せた抽出物を減圧で濃縮し て黄オレンジ色の固体を得た。この物質をヘキサンに取り、ろ過した。ろ液を減 圧で濃縮してオレンジ色の固体７０ｇグを得、これを昇華＜７０Ｃ／減圧ボンｆ ）させて融点４”＆−４４，５℃の上記チオイソシアネート’１．３ｆを水酸化 ナトリウムの５０％水溶液ユ、／２を、ＴＨＦ１００ｍｌ！中のメチルグアニジ ン硫酸塩（３，，２１ｉ’）の攪拌懸濁液に添加しついで混合液を７時間攪拌し た。無水硫酸す）　ＩＪウム乙、Ｃ２を添加し混合液を更に７時間攪拌した。Ｔ ＨＦｇ０１１１１中のＳ−クロローノーインチオシアネートビリジン（４，，２ Ｆ）の溶液を／５時間かけて上記反応混合液に添加し混合液を更に７時間攪拌し た。

反応混合液をろ過し、減圧で濃縮して赤オレンジ色の泡を得、これを、塩化メチ レンと水に分配した。飽和塩化ナトリウムを添加してエマルションをこわし、各 層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、組合せた抽出物を乾燥し減圧下 に濃縮した。残油は放置すると固化した。

固体を酢酸エチルで結晶化し、淡黄色の固体３．乙グを得た。固体をメタノール にとり、メタノール性＋−＋Ｃｔで酸性にした。この溶液をゼオライトノやラド でろ過し、ろ液を減圧で濃縮して黄色固体を得、これをメタノール／アセトニト リルで結晶化して淡黄色粉末３．９７を得た。

この物質をガ］エタノールで再結晶して融点／９３〜／９１１．℃（分Ｍ）の所 望の塩酸塩ス、９１を得た。

トルエンＣａｔｉ中のノークロローｑ−メチルーチオフェンカル？ン酸（４４， ／乙７）と塩化チオニル（３ＡｍｌＸ３９．３りの溶液を還流下に２０時間攪拌 した。反応混合液を減圧下にエバポレーターで蒸発させ、ついで得られる黄かっ 色油をアセトン、２ｇ０ｙｎｌ中に溶解しメタノール−氷浴中で冷却した。Ｈ２ ＯＣ２Ａ３ｍ１）中のナトリウムアジド（６９，０７ｆ）の溶液を、激しく攪拌 した反応混合液に滴加し、その間反応温度を０℃以下に保った。添加完結後、混 合液を７時間攪拌し室温減圧下に濃縮した。濃縮物を四塩化炭素で抽出し、抽出 物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下に濃縮して約３０ ０　ｍｌの容積に濃縮した。濃抽出液を４徐に加熱して煮沸し、その間温囲を冷 却により制御した。

加熱は迅速なガス発生に伴なわれた。濃抽出液を一夜還流した。濃抽出液を減圧 下にエバポレーターで蒸発させ、残渣を蒸留し、沸点り２ＣＣ０，２θ調）の無 色の液体として上記のチオフェニルイソシアネート３３．３’／？夜攪拌した。

ＴＨＦ２５０ｍｌと無水Ｎａ２５ｏ４（７、５９）を上記混合液に添加し攪拌を ７時間続けた。Ｔ）（Ｆ５θ０１中のａ−クロロ−３−イノ／アネート−ｑ−メ チルチオフエ／（ｇ、／、ｇｔ）の溶液を攪拌した上記混合液に流加した。徐加 児結後、攪拌を３０分続けた。溶媒を傾瀉し、ＴＨＥ不溶物質を残した。溶媒を 減圧下にエバポレーターで蒸発させた。蒸発残渣を２多塩酸水３０Ｑ罰中に懸濁 し、上記のＴＨＦ不溶物質に添加した。この混合液をＥｔ２０．２３０ｔｄで３ θ分間激しく攪拌した。不浴物質を傾瀉により分離した。水性層を分離し、Ｅｔ ２ｏ　で洗浄しＮａＨＣＯ３でアルカリ性にすると沈澱を生じた。この沈澱をＲ ２０で洗浄し空気乾燥して黄かっ色の結晶性固体ｇ、ｇ３？を得た。この黄かっ 色の固体を５％塩酸水（７７Ｓπｌ）中に溶解し、ゼオライトでろ過し、ろ教を 室温に迅速に冷却した。冷却したまま一夜静置しｆコ後、沈澱物を集め、母液の 一部で洗浄し、減圧乾燥し、ＣＨ２Ｃｔ２１００Ｗｌｅ中で攪拌し、減圧で一夜 空気乾燥＜３０℃）して、融点／７３〜／’７’１．３℃（分解）の黄かっ色粉 末として上記アミジノ尿素塩酸塩を得た。

本発明はまた、式■の化合物、好ましくは次の式■の化合物。

（ただし、ＸはＯまたはＳであり、 ｎはθ〜ｑであり、 （Ｒ）　ＶｉビリノルＮ−オキサイドを含む前記の壌＃換基であり、 Ｒ２は水素またはアルキルであり、 Ｒ５およびＲ６は水素、アルコキシ、アルケニル、アルキルまたはアリールであ る） およびこれらの製薬上許容し得る塩の血圧低下有効量を患者に投与することによ り哺乳類の血圧を低下する方法に関する。

人間の製薬学的活性と相関関係があり得る反応を示す本発明の化合物の能力を明 らかにするために種々の試験を動物モデルで行なうことができる。以下の試験プ ロトコルを使用して本発明の化合物の血圧作用を測定するこ本発明の化合物の抗 血圧性の測定に使用した試験プロトコルについて以下に記載する。

（ａ）生後／／週間、体重２００−２．２Ｃ＃ｔＤ雄ＴＡＣ（７）自発的高血圧 のねずみ（ＳＨＲ’　ｓ　）を試験に選ぶ。平均の収縮性血圧（以下のように測 定した）は、／乙ｓｗｉｔ−１ｇ以上であるべきである。最初にこの基準に満た ないねずみは使用しない。

（ｂ）　ペックマン間接血圧力ッシラーを用いてベックマンダイノブラフを平衡 にし基準化する。水銀マノメーターをガラス製１字管の一つの腕部に置く。尾部 油（ｔａｉｌ　ｃｕｆｆ　）中の既知圧力ヘッドを／謹のにン偏向が５ｍｍＨｇ となるようにレコーダー出力で一致させる。

血圧力ップラーのチャート基準化スクリューを用いて修正をする。パルス振幅を 、２０　Ｖ　／　ｃｍセツティングを用いるノリ・アンプにより制御する。

ねずみを３匹の群で２０分間予め加温して尾部動脈を拡張して、これから動脈血 圧を記録する。予め加温した後、夫々のねずみを連続的に加温して個々の拘束テ ープ中に置く。包囲温度を３５℃でＳ分間保った時、記録を開始する。上記の尾 部袖をねずみの尾に置き、尾部袖の空気トランスデュサーのゴムパルプを尾の背 部表面にしっかりとテープする。ねずみのパルスが最大振幅に達し動揺しない時 に、袖を膨張させて空気を徐々に放出する。収縮性血圧の読み取シを、軸中の空 気を放出しながら最初の偏向がチャート記録に現われた時のチャートの位置で読 む。収縮性血圧読み取りの正確な点は、最初の偏向が降下する抽圧力ベースライ ンに対して９０°の角度を形成する位置である。９個ま７ｔは７０個の一貫した 読み取シをした後、中間のＳつの読み取シの平均を計算する。

Ｃｃ１２０匹のねずみの３群は、７８２回０　、／　２３■／Ｋｇ、ＯＪｍ’ｉ ／に９．２ｍ？Ａ？（７）投薬量Ｔ　試験化合物ｋ　受ケル。

、２０匹の対照ねずみのｑ番目の群は蒸留水を受ける。

独立変数用スチューデントｔテスト（５ｔｕｄｅｎｔ　ｔｔｅｓｔ）　（Ｂｉｏ ｍｅｔｒｉｋａ、　３　’Ｉ巻５ろ頁（／１４７年）Ｅ、Ｌｏｒｄ、参照のこと ）を用いて、収縮性血圧の統計的な比較（第−投与後９時間および第二投与後／ 乙時間）を−白基準で行なった。予め投与した観察は各ねずみについてのベース ライン値として役立つ。

式Ｉおよび式■の化合物の試験結果は、これら化合物が有意な血圧低下性をもち 人間、動物の血圧を下けるのに有用であることを示す。特に、式■の化合物は、 少くとも一種の該化合物の投薬単位当り約０．３ｎｒｔ〜約５００〜の治療有効 量を高血圧に悩む患者に投与することにより高血圧障害を軽減するのに有用であ る。

本発明はまた、式Ｉの化合物、好ましくは次式■の化（たたし、Ｘは酸素または 硫黄であり、Ｒ１はピリジル、／−ビロール、置換ニービリジル、置換ニーピロ ール、または置換３−チェニルであり、Ｒ２は水素またはアルキルであシ、 Ｒ５およびＲ６は夫々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、または アリールである）およびこれらの製薬上許容し得る塩を患者に投与することによ る胃腸障害の処置方法に関する。

胃腸活性を示す上記化合物の能力を明らかにするための種々の試験を動物モデル で行ない得る。これらの試験は当業界で公知であり、前記米国特許に開示されて おり本明細書ではこれらを参考として記載する。

上記試験の一つは冑分泌抑制試験であり、その試験ノロトコルは以下のとおシで ある。

使用した方法はシャイ（５ｈａｙ　）によシ報告されている。

雄ノスゾラキューータウＬ／ｌ　（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　）ネスみ （／ｌｌＯ〜／乙０２）を試験前、２．ｑ時間絶食させた。

絶食時間中、ねずみに任意量の水のみを与えた。幽門部の結紮／時間前に、ねず み（５匹／群）に硫酸アトロビンまたはそのビヒクルのいずれかを与えた。上記 化合物はメチルセルロース中で調製した。幽門部結紮はナトリウムメトヘキシタ ール麻酔をして上記のねすみに行なった。幽門部結紮ｑ時間抜、頚部脱臼により ねずみを犠牲にし、胃を取り出し、胃内容物を容積、滴定酸度、滴定酸全量（Ｔ ＡＯ）について分析した。胃内容物の／　ｒｒｔｌアリコートを０　、　／　Ｎ 　Ｎａ０）−１で滴定してｐＮ’７．９とし滴定酸度をめた。抑制率は次式によ り計算した。

本発明の化合物、特に式■の化合物は胃容積および胃酸度を著しく減少する能力 を有し、抗分泌剤、抗下痢剤および抗潰瘍誘発剤として有用であることが判った 。

式Ｉの化合物は、該化合物の少くとも一種の投薬単位当シ約θ、５ｍｇ〜約Ｓθ θ■の治療有効量を胃腸過酸症あるいは潰瘍に悩む患者に投与することにより胃 腸過酸症あるいは潰瘍を軽減するのに有用である。

式Ｉの化合物はまた該化合物の少くとも一種の投薬単位当り約０．５■〜約５０ ０■の治療有効量を下痢症状に悩む患者に投与することによる下痢症状の軽減に も有用である。

国際調査報告 ＋ＩＩ＋ａ＋ｎａＩ：ｏｎａ＋Ａｏｐ＋＝Ｉ＋０ｎＮｏＰＣＴ／ｊ：Ｓ８２１０ Ｏｂ３０１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ただし、ＸはＯまたはＳであり、 Ｒ１は７〜９個のＮ、ＯまたはＳのへテロ原子を含むことができかつ合計約３〜 約、２０個の炭素原子を含有する、３〜７個の原子の環または７〜７３個の原子 の融合環もしくは橋かけ環、および これらのＮ−オキサイドまたはＳ−オキサイドであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は 水素または低級アルキルであり、Ｒ５およびＲ６Ｕ水素、アルキル、シクロアル キル、アルケニル、アルコキシ、アリール、アラルキルまたは複素環基であるか 、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合されている窒素と共に０〜２個のＮ、０または Ｓの別のへテロ原子を含み得る３〜７個の原子の環を形成する） の化合物およびその無毒性の製薬的に許容し得る塩。 、２Ｒ１が／−ビロール、ニービロール、３−ピロール、ニーフラン、３−フラ ン、コーチオフエン、３−チオフェン、コーチトラヒドロチオフェン、３−：Ｆ ）ラヒドロチオフエン、／−イミダゾール、ニーイミダゾール、ｑ−イミダゾー ル、Ｓ−イミダゾール、ニーオキサゾール、クーオキサゾール、Ｓ−オキサゾー ル、λ−チアゾール、クーチアゾール、Ｓ−チアゾール、／−ピラゾール、３− ピラゾール、ｑ−ピラゾール、Ｓ−ピラゾール、／−ピロリジン、ノービロリジ ン、３−ピロリジン、／−（３−ピロリン）、ニー（３−ピロリン）、３−（３ −ピロリン）、ニービリジル、３リミジン、Ｓ−ピリミジン、６〜ピリミジン、 コープリン、ろ−プリン、ｇ−プリン、９−プリン、ニーキノリン、３−キノリ ン、ｑ−キノリン、Ｓ−キノリン、乙−キノリン、７−キノリン、ざ−キノリン 、／−インキノリン、３−インキノリン、グーイソキノリン、Ｓ−イソキノリン 、６−インキノリン、７−イソキノリン、ｇ−インキノリン、またはカルバゾー ルを含む群から選ばれた複素環であシ、ただし該複素環基は水素、低級アルキル 、低級アルケニル、アリール、低級アルキニル、アラルキル、ハロ、ニトロ、シ アノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アル コキシ、了り−ル低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、アミド、アミン、低級 アルキルアミノ、アルキルアミノ、低級アルコキシアミノおよびアラルコキシア ミノでモノ−１゛′・ノー、トリーもしくはテトラ−置換され得る請求の範囲第 １項記載の化合物。 ３Ｒ４が硫黄、酸素または窒素の７〜３個のへテロ原子を含有する置換もしくは 無置換のＳ員またはろ員の複素環およびそのＳ−オキサイドおよびＮ−オキサイ ドであり、Ｒ３およびＲ４が水素であシ、Ｒ５およびＲ６が水素、低級アルキル 、シクロ低級アルキルルコキシ、アルケニル、アリール、アラルキル、または複 素環基からなる群から選ばれるか、あるいはＲ５およびＲ６　Ｕこれらが結合さ れている窒素と共に、Ｎ１０またはＳの０〜２個の別のへテロ原子を包含し得る ３〜７個の原子の項を形成する請求の範囲第１項記載の化合物およびその無毒性 酸付加塩。 （ただし、Ｘは０またはＳであり、 Ｒ２　は水素または低級アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は水素、低級アルキル 、アリール、アラルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、 または複素環であるか、あるいはＲ５　およびＲ６　はこれらが結合されている 窒素と共にＮ，Ｏ、またはＳの０〜２個の別のへテロ原子を含有する３〜７個の へテロ原子環を形成し、 （ただし、ｎは０〜ｑであり、（Ｒ）は低級アルキル低級アルコキシ、低級アル ケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、アルカリール、ニトロ、スル ホニル、カルバモイル、ハロ、シアン、カルボキシル、アミン、低級アルカノイ ル、アミン低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル 、低級アルキルアシルオキシ、および低級アルキルアシルアミノからなる群から 選ばれる環置換基である）の化合物およびその無毒性の製薬的に許容し得る塩。 （たたし、ＸはＯまたはＳであり、 Ｒ２　は水素または低級アルキルであり、Ｒ５オよヒＲ６は水素、低級アルキル 、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、アラルキル、低級アルケニルま たは複素環であるか、あるいはＲ５　およびＲ６　はこれらが結合されている窒 素と共にＮＸｏまたはＳの０〜２個の別のへテロ原子を含有する３〜７個のへテ ロ原子環を形成し、 Ｒ，は以下のピリジルＮ−オキサイド基の一つである、 （ただしｎはθ〜ｑであり、（Ｒ）は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル ケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、アルカリール、ニトロ、スル ホニル、カルバモイル、ノ）口、シアン、カルボキシル、アミン、低級アルカノ イル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミド、ヒドロキシ、ノ・ロ低級アル キル、低級アルキルアシルオキシ、および低級アルキルアシルアミノからなる群 から選ばれた環置換基である））の化合物およびその無毒性の製薬的に許容し得 る塩。 （ただし、ＸはＯまたはＳであり、 Ｒ２　は水素または低級アルキルであシ、Ｒ５およびＲ６は水素、低級アルキル 、低級アルコキン、シクロアルキル、アリール、低級アルケニルラルキルまたは 複素環であるか、あるいはＲ５　およびＲ　はこれらが結合されている窒素と共 にＮ，０またはＳの０〜２個の別のへテロ原子を含有する３〜７個のへテロ原子 環を形成し、 （Ｒ）　Ｕ低級アルキル、低級アルコキシ、・・口、低級アルキルアシルオキシ 、カルボキシル、シアノ、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、カルバ モイル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、スルホニル、低級アルカノイル 、低級アルキルアミド、アミン低級アルキル、アラルキル、アルカリールおよび ハロ低級アルキルからなる群から選ばれた環置換基である）の化合物およびその 無毒性の製薬的に許容し得る塩。 （ただし、ＸはＯまたはＳであシ、 ｎはθ〜ｑであり、 Ｒ２　は水素または低級アルキルであシ、Ｒ５およびＲ６１４水素、低級アルキ ル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、低級アルケニル、アラルキル または複素環であるか、あるいはＲ５　およびＲ６ハこれらが結合されている窒 素と共にＮ，０またはＳの０〜２個の別のへテロ原子を含有する３〜７個のへテ ロ原子環を形成し、 （Ｒ）は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、低級アルキルアシルオキシ、カ ルボキシル、シアノ、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、カルバモイ ル、ニトロ、アミン、低級アルキルアミノ、スルホニル、低級アルカノイル、低 級アルキルアミド、アミン低級アルキル、アラルキル、アルカリールおよびハロ 低級アルギルからなる群から選ばれた環置換基である）の化合物およびその無毒 性の製薬的に許容し得る塩。 （ただし、Ｘは０またＶｉＳであり、 Ｒ２は水素または低級アルキルであり、Ｒ５およびＲ６ハ水素、アルキル、アル コキシ、アルケニルｆたはアリールであシ、 Ｒａ１Ｒｂ１ＲｏおよびＲｄは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級゛ア ルケニル、低級アルキニル、アリール、アラルギル、アルカリール〜・、低級ア ルカノイル、カルバモイル、スルホニル、ハロ、カルボアルコキシ、アシルオキ シ、アラルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルアシルアミノ、 カルバモイル、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、アミン低級アル キルまたはヒドロキシルである）の化合物およびその無毒性の製薬的に許容し得 る塩。 ９　Ｒ２およびＲ５が水素であり、 Ｒ８、ＲｂＸ　ＲｏおよびＲｄが水素、ハロまたは低級アルキルである請求の範 囲第ｇ項記載の化合物およびその製薬的に許容し得る塩。 ／θ　／−メチル−５−ＣＣ２−ビリジルー／−オキサイド）カルバモイル〕グ アニジンおよびその製薬的に許容し得る塩。 ／ｉ／−Ｃ，２−ビリノル）−３−メチルアミジノ尿素およびその製薬的に許容 し得る塩。 ／２．／−Ｃ２，、！；−ジメチルピロリル）−３−メチルアミジノ尿素および その製薬的に許容し得る塩。 ／３．／−Ｃ，２−ピリジル）−３−メトキシアミジノ尿素およびその製薬的に 許容し得る塩。 ｔグ　／−〔ニー（５−クロロピリジル）〕−〕３−メチルアミジノチオ尿およ びその製薬的に許容し得る塩。 ｉｓ、１−（２−クロロ−ｑ−ブロモ−乙−メチルフェニル）−３−ＣＣ２−ビ リツルー／−オキサイド）カルバモイル〕グアニジノおよびその製薬的に許容し 得る塩。 ／ろ　／−アミジノ−５−（ニークロロ−ｑ−メチル−３−チェニル）尿素およ びその製薬的に許容し得る塩。 ／’Ｚ／−＜２．Ｉｔ−ジクロロ−３−チェニル）−３−メチルアミジノ尿素お よびその製薬的に許容し得る塩。 １ｇ、／−＜２．ＩＩ−ジメチル−３−チェニル）−３−アミジノ尿素およびそ の製薬的に許容し得る塩。 ／９．請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項、第６項、第７項、 第ｇ埠、第９項、第７０項、第１／項、第１２項、第１３項、第１４項、第１５ 項、第１ろ項、第１７項または１７４，１ｇ項に記載の化合物の血圧低下有効量 を患者に投与することからなる血圧低下方法。 ２０　請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項、第６項、第７項、 第３項、第９項、第１０項、第１／項、第７２項、第１３項、第１ｑ項、第７５ 項、第１乙項、第１７項または第１ｇ項に記載の化合物を患者に投与することか らなる人間および哺乳類の胃腸障害の治療方法。 、２／　請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項、第乙項、第７項 、第３項、第７項、第１０項、第１／項、第７２項、第７３項、第１ｑ項、第７ ５項、第１６項、第１７項または第１ｇ項記載の化合物の治療有効量を胃腸過酸 症または潰瘍に悩む患者に投与することからなる胃腸過酸症または潰瘍の軽減方 法。