JPS584775A - 複素環式誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスタミン受容体に対する作用を有する新へテ
ロ環式誘導体、その製造法、それらを含有する医薬組成
物および治療におけるそれらの用途に関する。

本発明によってＲ２−拮抗剤としての有力な活性を有す
るある種の新規へテロ儂誘導体が発明された。以下にさ
らに詳細に説明されているようにこれらの化合物はたと
えば胃液がヒスタミン受容体によって刺戟されて分泌す
る場合（Ａｓｈ　ａｎｄＳｃｈｉｌｄ、　　Ｂｒ１ｔ、
　　Ｊ、　　ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　（：：ｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ。

１９６６．２７，４２７）にその分泌を抑制する。この
ような抑制作用はウレタンの代りに麻酔剤としてベンド
パルビトンナトリウム（５０ｒｎｇ／Ｋｇ）を使用する
ことによって修正された英国特許第１，５６５゜９６６
号明細書に記載の方法によって潅注ラット胃およびブラ
ック等の方法（Ｂｌａｃｋ　ｅｔ　ａｌ、　Ｎａｔｕｒ
ｅ１９７２．２３６．３８５）を使用しｆｉａ　ｉｄｅ
ｎｈｅｉｍポーチを装着した麻酔処置をしないイヌで示
される。さらにまた本発明の化合物は摘出されたモルモ
ットの右房の収縮頻度に対する嘴スタミンの効果を拮抗
するがＨｌ−受容体を媒体とする摘出胃腸平滑筋のヒス
タミンによって誘導される収縮を変化させない。

ヒスタミンＨ２ブロック活性を有する化合物は胃内酸性
の低下時に胃潰瘍および消化性潰瘍における胃内酸性の
低下が有利な場合の病状の処置、外科処理における予防
対策としてまたヒスタミンが接受体と作用体との固有関
係を示すことが知られているアレルギー性および炎症性
病状の処置に処置に単独または他の薬効性成分と組合せ
て使用することができる。

本発明によれば一般式（１） で示される化合物〔〔式中Ｒ１はＣ１〜１４アルキル、
シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルアルキ
ル、ヘテロアルアルキル、トリフルオロアルキルまたは
置換基としてヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルを
有するアルキルをる窒素原子と一緒になって飽和または
少なくとも１個の二重結合を有し、および（または）非
置換であるか１基以上のＣ１〜３アルキルたとえばメチ
ルまたはヒドロキシル基で置換され、および（または）
別のへテロ原子たとえば酸素またはイオウを含有し得る
５〜１０員場を形成することができ、Ａｌｋｌ〜６炭素
原子の直鎖または分枝状アルキレン鎖を表わし、Ｑは２
−および５−位の測標を通じて分子の残りと結合してい
るフランまたはチオフェン、非置換または基ＲＩＲ２Ｎ
−Ａｌｋに隣接して基Ｒ６（Ｒ６はハロゲンまたは非置
換またはヒドロキシルま九はＣ１〜４アルコキシで置換
され７’ｃＣ１〜４アルキル基を表わす）でさらに置換
されたフランまたはチオフェン環を表わし、あるいはＱ
は２−および４〜位の測標を通して分子の残りと結合し
ている非置換または基ＲＩＲ２Ｎ−Ａｌｋに隣接してさ
らにＲ６で置換されているチオフェン環（ただしＲＩＲ
２Ｎ−Ａｌｋが４−位に結測標を通じて分子の残りと結
合しているベンゼン環を表わし、Ｘは酸素、イオウ、−
ＮＨ−、メチレンまたは測標を表わし、ｎは０．１また
は２を表わし、ｍは２〜５の整数を表わしくただしＸが
−ＮＨ−を表わすときＱはベンゼン環を表わす）、Ｒ３
は水素、アルキル、アルケニル、アルアルキルまたは置
換基としてヒドロキシルまたはアルコキシを有する０２
〜６アルキルであり、Ａｌｋａは１〜６炭素原子を有す
る直鎖状筐たは分枝状アルキレン鎖を表わし、Ｒ４は基
−ＺＣＯＲ５Ｃ式中Ｒ５はヒドロキシル、アルコキシま
たは弐で示される基（式中変数Ｒ１１、Ｒ２’ｔ　ｈｌ
ｋ　Ｉ、　Ｑ’、ｎ’ｔＸ’、ｍｌおよびＲａ　＋はそ
れぞれ前述の変数Ｒ１１Ｒ２％　Ａｌｌ　Ｑ、ｎ、Ｘ、
ｍおよびＲａ　１の意味の範囲内で同一またはことなる
基であり、Ａｌｋｂは１〜６炭素原子を有する直鎖状ま
たは分校状のアルキレン鎖を表わす）を表わし、２は非
置換ｆたは置換基として１〜２基のＣ１〜３アルキル基
を有する１〜１６炭素原子を有し、および二重結合また
は三重結合を含有していてもよく、あるいは随意にヘテ
ロ原子たとえば酸素またはイオウまたはジスルフィド基
（Ｓ−８）で中断され、あるいは随意に７クロアルキル
またはフェニル基で中断されていてもよいアルキレン鎖
を表わし、あるいはＺはシクロアルキルまたはフェニル
基を表わす〕またはＲ４は非置換またはヒドロキシルま
たはアミノ基で置換されたＣ１〜６の直鎖状または分枝
状のヒドロキシアルキル基または非置換またはアミン、
ＳＨ，Ｃ０２Ｈまたはアリールたとえばフェニルまたは
４−ヒドロキシフェニル基で置換されたアミノアルキル
基を表わす〕〕および生理学的に許容されるその塩、水
和物およびビオプレカーサー（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏ
ｒ　）が得られる。

基または基の構成単位としての「アルキル」という用語
はこの基が直鎖状または分校状のアルキルであり特記し
ない限り好ましくは１〜６炭素原子特に１〜４炭Ｓ原子
のアルキルたとえばメチルまたはエチルであり、「アル
ケニル」および［アルキニル」という用語は好ずしくは
３〜６炭素原子を有する基であることを示す。「シクロ
アルキル」という用唄はその基が３〜８炭素原子を含有
することを意味する。アルアルキル基の構成単位として
の「アリール」という用語はフェニルまたは置換フェニ
ルたとえば１基以上のＣ１〜３アルキルまたはアルコキ
シ基またはハロゲン原子たとえばフッ素で置換されたフ
ェニルのことである。

基または基の構成単位としての「ヘテロアリール」とは
酸素、窒累およびイオウがら選ばれた１〜３原子のへテ
ロ原子を■する５または６員単県たとえばチェニル、ピ
ロリル、ピリジル、フリルまたはチアゾリルである。ヘ
テロアリール環は非置換でもあるいＢＣ１〜３アルキル
、Ｃ１〜３アルコルまたはハロゲンで置換されていても
よい。たとえばヘテロアリール環は非置換または０１〜
３アルキル、アミノアルキル、アルキルアばノアルキル
、ジアルキルアミ、′アルキルまたはヒドロキシアルキ
ルで置換されたチェニルまたはフリル、非置換またはＣ
１〜３アルキルで置換されたピロリル、非ｆｉｉ換また
はＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲンま
たはヒドロキシアルキルで置換されたピリジルまたは非
置換またはＣ１〜３アルキルまたはヒドロキシアルアル
キルでｔ換されたチアゾリルとすることができる。ヘテ
ロアルアルキルのアルキルモイエテイは直鎖状または分
枝状のＣ１〜４アルキル鎖であり、ヘテロアリール環は
炭素原子によってアルキルモイエティに結合する。Ｒ４
中のアミンという用語はオーアεノ基またはアシルアミ
ノ基（アシルはアルコキシカルボニルまたはアルアルキ
ルオキシカルボニルたとえばベンジルオキシカルボニル
を表わす）のことである。

Ｚがアルキル置換アルキレン鎖であるとき鎖の骨格には
好ましくは１０炭素原子までの炭素原子を有する。アル
キレン鎖２が二重結合または三重結合を有するとき鎖中
の炭素原子の総数は好ましくは２〜６である。アルキレ
ン鎖Ｚがへテロ原子またはジスルフィド基で中断される
とき鎖中には好ましくは２〜１０炭素原子を有する。ア
ルキレン鎖２がシクロアルキルまたはフェニル基で中断
されるとき鎖は好ましくは２〜４炭素原子を有する。

式（Ｉ）の好ましい化合物は Ｒ１がＣ１〜８アルキル（たとえばメチル、プロヒル、
ブチルまたはヘプチル）、ｉＪフルオロメチル基で置換
されたＣ１〜４アルキル（たとえば２．２．２−）リフ
ルオロエチル）、ヒドロキシルまたはジＣ１〜３アルキ
ルアミノ基で置換されたＣ２〜４アルキル（たとえば３
−ヒドロキシプロピルまたはジメチルアミノエチル）Ｓ
Ｃ５〜７シクロアルキル（たとえばシクロヘキシル）、
ｃ３〜５アルケニル（たとえばアリル）、フェニルＣ１
〜３アルキル（たとえばヘンシル）またはへテロアリル
環が１個のへテロ原子を含むヘテロアリールＣ１〜３ア
ルキル基（たとえば２−フリルメチル）を表わし、 Ｒ２が水素またはメチルを表わし、 ある腔はｔ（Ｉ　Ｒ２Ｎが随意に二重結合、酸素原子ま
たはアルキル（たとえばメチル）置換基を含有する５〜
７員璋（たとえばピペリジノ、モルホリノ、４−メチル
ピペリジノ、ピロリジノ、ヘキサメチレンイミノまたは
テトラヒドロピリジノ）を表わし、 ＡＡｋはメチレンを表わし、 Ｑはｌ−および３−位の測標を通して分子の残りと結合
しているベンゼン環、または２−および５−位の測標を
通して分子の残りと結合している非置換またはさらにＲ
ＩＲ２ＮＡｌｋに隣接して置換基Ｒ６（Ｒ６はＣ１〜４
アルキルたとえばメチル）を有するフラン環、または２
−位に置換基ＲＩＲ２Ｎ−Ａ、ｇｋと結合し４−位の測
標によって分子の他の残りと結合しているチオフェン環
（ただしＱが前述のベンゼン環であるときｎはＯであり
、Ｘは酸素でありｍは３または４であり、ずたＱが前述
のフランまたはチオフェン環であるときｎは１であり、
Ｘはイオウであり１ｍは２であり、またはＸは酸素でろ
りｍは３である）を表わし、Ｒ３は水素またはプルキル
（たとえばメチル）を表わし、 Ａｌｋａは１〜４炭素原子を有する直鎖状または分枝状
アルキレンであり、そして Ｒ４はＣ１〜４の直鎖状または分校状のヒドロキシアル
キル基（たとえば１−ヒドロキシエチルまたはアミン基
がニステルモイエティに対してα−位にある非置換また
は前述のようなアミノ基）またはＳＲ，Ｃ０２Ｈまたは
アリールで置換されたＣ１〜４アミノアルキル、さらに
好ましくは前述のようなアミン基を有するＣ１〜４アミ
ノアルキル基を表わし、あるいは基−ＺＣＯＲ５で示さ
れる基〔式中２はシクロアルキル基たとえばシクロヘキ
シルまたは１〜１６炭素原子特に１〜１０炭素原子を有
する非置換アルキレン鎖であり、Ｒ５はヒドロキシルま
たはアルコキシを表わすかあるいはＺはフェニル基また
は１〜１６炭素原子さらに好ましくは１〜１０炭素原子
を有し、随意に二重結合を有（２あるいはへテロ原子た
とえば酸素またはジスルフィド基またはフェニル基で中
断された非置換アルキレン鎖を表わしＲ５が次式で示さ
れる基（式中変数Ｒ１ｌ、Ｒ２１、ＡＡｋ　’、Ｑ゛、
ｎｌ、Ｘ　’　、　ｍ　’およびＲ３“はそれぞれ前記
の変数Ｋｌ、　［２、Ａｌｋｌ　Ｑ％　ｎ、ｘ、　ｍお
よびＲ３の好ましい範囲内で同一またはことなる基であ
り、Ａｌｋｂは１〜２炭素原子を育する直鎖状または分
枝状アルキレン鎖を表わす〕を表イつす化合物である。

Ｒ４が置換アミノアルキル基を表わすとき基Ｒ４Ｃ０は
さらに好ましくはクリシル、アラニル、インロイシル、
ロイシル、バリル、アスパルチル。

グルタミル、シス□テニル、リシル、セリル、スレオニ
ル、ソエニルアラニルまたはチロシルである。

さらに好ましくはＲ１およびＲ２はともにメチルである
かあるいはこれらを結合する窒素原子と一緒になってピ
ロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノ基を
形成し、Ａｒｋはメチレンを表わし、Ｒ３は水素または
メチルであり、ｎは０であり、Ｘは酸素であり、ｍは３
または４でありまたＱは１−および３−位を通して結合
しているベンゼン環であるか、ｎは１であり、Ｘはイオ
ウであり１ｍは２であり、またＱは２−および５−位を
通して結合している非置換または基ＲＩＲ２−ＮＣＨ２
−に隣接した炭素原子に置換基としてメチルを有する７
ラン環または２−位を通して基ＲＩＲ２−ＮＣＨ２−と
ま友４−位を通して分子のその他の残りと結合している
チオフェン環（りだしＱがベンゼン環以外の環であると
きＲ１およびＲ２はともにメチル基である）である。好
ましくはＺはＣ１−１０アルキレン鎖たとえばエチレン
または随意に二重結合、酸素原子、ジスルフィド基Ｃ５
〜７シクロアルキル基好ましくはシクロヘキシルまたは
フェニル基で分断されたＣ２−４アルキレン鎖好筐しく
はシクロヘキシルｆたはフェニル基がアルキレン鎖と１
．４−位で結合しているアルキレン鎖でおるかあるいは
Ｚはフェニルまたは０５〜７シクロアルキル（さらに好
ましくはシクロヘキシル）基を表わす。

Ｒ５が基 Ｒ３−Ｎ　−Ｎ Ｎ で示される基であるときさらに好ましくはＲＩ　Ｉ、Ｒ
２＋、ＡＪｉ！に’、Ｑ’、ｎｌ、Ｘｌ、ｍ’およびＲ
３°はそれぞれ相当するＲ１．　Ｒ２、Ａｌｋ、Ｑ、　
ｎ、　Ｘ、　ｍおよびＲ３のさらに好ましい範囲内でロ
ーまたはことなる基を意味する。

式（１）の化合物の特に好ましいグループは式（ＩＩ） で示される化合物〔式中Ｒ４はヒドロキシエチルはベン
ジルオキシカルボニルアミノ基で置換された直鎖状また
は分枝状の０１〜４アルキル基または基−ＺＣＯＲ５（
式中Ｚは２〜８炭素原子を有する非置換アルキレン鎖ま
たはフェニル基で分断された０２〜４アルキレン鎖を表
わし、あるいは２はフェニル基であり、あるいは二重結
合を有する０２〜４アルキレン鎖であり、Ｉ（５は式で
示される基を表わす）１＆：表わす〕である。

次の化合物は特に好ましい化合物である。

ビス−〔〔１−メチル−５−［〔３−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フェノキシ］プロピル〕アばノ］−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕メチル〕ブ
タンジオエート、 ビス−〔〔１−メチル−５−ｒｒ３−ｒ３−（１−ピペ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ）　−
１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−イル〕メチル〕
デカンジオエート、 エチル−１−メチル−５−［〔３−（３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フェノキシ〕プロピル］アばノ］−１８
−１，２，４−）リアゾール−３メチルブタンジオエー
ト、 Ｅ−ビス〔〔１−メチル−５−〔〔３−［３−（１−ピ
ペリジリニルメチル）フェノキシ］プロピル〕アミノ］
−１Ｈ−１，２，４−１リアゾール−３−イル〕メチル
〕２−ブタンジオエート、ビス−〔〔１−メチル−５−
〔［３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ
］プロピル］アミノ）　−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イルコメチル）１．４−ベンゼンジカルボキ
シレート、 〔１−メチル−５−［［３−（３−（１−ピペリジニル
メチル）フェノキシ］プロピル］アハノ〕−ＩＨ−１，
２，４−トリアゾール−３−イルコメチル２−ヒドロキ
シプロパノエート、およびビス〔１−メチル−５−〔［
３−〔３−（１−ヒヘリジニルメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕アミン）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−
３−イルコメチル１．４−ベンゼンジアセテート、およ
び生理学的に許容されるそれらの塩。

本発明はＭ機および無機酸との生理学的に許容される塩
の形をした式（Ｉ）の化合物を包括する。

特に有用な塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸基、メタ
ンスルホン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、酒石＃！塩、フマル酸塩および安息香酸塩
がある。式（１）の化合物およびそれらの塩は水和物を
形成し、これらの水和物もまた本発明の一部として考え
るべきである。式（１）の化合物は互変異性金示し、式
（Ｉ）はすべての互変異性体を包括するものとする。光
学および幾何異性体が存在する場合式（１）はジアステ
レオマー、光学的対掌体および幾何異性体を包括するも
のとする。本明細書でいうビオプレカーサーとは式（１
１の化合物とはことなった構造を有するが動物または人
間に投与すると体内で式（１）の化合物に変換される化
合物のことである。

本発明の化合物、好ましくは塩の形にした化合物は任意
の便利な方法で投与用に処方することができるので１本
発明の範囲には人間または家畜用医薬としての使用に適
する本発明の化合物を少な（とも１種類を含有する医薬
組成物が包括される。

このような組成物は１種類以上の調薬学的に許容される
キャリヤーまたは賦形剤を使用して常法によって処方す
ることができる。このような組成物はまた場合によって
は他の薬効成分たとえば）ｌｔ−拮抗剤を入れることが
できる。

従って本発明の化合物は経口、口腔、局所、非経口およ
び直腸投与用に処方することができる。

経口投与が好ましい。

経口用医薬組成物は許容される賦形剤を使用して常法に
よって調製された錠剤、カプセル剤、粉末剤、溶液、シ
ロップ剤または懸濁液の形にすることができる。口腔用
組成物は常法で処方された錠剤丁たはドロップ剤の形に
することができる。

本発明の化合物は大丸剤注入筐たは連続輸注によって非
経口投与するように処方することができる。注射用製剤
は防腐剤を加えてアンプルに入れた単位投与量を含む形
または容器に入れた分与できる形にすることができる。

組成物は油性または水性ビヒクルに分散させた分散液、
溶ｉｔたは乳液の形にすることができ、また懸濁剤、安
定剤および（または）分散剤のような処方剤を含有する
ことができる。筐だ使用前に適当なビヒクルたとえば滅
菌したピロゲンを含有しない水を使用して再構成するた
めに活性成分を粉末の形にすることもできる。

本発明の化合物はたとえばココアバターまたはその他の
グリセリドのような通常の座薬用基剤を含有する座薬ま
たは留置潅腸剤のような直腸用組成物に処方することも
できる。

局所塗布用として本発明の化合物は常法によって軟膏、
クリーム、ゲル、ローション、粉末またはスプレー剤の
形に調製することができる。

体内に投与するだめの本発明の化合物の便利な１日分の
投与量の範囲は１日１〜４回投与で患者の病状によって
全量で約５　ｍ９〜１ｇ／日、好ましくは５〜２５０ｍ
Ｑとなる。

下記の式（Ｉ）の化合物の製造法のある例では特定の反
応に対して出発原料中の種々の反応性置換基を保循し絖
いてその保護基を除去することが必要となることがある
ことがわかる。このような置換基の保楯と引続（保護基
の除去はＲＩＲ２Ｎ（またはＲ１’　Ｒ２°Ｎ）がオー
またはオニアミノ置換基を含有する場合またはＲ１（ま
たはａ　ｔ　＋　）および（−１：たは）Ｒ３（または
Ｒ３１）がヒドロキシアルキル基を含有する場合または
ｉｔ　４がヒドロキシル、アミンまたはカルボキシル基
を含Ｍする場合に時に関係がある。標準的な保循および
保護基除去法を使用することができる。

式（Ｉ）の化合物またはその製造にＭ用な中間化合物の
製造するので使用できる方法を説明するにあたって各式
中のＲ１−Ｒ６、Ｒ１１〜ａ　ａ　ｌ、Ａｌｋ、ＡＡ’
に’、Ｑ、　Ｑ’、　ｎ、　ｎ　’、　Ｘ、　Ｘ’、　
ｍ、　ｍ’、　Ａｌｋａ、Ａｌｋｂおよび２は特記しな
い限り式（Ｉ）で定義されている量体を持つ。

式（１）の化合物は式（ＩＩＩ） で示されるトリアゾール（式中Ｒ７は水素を表わす）と
酸Ｒ４Ｃ０２Ｈの該当する活性化誘導体とを反応させる
エステル化反応によって製造することができる。適当な
活性化誘導体には式（ＩＶ）ＬｃＯＲ４（ＴＶ） で示される化合物（式中りは除去可能な基たとえばハロ
ゲンまたはアルコキシである）がある。たとえばＬはノ
・ロゲンでちって反応は随意に溶媒た、とえばピリジン
、テトラヒドロフラン、アセトン、ジクロロメタン筐た
はジメチルホルムアミドの存在下また好ましくは塩基た
とえばピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジンまたはアルカリ金属炭酸塩たとえば炭酸カリ
ウムの存在下室温で実姉することができる。Ｌがアルコ
キシ基たとえばメトキシまたはエトキシであるとき反応
は式（■）のエステルと式（１）のトリアゾールを高温
たとえば１００〜１７０Ｃ１好ずしくは１３０〜１５０
Ｃで塩基たとえば水素化ナトリウムまたは塩基性触媒た
とえばす）　ＩＪウムの存在下で処理することによって
実施することができる。

前述の方法を変化させて対称である式（１）の化合物す
なわちＲ４が式−ＺＣＯＲ５［式中Ｒ５は式へ で示される基（式中Ｒ１＋、Ｒ２’、　ｉｋ　’、Ｑ　
＋、　ｎ　ｌ、Ｘ　’　、　ｍ　’およびＲａ　Ｉはそ
れぞれＲ１，Ｒ２、Ａｄｋ、Ｑ、ｎ、）（、ｍおよびＲ
３に等しくＡＪｋａはＡｌｋｂと同じである）である〕
である化合物は式（Ｖ） ＬＣＯＺＣＯＬ’　　　　　　　　　　ｆｆ）で示され
る化合物（式中りおよびＬ“はともに除去可能な基たと
えばハロゲンまたはＣ１〜３アルコキシである）をＲ７
が水素である式（ＩＴ）のトリアゾール２当量と前述の
条件で反応させることによって製造することができる。

Ｒ４がＺＣＯＲ５（式中Ｒ５はアルコキシである）であ
る式（１）の化合物はＲ７が基−ＣＯＺ−ＣＯＬ　（Ｌ
は除去可能な基たとえばハロゲンである）である式（［
）のトリアゾールとアルコールＲ５０Ｈとを処理するこ
とによって製造することができる。Ｌがハロゲンである
場合反尾、は室温で随意に溶媒たとえばピリジン、テト
ラヒドロフラン、アセトン、ジクロロメタンまたはジメ
チルホルム了ばドの存在ド、好ましくは塩基たとえばピ
リジン、トリエチルアミンまたはアルカリ金属炭酸塩の
存在下で＋ｍすることができる。

Ｒ４がＺＣＯＲ５（式中Ｒ５ハ式 Ｎ で示される基である）である式（１）の化合物はＲ７が
基−ＣＯＺＣＯＬ　（Ｌは前述の意味をもつ）である式
（Ｉｌｌ）の化合物と式（Ｖｌ）Ｒ３“＼、Ｎ−Ｎ（Ｖ
ｌ） Ｎ で示されるヒドロキシアルキルトリアゾール１当量とを
Ｒ７が水素である式（ＩＩＩ）のトリアゾールと式（Ｉ
Ｖ）の化合物との反応に対して前述し九条件で反応させ
ることによって製造することができる。

場合によってはＲ７が−ＣＯＺＣＯＬｉ表わす式（ＩＩ
）の中間トリアゾールを単離Ｊる必要はない。

エステル化反応の別の態様では式（１）の化合物は弐Ｒ
４ＣＯ２Ｘ＋で示される酸（式中Ｘ＋は金属イオンたと
えばＮａｆたけＡｇずたはトリアルキルアミノ基、さら
に好ましくはオ四アンモニウム基たとえばｎ−Ｂｕ４Ｎ
＋である）の塩と式（■１）で示されるハロゲン化物（
式中Ｈａｌはハロゲン原子たとえば塩素を表わす）とを
反応させることによって製造することができる。反応は
溶媒たとえばジメチルスルホキシド、アセトニトリルま
たはさらに好ましくはジメチルホルムアミドの存在下た
とえば１００Ｃに加熱することによって実施することが
できる。

Ｒ７が水素である式（ＩＩＩ）のトリアゾール、式（Ｖ
ｌ）のヒドロキシアルキルトリアゾールおよび式（■）
の化合物は英国特許公報第２０４７２３８Ａ号およびヨ
ーロッパ特許公報オ００２７７４４号、同オ００２９３
０３号および同オ００２９３０６号明細書に記載されて
いる。

Ｒ７が基−ＣＯＺＣＯＬを表わす式（ＩＩＩ）の化合物
は式（Ｖｌ） ＬＣＯＺＣＯＬ’　　　　　　　　（■）で示される化
合物（式中Ｌ　、Ｇ−よびＬｌは前述の除去可能な基で
おる）とＲ７が水素である式（ＩＩＩ）の化合物１当量
とをＲ７が水素である式（Ｉｌｌ）の化合物と式（ＩＶ
）の化合物との反応に対して前述した条件で反応させる
ことによって製造することができる。

ＬおよびＬｌがハロゲンである式（Ｖ）および（Ｖｌ）
の化合物は対応するＬおよびＬ’が０）１である酸から
常法によって、たとえば酸と塩化チオニルとを溶媒たと
えばベンゼン中で室温ないし還流温度までの温度で反応
させることによって製造することができる。

前記の任意の方法の生成物が遊離塩基であって塩が求め
られる場合にその塩は常法によって形成することができ
る。従って塩を形成する一般的に便利な方法は遊離塩基
および酸の該当する計を適当な溶媒または混合溶媒たと
えばエタノールのようなアルコールまたは酢酸エチルの
ようなエステル中で混合することである。

本発明を次の参考例および実施例によって例示する。

参考例　１ ＩＨ−１，２，４−トリアゾールブタノールジクロロメ
タン（１００ｍｌ　）中の１−メチル−２−（フェニル
メチレン）ヒドラジンカルボキシイミノチオン酸メチル
（３，６０ｇ）およびトリエチルアミン（２０，０９）
の溶液金かさ才ぜながらこれに４−（クロロホルミル）
酪酸メチル（３１，２ｇ）を２０Ｃで１時間にわたって
滴下し、淡黄色の懸濁液ｆ：１６時間かきまぜた。さら
に４−（クロロホルミル）ｖ１酸メチル（６，２ｇ）お
よびトリエチルアミン（４，０，ｌｉ’）を加えさらに
１時間かきまぜ続けた。水（１００ｍｇ）を加え、有機
層を分離し重炭酸ナトリウムの飽オロ水溶液、次に水で
洗い、乾燥し蒸発してカッ色固体（５３，６ｐ）を得た
。この固体をエーテルから再結晶させて標記化合物のｍ
、ｐ、６９〜７　ＱＣの淡黄色固体（３０，９ｇ）を得
た。

（ｂ）１−メチル−５−［４３−［３−１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミ酸カリウム トルエン（２０ＯＮ）中の５−〔〔〔ｌ−メチル−２−
（フェニルメチレン）ヒドラジノ〕（メチルチオ）メチ
レン〕アミノ〕−５−オキソペンタン酸メチル（１０，
０，９）の２０Ｃの溶液にトルｘン（５０ｍＡ）中の３
−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロ
パンアミン（７，１ｇ）を滴下し溶液を２０Ｃで３時間
かきまぜ、５Ｎ塩酸（２８ｍＡ）を加えさらに１８時間
２０Ｃでかきまぜ続けた。酸性層を分離し炭酸す）　Ｉ
Ｊウムで１）Ｈ８〜９の塩基性とし酢酸エチルで抽出し
た。

水性相を炭酸ナトリウムで中和し２−プロパツールで抽
出し、抽出層を乾燥し蒸発して標記化合物の粗製固体（
１６，０ｇ）を得た。

１−メチル−５Ｃ〔３−［３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕−ＩＨ−１，２，
４−トリアゾール−３−ブタン酸カリウム（２，Ｏ，！
ｉ’）および濃硫酸Ｃ１ｍｌ　）を無水エタノール（２
００ｍｇ）中で１６時間還流加熱し、懸濁液をろ過しろ
液を蒸発し炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５９ｍｌ　）
を加え、混合物を酢酸エチルで抽出しエステル層を食塩
水で洗い乾燥し蒸発して油状の標記化合物（１６，０，
！９）’を得た。

二と 無水テトラヒドロフラン（１００＋＋＋Ｊ）中の１−メ
チル−５−［〔３−［３−（１−ピペリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕アミン〕−ＩＨ−１，２，４−
トリアゾール−３−ブタン酸エチル（３，３ｇ）の溶液
に水素化了ルミニウムリチウム（１，４１ｇ）を窒素中
でガロえ、混合物を１８時間２０Ｃでか＠まぜ続いて水
（１，４ｍＪ）、５Ｎ水酸化す）　ＩＪウム（１，４ｍ
１）および水（３ｍＡ）の順序で加え混合物をろ過しろ
液を蒸発して油状物（３，１Ｎ）’に得た。油状物をシ
リカでクロマトグラフ処理し、溶離液としてジクロロメ
タン／エタノール１０．８８のアンモニア水７０：８：
１の混液を使用し緑色油状の標記化合物（２，４ｇ）を
得た。

Ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１ａ）：２．８２、ｔ、　（ＩＨ
）；３．０−３．４、ｍ、　（３１（）；５．５７、ｔ
、　（ＩＨ）　；　５．９２．　ｔ。

（２Ｈ）　；　６．３−６．７、ｍ十ｓ十ｓ、（９Ｈ）
；　７．１％　　Ｓ　（ｂｒ、）、（Ｉｆ（）；７．４
、ｔ、　（２）１）；７゜６、ｒｒ１％　（４Ｈ）；７
．９、ｍ、（２Ｈ）　：　８．１−８．７．　ｍ、　（
１０Ｍ　）。

実施例　に 塩化ブタンジオイル（０，１９，９）およびピリジン（
３ｍｌ）の混合物をかきずぜながらこれに１−メチル−
５−［［３−（’　３−（１−ピペリジニルメチル）フ
ェノキシ〕プロピル］アミン］−１Ｈ，１，２，４−ト
リアゾール−３−メタノール（０８ｇ）全滴下し室温で
１６．５時間かき筐ぜてから水（１０ｗｖ　）　ｗよび
無水炭酸ナトリウム（１，９）を７１０え、溶液をエタ
ノール（３Ｘ１０ｍＪ）を使用して蒸発乾固した。残留
物に酢酸エチル（６０ｍｅ　）、過剰の無水炭酸ナトリ
ウムおよび脱色用活性炭を加え、２時間後に混合物をろ
過し、残留物を熱酢酸エチル（４ｘｌｓａＩＶ）で洗い
、ろ液を合せて蒸発して得た白色の残留物を酢酸エチル
から結晶させてｍ、ｐ、１１６〜１１８Ｃの標記化合物
（（）３ｇ）を得た。

実測値　Ｃ，６３，０ｉＨ１７，５；Ｎ、１７．４計算
値（Ｃ４２’Ｈ６ＱＮ＋００６） ０％　６３．０；口、　　７．６　；Ｎ、　　１７．５
％同様にしてピリジン（１３ｍｌ　）中の１−メチル−
５−［［３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕アミノ］　−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−メタノール（２，１６ｇ）および二塩化
デカンジオイル（０，７９ｇ）を室温で２２時間処理し
てｍ、ｐ、　８０〜８１．！５Ｃのビス〔〔１−メチル
−５−ｒ　ｒ　３−［３−（１−ピペリジニルメチル）
フェノキシ］プロピル〕アミノ−ＩＨ−１，２，４−１
リアゾール−３−イル〕メチル〕デカンジオエート（０
，５４ｇ）′？Ｊ：得た。

実測値　Ｃ，６５，０；　ｉｉ、　８．２　；　Ｎ、　
１５．７計算値（Ｃ４８Ｈ７２Ｎ１００６） Ｃ１６５，１：Ｈ，８，２；Ｎ％１５．８％実施例　２ 無水ジクロロメタン（５Ｑ　ｍｅ　）中の１−メチル−
５−ＣＣ３−Ｃ３−（ｌ−ピペリジニルメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕アミン］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−メタノール（３，０ｇ）、トリエチルアミ
ン（０，８６ｇ）および塩化ベンゼン−１，４−ジアセ
チル（１，０ｇ）を２０Ｃで１８時間かきまぜ、水（５
０ｍｔ　）を川１えジクロロメタン層を分散、乾燥、蒸
発して得た油状＊（２，３ｇ）をアルミナでクロマトグ
ラフィー処理して酢酸エチル／メタノールの１９：１の
混液で溶離して白色固体状の標記化合物（１，ＯＦ）を
得た。酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶させたも
のｍ。

１）、：１２１〜１２２Ｃ 実測値　Ｃ，６５，９；　ｃｌ、　７．２　；　Ｎ、　
１５．５　；計算値（Ｃ４８Ｈ６４Ｎ１００６） Ｃ，６５，７；　）１．７．４　；　Ｎ、　１６．０％
この方法によって同様に次の化合物を得た。

（ｂｌ　　溶離液としてメタノール／酢酸エチルの２／
シクロヘキサンから結晶させたこと以外はジクロロエタ
ン（６０ｍｌ　）中で１−メチル−５−〔〔３−〔３−
（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕ア
ミノ］−１Ｈ−１，２，４−１リアゾール−３−メタノ
ール（３，５９，９）、トリエチルアミン（１，１１Ｎ
　）およびＮ−（クロロアセチル）カルバミン酸フェニ
ルメチル（２，４５，９）　カらｍ、ｌ）、　９５〜９
６Ｃの〔ｌ−メチル−５−［〔３−〔ａ−（ｉ−ピペラ
ジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ］−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イルコメチル〔〔（
フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ〕アセテート（
１，９ｇ）の白色固体を製造した。

実測値　Ｃ，６３，３；　Ｉｉ、７．０　；　Ｎ、　１
４．９　；計算値（Ｃ２９Ｈ３ＢＮ６０５） Ｃ，６３，３；　）ｌ、　７．０　；　Ｎ、　１５．２
％（ｃｌ　　粗生成物を４−メチル−２−ペンタノンか
ら結晶させたこと以外はジクロロメタン（３０ｍ、ｇ）
中の１−メチル−５−［〔３−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ−Ｉ　Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−メタノール（２，１６ｇ
）、トリエチルアミン（０，６４ｇ）および二塩化（Ｅ
）−２−ブテンジオイル（０４８ｇ）からｍ、ｐ、　１
３４〜１３５Ｃの白色結晶状の（Ｅ）−ビス−〔１−メ
チル−５−［’　〔３−［３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ−１１（−１，２，
４−）リアゾール−３−イル］メチル２−ブタンジオエ
ート半水塩（０，３７９ｇ）を得た。

実測値　Ｃ，６２，５；Ｈ１７，２；Ｎ、１７．１；計
算値（Ｃ４２Ｈ５８Ｎ１００６・７Ｈ２０）Ｃ，６２，
４；Ｈ，？、４；Ｎ、１７．３％（ｄｌ　　溶離液とし
てメタノール１０．８８アンモニアの２００　：　１の
混液を使用し粗生成物をシリカでクロマトグラフィー処
理したこと以外はジクロロメタン（２０〜）中の１−メ
チル−５−［［３−［３−（１−ピペリジニルメチル）
フェノキシ］プロピル］アミン］　−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−メタノール（２，１６ｇ）、トリ
エチルアミン（ｏ、ｃ＋１ｇ）および塩化ベンゼン−１
，４−ジカルボニル（０，９１，９）から酢酸エチルか
ら結晶させたときのｍ、ｐ　、が１２７〜１２９Ｃのビ
ス〔１−メチル−５−〔［３−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル］アミノ〕−ＩＨ−１
，２，４−）リアゾール−３−イルコメチル１．４−ベ
ンゼンージツノルボキシレート半水塩（０，３８１）を
得た。

実測値　Ｃ１６４，５；Ｈ，７，０；Ｎ、１６１；計算
値（Ｃ４，６Ｈ６ＯＮ　１　（１０６・７Ｈ２０）Ｃ１
６４，４；Ｈ１７，２；　Ｎ、　　１６．３％（ｅ）　
　生成物を酢酸メチルおよび沸点６０〜８０Ｃの軽質石
油から結晶させたこと以外はジクロロメタン（２０ｍｂ
）中のＥｌ−ｒ　〔３−ｒ　３−Ｃ（ジメチルアミン）
メチル〕フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕−１−メチル
−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−３−メタノール（
１，８，＠）、２．２１−オキシビス〔アセチルクロリ
ド：］（００，５０ｇおよびトリエチルアミン（ｏ、　
ｓ　ｏ　ｍｚ　）からｍ、ｐ、９６−９８Ｃのビス−〔
５−ＣＣ３−Ｃ３−〔（ジメチルアミノ〕メチル〕フェ
ノキシ〕プロピル〕アミノ〕−１−メチル−ＩＨ−１，
２，４−１リアゾール−３−イル〕メチル２．２′−オ
キシビス〔アセテート］の白色固体（０，０７！７）を
得た。

Ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤ（，１３）：２．７５、ｔ、　（Ｉ
　Ｈ）　ｓ　３〇−３２、ｍ、　（３Ｈ）　；　４．９
２、ｓ、　（２Ｈ）；５．５３、ｔ、（１Ｈ）；５．６
８．３％　（２）ｉ）；５．８５．　ｔ、（２′Ｈ）：
６．３７、Ｑ、　（２Ｈ）；６．４５．　ｓ、（３Ｈ）
；６．６０．　ｓ、（２Ｈ）、７．７５、ｓ、　（２Ｈ
）；７．８５、ｍ、（２Ｈ）。

げ）溶離液としてエーテル／酢酸エチル／メタノールの
５０　：　５０　：　ｌの混液を使用し粗生成物をアル
ミナでクロマトグラフィー処理すること以外はジクロロ
メタン（２５ｍｇ　）中のエタノール（５（ｚ＋９）、
トリエチルアミン（０，４’７ｇ）およヒｔＡ化１．４
−ヘンゼンジカルボニル（０，４５ｇ）ケ含有するｌ−
メチル−５−Ｃｒ　３−ｒ　３−（１−ピベリジニルメ
チル）フェノキシ〕プロピル〕アミン］−１Ｈ−１，２
，４−１リアゾール−３−ブタノール（１，７，９）か
ら透明なガム状のメチル〔１−メチル−５−ＣＣ３−〔
３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル
〕アミン〕−Ｉ　Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−
イル〕ブチル１，４−ヘンゼンジカルボキシレート（０
，４４，９）を得た。

実測値　　Ｃ１６６，８；ｌ（、７，５；Ｎ、１１．９
；計算値　（Ｃａ２８４３Ｎ５０５） Ｃ，６６，５；Ｈ１７，５；　Ｎ、　１２．１％Ｎ、ｍ
、ｒ、（ＣＤＣ１３）：１．９０．ｓ、（４Ｂ）；２．
７９゜ｔ、　（ＩＨ）；３−３．３５、ｍ、（３Ｂ）、
５．４−５．７、ｑ十を十ｂｔ、（５Ｈ）；　５．８８
、ｔ、（２Ｈ）；６．３８−６．５５．　ｑ十ｓ十ｓ、
　（７Ｈ）　；　７．３０、ｌ）ｔ、　（２Ｈ）；７．
６０　８．１０　、Ｉｎ　＋ｒｎ　十ｍ、　　（１０Ｈ
）　：　８３Ｂ、７、ｍ＋電、（９）１）。

】−メチル−５−ＣＣ３−［３−（］−ピペリジニルメ
チル）フェノキシ］プロピル〕アミン〕−１１−１−１
，２，４−トリアゾール−３−メタノール（０７２９）
、ジエチルブタンジオエート（１，７５ｇ）および水素
化す）　ＩＪウム（２０ｍｇ）の混合物を１４０〜１５
０Ｃで５．５時間加熱し、エーテル（７０ｍｚ）を加え
生化＠濁液をろ１（支）し、ろ液を真空蒸発した。油状
の残留物ケ酢酸エチル（３０ｍε）にとかし溶液を２Ｍ
塩酸（１５ｍｘ）で抽出し、酸抽出用を酢酸エチル（１
０ｍ、ｌ　）で洗い炭酸すトリウムで塩基性にし、水性
混合物全酢酸エチル（２Ｘ　２０　ｍｌ　）で抽出し抽
出液全台ぜてＮａ２ＣＯ３で抽出し、活性炭で脱色した
。混合物をろ過し、ろｉを真空蒸発して得られる油状物
をアセトンを使用してシリカでクロマトグラフィー処理
して油状物（０，１５ｇ）を得た。油状物は徐々に固化
してｍ、ｐ、６４〜６７Ｃの標記化合物を得た。

Ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１３）：２．８０．ｔ、（ＩＨ）
；３．００−３．３０、ｍ、（３Ｈ）；５．００、ｓ、
　（２Ｈ）　；　５．５０、ｔ。

（ＩＨ）　；　５．７０−６．１０、ｔ＋ｑ、　（４１
−１）；６．４０、ｑ。

６４７、ｓ、　６．６０．　ｓ％（７Ｈ）；７．３５、
ＡＡ’ＢＢ’（４Ｈ）；７．６５．ｍ、７．９０．ｍ、
（６Ｈ）；８．５０、ｍ、８．７７、　ｔ、　（９）１
）。

この方法によって同様に次の化合物を製造した。

（ｂｌ　　溶離液としてエーテル／酢酸エチル／メタノ
ールの５０：５０：２の混液を使用してアルばすでクロ
マトグラフ処理すること以外は５〔〔２−〔ＣＣ３−Ｃ
（ジメチルアミン）メチル］−４−メｆル）−４−）チ
ル−２−フ２ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕−
１−メチル−ＩＨ−１゜２、４−　）リアゾール−３−
メタノール（１，０ｇ）、ジエチル３．３′−ビス（プ
ロパノエート）（３，９ｇ）Ｂよび水素化ナトリウム（
３６ｍ９）から〔〔５−Ｃ［２−［［［５−ｒ　（ジメ
チル７ミノ）メチル〕−４−メチルー２−フラニル〕メ
チル〕チオ〕エテル〕アミノ〕−１−メチル−１１−１
−１，２，４−トリアソール−３−１ル〕メチル〕エチ
ル３．３’−ジチオピス〔プロパノエート〕半水塩のカ
ッ色ガム（ｏ、４．！ｉｌ）を得た。

実測値　　Ｃ，４９，７；）１．６．６　；Ｎ、　１２
．６　；計算値（Ｃ２３Ｈ３７Ｎ５０４Ｓ３・７８２０
）Ｃ，５００；Ｈ，６，９；Ｎ、　１２．７％Ｎ、ｍ　
、　ｒ　、　（ＣＤＣＡ！　３　）　：　３．９５、Ｓ
、（ＩＨ）；４．９５゜Ｓ、（２Ｈ）；５．２７、書、
（Ｉｆ−１）；５．８２、ｑ−（２Ｈ）；６３０、Ｓ、
　（２Ｈ）　；６．４０、Ｓ、　（３Ｈ）　；６．５２
、ｑ、（２Ｈ）；６．６０．８％　（２Ｈ）　；　７．
０−７．４．　ｍ、　（ＩＯＨ）　；７．７４、ｓ、　
（６Ｈ）　；ｓ、ｏｌ、８１（３Ｈ）；８．７１、ｔ％
（３Ｈ）。

（Ｃ）　　溶離液としてエーテル／酢酸エチル／メタノ
ールの５０：５０：１の混ｇ紮使用して粗生成物（１，
５Ｐ）ｋアルミナでクロマトグラフィー処理すること以
外は同様にして１−メチル−５−〔〔３−Ｃ３−Ｎ−ピ
ペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ］−
１１（−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（
２，０ｇ）、ジメチル１．４−シクロヘキサンジカルボ
キシレートのシスおよびトランス混合物（５，６！？）
および水素化ナトリウム（０１Ｆ！　）から無色油状の
メチル〔１−メチル−５−〔［３−［３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アｉノ）−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イルコメチル１゜４
−シクロヘキサンジ力ルポキシレー）（０，５２９）全
製造した。

Ｎ　、ｍ　、　ｒ　、　（ＣＤＣ１３）　：　２．８３
、ｔ、　（ＩＥ（）　；　３．０６−３４、ｍ、　（３
Ｈ）　；　５．１２、Ｓ、　（２１−１）　；５．６、
ｔ、（ＩＨ）：６０、ｔ、（２Ｈ）；６．４、Ｓ、　（
３Ｈ）　；６．５５．　ｓ、　（３Ｈ）；６６５％ｑ、
　（２Ｈ）　；　６．４−６．７、ｓ、　（２Ｈ）　；
　７．４−８．９、ｍ、（２２Ｈ）。

薄層クロマトグラフィー（アルミナ、エーテル／酢酸エ
テル／メタノール、５０：５０：２）のＩ尤ｆ−０６ 実施例　４ 塩化チオニル（１（ｌε）中の１−メチル−５−ｒ　ｒ
　３−ｒ　３−　（１−ピペラジニルメチル）フェノキ
シ］プロピル〕アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−メタノール（２，３８ｇ）全１５分間速流加
熱してから蒸発し、残留物をあわだちが止むまで亜炭Ｉ
宜す）　ＩＪウムの１和水溶液で処理し炭酸ナトリウム
（３，９）（ｚ加え混合物全酢酸エチルで抽出した。抽
出物ケ乾燥蒸発して得られる油状物（２，８４！？）　
ｋジメチルホルムアミド（１０ｍｌ　）にとかし、ジメ
チルホルムアミド（１０ａｔε）中の乳酸（０，５４ｇ
）および水酸化テトラｎ−ブチルアンモニウム（４０％
ｗ／ｗ、３．９．９）の混合物を蒸発乾固することによ
って製造したテトラｎ−ブチルアンモニウム２−ヒドロ
キシプロパノエートの溶液をかきまぜながらこの中に滴
下し、混合物１ｌｏＯｃで３時間加熱した。溶液會蒸発
し酢酸エチルで抽出し、抽出液ケ水洗、ｃｏ、　＃発し
、溶離液としてジクロロメタン／エタノール１０．８８
アンモニアの５０：？ｌ：１の混液全使用して残留物（
２，０ｇ）を７リカでクロマトグラフィー処理してガム
状のｌＬ齢」丘−８−を惚（１，３１，９）’に得た。

Ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣｊ？３）：２．８、ｔ、（Ｉ　Ｈ
）　；　３．０−３．３、ｍ、　（３Ｈ）　；４．９７
、ｍ、　（２Ｈ）　；　５．４２、ｔ、（１１（）；５
．７、ｑ、　（ＩＨ）　；５．９２、ｔ、（２Ｈ）　；
　６．４．　ｑ、（２Ｈ）；６．４７．　ｓ、　（３Ｈ
）　；６．６、ｓ、　（２）１）、６．８、Ｓ、（ｂｒ
）。

（１ｉｉ）　；　７．７−７．９、ｍ、　（６Ｈ）　；
８．５、ｍ、（６Ｈ）；８６、ｄ、（３Ｈ）。

薄層クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エ
タノール１０８８アンモニヤ）　Ｒｆ＝０．６２゜１遺
ｆｉｌ　　５ 本発明の医薬組成物の例を以下に述べる。

（ａｔ錠剤 （５９） 英局法微品性セルロース　　　　　　　　９９．５　　
１９９．０英局法ステアリン酸マグネシウム　　　　　
０．５　　　　１．０錠剤重蓋　　　　　　　　　１２
０．０　２４００医薬全２５０μｍのふるいで篩別し、
賦形剤全配合し、薬効成分量２０ｍｇおよび４０〜に対
してそれぞれ６．５　＋ｕ＋および８．０１１１１１の
ポンチ全便用して圧縮した。他の成分量の錠剤も圧縮物
の重量？増しこれに見合ったポンチ全便用して調剤する
ことができる。

錠剤は適当な被膜形成物質たとえばメチルセルロース、
エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースで標準法ヲ使用して膜で被覆することができる。

あるいは糖衣錠とすることができる。

（ｂｌ　　カプセル剤 ｍｇ／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　２００Ｓ　ｔ　ａ−
Ｒｘ　１５００澱粉”　　　　　　　　　７９．５（６
０） ＊Ｃｏ１ｏｒｃｏｎ　Ｌ、ｔｄ、　Ｏｒｐ＋ｎｇｔｏｎ
、　Ｋｅｎｔから供給される直接圧締用澱粉 活性成分ｔ２５０μｍのふるいで篩分し他の成分を配合
し、適当な充てん機を使用して３号硬質ゼラチンηノセ
ルに光てんする。他のカプセル剤も充てん重量上増加す
ることによって筐た必要に応じて増加に合わせてカプセ
ルのサイズを変えることによって調剤することができる
。

本発明の化合物が胃酸分泌によって誘導されるビスタば
ンを抑制する能力は前述の潅注ラットの冑試験によって
示すことができた。たとえば実施例１（ａ）、１（ｂ）
、３（ａ）、３（ｂ）、３（Ｃ）および４の化合物は潅
注ラットの胃試験で０．０１８〜０．２２■／９のＥＤ
　５０値？示した。

本発明の化合物は胃酸分泌を効果的に抑制する投与量で
一般に低毒性を示す。たとえは前述の実施例の化合物は
Ｂ１）ｓｏ値の少な（とも４倍の投与量で麻酔処置した
ラットに静脈注射したとき中毒作用音生じなかった。

第１頁の続き 優先権主張　０１９８１年７月２２日■イギリス（ＧＢ
）■２２６０５ ０発　明　者　ジョン・ワトソン・クリゼロウイギリス
国ハートフォードシャ ー州ソウブリッジワース・ギル ダーズ５４番 昭和ケア年と月／、２＋−（ 特許庁↓官　殿 ■、小事件表示 １キ願昭り２−第１６ｏタ伴号 事件との関係　沢　滑し々 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号大洋ビル５
　、　＋１１ｉ　ｉＥ“６の日刊　昭和　　年　　月　
　日（発送）（１１絶理由通知 ８、補正の内容　別紙の通・り引ｔ９Ｉ？？！９ｉり夕
１）゛シ骨τ（内Ｓ’４ｔｈリ６４５−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式（１） で示される化合物〔〔式中Ｒ１はＣｌ−１４アルキル、
   シクロアルキル、プルケニル、プルキニル、アルアルキ
   ル、ヘテロアルアルキル、トリフルオロアルキルまたは
   置換アルキル（ｔ　３％　Ｍはヒドロキシル、アルコキ
   シ、了ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミンまたは
   シクロアルキルである）を表わし、Ｒ２は水素またはＣ
   １〜４アルキルを表わし、あるいはＲ１およびＲ２がこ
   れらを結合する窒素原子と一緒になって胞和であるかま
   たは少なくともひとつの二重結合全宮むことかでき、お
   よび（または）非置換であるかまたは１基以上のＣ１〜
   ３アルキルまたは１基のヒドロキシルでｉｔ換すること
   ができ、および（または）酸素またはイオウである別の
   へテロ原子を含むことができる５〜１０員の環式基を形
   成し、Ａｌｋは１〜６炭素原子のは鎖状または分校状の
   アルキレン鎖を表わし、Ｑは非置換または基ＲＩＲ２Ｎ
   −Ａｌｋに隣接してさらに置換基Ｒ６（Ｒ６はハロゲン
   、非置換またはヒドロキシルまたはＣ１〜４アルコキシ
   で直換されたＣ１〜４アルキルを表わす）で置換され分
   子の残りと２−および５−位の測標によって結合された
   フランまたはチオフェン璋マたは非置換または基１（Ｉ
   Ｒ２Ｎ−Ａｒｋに隣啜してさらに置換基）ｔ　ｏ　（ｔ
   ｔ　ｓは前述の意味オもつ）で置換され分子の残りと２
   −および４−位の測標によって結合されたチオフェン環
   （たたし基１−ｊｌ　Ｒ２ＮＡＡ！ｋが４−位にあると
   き基Ｒ６は５−位に結合する）または分子の残りと１−
   および３−位または１−および４−位で結合するベンセ
   ン埠ｋ　ｔＬわし、Ｘは酸素、イオウ、−Ｎｉｉ−、メ
   チレンまたは測標を表わし、ｎは０．１または２を、ま
   たｍは２〜５の整数ケ表わしくただしＸが−Ｎ１４−を
   衣わすときＱはベンゼン環でに、る）、Ｒ３は水素、ア
   ルキル、アルケニル、アルアルキル、マタはヒドロキシ
   ルまたはアルコキシで置換された０２〜６アルキルを表
   わし、Ａｌｋａは１〜６炭素原子を有する直鎖状または
   分校状アルキレン鎖−ｉａわし、Ｒ４ハＭ　−ＺＣＯＲ
   ５［式中Ｒ５ハヒトロキゾル、アルコキシまたは式 テ示すレル基（式中［’、Ｒ２１、Ａｌｋ’、Ｑｌ、ｎ
   ｌ、Ｘｌ、ｍ′　およびａ　ａ　ｌはそれぞれ前述のｌ
   （ｔ、　Ｒ２、Ａｌｌ＜、Ｑ、ｎ、Ｘｓ　ｍ、ｈよびＲ
   ３と同一の意味を持つが、それらの意味の範囲内で同一
   またはことなった基とすることができ、Ａｌｋｂは１〜
   ６炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキレン釦を表わ
   す）、Ｚは非１１ｉ！を換または１〜２基の０１〜３の
   アルギル基でｔ僕されまた随意にひとつの二重結合また
   は三重結合を七−していてもよくあるいはへテロ原子ま
   たはジスルフィド基（Ｓ−３）ｆたはシクロアルキルま
   たはフェニル、％Ｐこよって甲）迷されていてもよい１
   〜１６炭素原子のアルキレン鎖筐たはシクロアルキル基
   またはフェニル基か表状ｆたは分校状ヒドロキノアルキ
   ルまたは非置換またはアミン、Ｓ）ｉ、Ｃ０２Ｈまたは
   アリールで置換されたアミノアルキル晶會表わす〕〕お
   よび生理学的に許゛容されるそれらの塩、水利化合物２
   よびビオプレカーサー（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　）
   。 （２１Ｒ１１Ｊ″−Ｃ１〜８アルキル、トリフルオロメ
   チル基で１１侯されたＣｉ〜４ミル４アルキルロキシル
   またはシＣ１〜３アルギルアミノ基でｌ直換さｒＬｆｃ
   ｃ２〜４アルキル、０５〜７シクロアルキル、Ｃ３〜５
   アルケニル、フェニル０１〜３アルギルずたはへテロ原
   子１ｆｌｉ！ｉｌｋ含むヘテロアリールＣ１〜３アルキ
   ル基を表わし、 Ｉｔ　２が水素またはメチルを表わし、あるいはＲＩ　
   Ｒ２Ｎが随意に二重結合、限素原子またはアルキル置換
   基を有していてもよい５〜７員の環式基を表わし、 Ａｌｋはメチレン紮表わし、 りが１−寂よび３−位の測標によって分子の残りと結合
   しているベンゼン環よたは２−および５−位の測標によ
   って分子の残りと結合している非置換または基Ｉζｔ　
   Ｒ２ＮＡｌｋ　Ｋ　ＩＩＪ接して置換基Ｒ６（［（６は
   Ｃ１〜４アルキルである）を有するフラン環または２−
   位の位１ａによって置換基ＲＩＲ２Ｎ／ｌｋと結合し２
   −および４−位の測標によって分子の残りと結合してい
   るチオフェン環ヲ表わしくただしＱが前記のベンセン環
   であるときはｎは０であり、Ｘは酸素でｋ）すｍは３ま
   たは４であり、りが前記のフランまたはチオフユ、ン場
   であるときにはｎはｌでありＸけイオウで、し）すｎ】
   は２であるか、あるいはＸは酸素でありｍは３でル）る
   ）、Ｒ３が水素またはアルキルｆ　表ワＬ、□　Ａｄｋ
   　”が１〜４炭素原子を含有する直鎖状または分枝状ア
   ルキルを表わし、 Ｒ４が非置換またはアミノ、ＳＲ，Ｃ０２Ｈまたはアリ
   ールで（を換されたＣ１〜４の直鎖状または直鎖状ヒド
   ロキシアルキルまたはＣ１〜４アミノアルキル基（ただ
   しアミノ基はニステルモイエティ（ｍｏｉｅｔｙ）に対
   してα−位にある）を表わし、あるいはＲ４は基−ＺＣ
   ＯＲ５［式中Ｚはシクロアルキル基または１〜１６炭素
   原子を有する非置換アルキレン鎖を表わし、Ｒ５はヒド
   ロキシルまたはアルコキシを表わし、あるいはＺがフェ
   ニル基または１〜１６炭素原子をＮシｔ！ｌＩｉ意に二
   重結合を有していてもよくかあるいはへテロ原子または
   ジスルフィド基またはフェニル基で中断されていてもよ
   い非置換アルキレン鎖を表わし、Ｒ５は式で示される基
   （式中Ｒ１ｌ、ａ　２１、Ａ　ｌｋＩ　、　Ｑｌ、ｎｌ
   、Ｘｏ、ｍ’　およびＲ３’ハ前記のＳ己−ＩＲｔ、Ｒ
   ２、ｋｌｋ、ｑ、ｎ、ｘ、ｒｎおよびＲ３とそれぞれ同
   一の意味をもつが、どの場合も前記記号と同一またはこ
   となる意味を持ちＡｌｋｂは１〜２１．ｉ素原子を有す
   る１〜２炭素原子をＭする直鎖状または分枝状アルキレ
   ン鎖を表わす）を表わす〕で示される特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 （３１’ＲＩおよびＲ２がともにメチルであるかあるい
   はこれらの基を結合する窒素原子と一緒になってピロリ
   ジノ、ピペリジノまたはへキサメチレンイミノ基を形成
   し、Ａｌｋがメチレンを表わし、Ｒ３が水素またはメチ
   ルであり、ｎがＯであり、ＸｆＪ！−酸素てあり、ｍが
   ３または４であり、Ｑが１−２よび３−位によって分子
   の残りと結合しているベンゼン環であるか、あるいはｎ
   が１であり、Ｘがイオウであり、ｍが２であり、Ｑが非
   置換または纂Ｒｎ１ｚＮＣＨ２−に隣接した炭素原子に
   メチル置換基をＭしていてもよい分子の残りと２−およ
   び５−位の測標によって結合しているフラン環または２
   −位の位置によって基ＲＩＲ２ＮＣｆ−１２−と結合し
   ２−および４−位の測標によって分子の残りの基と結合
   しているチオフェン環（ただしＱがベンゼン環以外の基
   であるときにはＲ１およびＲ２はともにメチル基である
   ）である特許請求の範囲第２ｇ４に記載の化合物。 （４１’　　＋１がＯであり、Ｘが酸素であり、ｎｌが
   ３または４であり、Ｑがｌ−および３−位の測標によっ
   て分子の残りと結合しているベンゼン環である特許請求
   の範囲第３項に記載の化合物。 （５１ａ４が、Ｉ−ＺＣＯＲ５［式中Ｒ５はヒ）”０−
   ？シルまたはアルコキシまたは式 ％式％ で示される基（式中ＲＩＩおよびＲ２＋はともにメチル
   であるかあるいはこれらを結合する窒素原子と一緒にな
   ってピロリジノ、ピペリ７）またはへキサメチレンイミ
   ノ基を形成し％Ａｌｋ’はメチレンを表わし、Ｒ３′は
   水素またはメチルであり　ｎｌがゼロであり　ＸＩは酸
   素であり、ｒｎ’は３または４であり　Ｑｌは１−およ
   び３−位で分子の残りと結合しているベンゼン環であり
   、あるいはｎｌが１であり　ＸＩがイオウであり、ｍ′
   が２であり　Ｑｌが２−および５−位で分子の残りと結
   合しまた随意に基ＬＨ’　Ｒ２’　ＮＣＨ２−に隣接し
   た炭素原子にメチル置換基を有していてもよいフラン環
   であり、あるいは２−位でＫｌ　’　Ｒ２’　ＮＣＨ２
   −基と結合し２−および４−位で分子の残りの部分と結
   合したチオフェン環（ただしＱ’がベンゼン環以外の環
   であるときＲ１１およびＲ２１はともにメチル基である
   ）でるる特許請求の範囲第２項、第３項または第４項に
   記載の化合物。 （６）式（ＩＩ） 〔式中Ｒ４はヒドロキシルまたはベンジルオキシカルボ
   ニルアミノ基または式−ＺＣＯＲ５で示される基（式中
   Ｚが２〜８炭素原子を有する非置換アルキレン鎖でめり
   Ｒ５がエトキシであるか、Ｚが２〜８炭素原子を有する
   非置換アルキレン釦またはフェニル基で中断された０２
   〜４アルキレン鎖であるか、あるいはＺがフェニル基ま
   たは二重結合ケ有するＣ２〜４アルギレン鎖でありＲ５
   が式で示される基である）である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 （７）　　ビス〔［１−メチル−５−［［３−（３−（
   １−ピペリジニルメチル）フェノキン］プロピル］アミ
   ン］−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−イル〕メ
   チル〕ブタンジオエート、ビス−〔〔１−メチル−５−
   ［［３−ｒ　３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
   シフプロピルアミノ］−１Ｈ−１，２，４−）リアゾー
   ル−３−イル〕メチル〕デカンジオエート、エチル−１
   −メチル−５−［３−４３−（１−ピペリジニルメチル
   ）フェノキシ］プロピルコアミノ−１ｔ（−１，２，４
   −）リアゾール−３−メチル　ブタンジオエート、Ｓ−
   ビス［１−メチル−５−［［３−［３−（１−ピペリジ
   ニル・メチル）フェノキシ］プロピル］アミン］−１Ｈ
   −１，２，４−トリアゾール−３−イル〕メチル〕２−
   ブタンジオエート、ビス〔〔ｌ−メチル−５−〔Ｃ３−
   Ｃ３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピ
   ル〕アミノ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−３−イ
   ル〕メチル）−１，４−ペンゼ／ジカルボキシレート、
   ｒｌ−メチル−５−［３−〔：３−（１−ピペリジニル
   メチル）フェノキシ〕プロピル］〕アミン］−１Ｈ−１
   ，２，４−）リアゾール−３−イルコメチル２−ヒドロ
   キシグロパノエートまたはビス〔１−メチル−５−〔［
   ３−４３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プ
   ロピル〕アミン］　−１Ｈ−１，２，４〜トリアゾール
   −３−イルコメチル１，４−ベンゼンジアセテートまた
   はその生理学的に許拝される塩よりなる％ｌｆ！Ｖ：請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 （８）　　ａ）式（ＩＩ） へ で示されるヒドロキンアルキルトリアゾール〔式％式％ ルアルギル、トリノルオロアルギル、ｔ＋ｔ（Ａ基とし
   てヒドロキシル、アルコキシ、アミン、アルキルアミノ
   、ジアルキルアε〕またはシクロアルキルを有する置換
   アルキルを表わし、Ｒ２は水素または０１〜４アルキル
   を表わし、あるいはＲ１およびＲ２がこれらを結合する
   ９素原子と一緒（Ｃなって飽和であるかまたは少なくと
   もひとつの二重結合を含むことができ、および（−１：
   たは）非置換であるかまたは１基以上のＣ１〜３アルキ
   ルまたは１基のヒドロキシルで置換することができ、お
   よび（または）酸素または・ｆオウよりなる別のへゾロ
   原子を含ｆｒことができる５〜１０員の環式基を形成し
   ％　Ａ　ｌｋは１〜６炭素原子の＠鎖状または分枝状の
   アルキレン鎖を表わし、Ｑは非置換または基ＲＩ　Ｒ２
   −Ｎ−Ａｌｋに隣接してさらに置換基Ｒ６（Ｒ６はハロ
   ゲン、非置換またはヒドロキシ２−および５−位の測標
   によって結合されたフランまたはチオフェン環または非
   置換または基−ＲＩＲ２−Ｎ−Ａｌｋに隣接してさらに
   置換基Ｒ６（Ｒ６は前述の意味をもつ）で置換され分子
   の残りと２−および４−位の測標によって結合されたチ
   オフェン＃ｔ（ただし基ＲＩＲ２ＮＡｉが４−位にある
   とき基Ｒ６は５−位に結合する）または分子の残りと１
   −および３−位または１−および４−位の測標によって
   結合するベンゼン環を表わし、Ｘは酸素、イオウ、−Ｎ
   Ｈ−、メチレンまたは測標を表わし、ｎはＯｌｌまたは
   ２を、またｍは２〜５の整数を表わしくただしＸが−Ｎ
   Ｈ−であるときはＱはベンゼン環である）、Ｒ３は水素
   、アルキル、アルケニル、アルアルキル、またはヒドロ
   キシルまたはアルコキシで置換された０２〜６アルキル
   を表わし、Ａｌｋａは１〜６炭素原子を有する直鎖状ま
   たは分校状アルキレン鎖を表わし、Ｒ７は水素を表わす
   〕と式（ＩＶ） Ｌ　　Ｃ０Ｒ４（ＩＶ） で示される化合物〔〔式中Ｒ４は式−ＺＣＯＲ５で示さ
   れる基〔式中Ｒ５はヒドロキシル、アルコキシまたは式 で示される基（式中の変数はそれぞれ式（ＩＩＩ）の中
   の相当する変数の意味の範囲内で同一またはことなった
   基とすることができ、ＡＪｋｂは１〜６炭素原子の直鎖
   状または分枝状のアルキレン鎖を表わす）を表わし、Ｚ
   は非置換または１〜２基の１〜３炭素原子のアルキル基
   で置換されまた随意にひとつの二重結合または三重結合
   を有していてもよくあるいはへテロ原子またはＳ−８ま
   たはシクロてもよい１〜１６炭素原子のアルキレン鎖ま
   たはシクロアルキル基またはフェニル基を表わす〕を表
   わし、あるいはＲ４は非置換またはヒドロキシルまたは
   アミノ基で置換されたＣ１〜６の直鎖状または分枝状ヒ
   ドロキシアルキルまたは非置換またはアミノ、ＳＨ，Ｃ
   ０２Ｈまたはアリール基で置換されたアミノアルキル基
   を表わし、Ｌは除去可能な基である〕〕とを反応させる
   か、ｂ）　対称である式（１）の化合物を製造するため
   に式（Ｖ） ＬＣＯＺＣＯＬ’　　　　　　　　ｆｆ）で示される化
   合物１式中２は式（ＩＶ）で定義されている意味をもち
   ＬおよびＬはともに除去可能な基である〕とＲ７が水素
   である式（ＩＩＩ）のヒドロキシアルキルトリアゾール
   の２当敗と反応させるか、Ｃ）Ｒ４が基ＺＣＯＲ５（式
   中Ｒ５はアルコキシである）である式（Ｉ）の化合物を
   製造するためにＲ７が−ＣＯＺＣＯＬ（式中りは除去可
   能な基である）である式（■）のトリアゾールをと式Ｒ
   ５０Ｈのアルコールと反応させるか、 ｄ）Ｒ７が−ＣＯＺＣＯＬ　（式中りは除去可能な基で
   ある）である式（ＩＩＩ）の化合物と式（Ｖｌ）３−Ｎ
   −Ｎ へ で示されるヒドロキシアルキルトリアゾールとを反応さ
   せるか、あるいは ｅ）　塩Ｒ４ＣＯ２Ｘ＋（式中Ｘ″−は金属イオンまた
   はオ四アンモニウム基でめる）を式（■）Ｒ３−Ｎ　−
   Ｎ へ で示されるハロゲン化物（式中Ｈａｌはハロゲン原子を
   表わす）と全反応させて、Ｒ４がＺＣＯＲ５（Ｒ５は Ｒ３’−Ｎ−Ｎ 、〜 を表わす）である式（Ｉ）の化合物を製造し、さらに製
   造された式（１）の化合物を生理学的に許容される塩に
   変換してもよい式（１）の化合物の製造法。 （９）特許請求の範囲第１項ないしオフ環のうちのいず
   れか一つの項に記載の化合物および少なくとも１種の調
   薬学的に許容されるキャリヤーまたは希釈剤よりなる医
   薬組成物。