JPS5835133A - １−（ｐ−プレニルフエニル）エタノ−ルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本１Ｕ１４Ｆｉ１−　（Ｐ−７’レニルフエニル）エタ
ノールの製造方法に関する。

１−（ｐ−プレニルフェニル）エタノールハ抗炎症作用
と鎮痛作用を有する２−（ｐ−プレニルフェニル）プロ
ピオン酸の中間体とし１有用な化合物であり、このもの
・はｐ−ハロアセトフェノン（Ｄ）ｒｆｉ−ルタト、ｔ
ａ’２−　（ｐ−ブロムフェニル）−２−メチル−１，
３−ジオキソランを出発原料とする１配の方法により製
造されることが知られている（４！開昭５４−１６３５
４５号公報参照）０本発明者らは、工業的によプ容謳に
入手しうるａｈから短い反応工程で１−（ｐ−グレニル
７工ニル）エタノールを製造する丸めに有用な方法につ
いて検討し九〇果、ｐ−クロルプレニルベンゼンと金属
マグネシウムとの反応により得られるグリニヤール試薬
をアセトアルデヒドと反応させる方法を着想するに至り
、その実施を試みた。ｐ−タロルプレニルベンゼント金
金属マグネシウムシカのグリニヤール試薬の調製に関し
ては、ジ盲−ンズら〔Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　
Ｖｏｌ、３５　、　Ｎｏ、６．１　’１７’１−１７８
１（１９７０））がテトラヒドロフランを溶媒として用
い、ブロムベンゼンと金属マグネシウムとの反応（常法
に従い、エーテル溶媒中、ブロムベンゼンとこれに対し
て１原子ｉ量の金属マグネシウムとを反応させる）と同
様にして行なった旨の報告をしている。しかしながら、
本発明者らの研究によれば、ｐ−クロルプレニルベンゼ
ンとこれに対してｌ原子当量の金属マグネシウムとを通
’ｌ　（Ｄ　りｌｊニャール試試薬製製法従ってテトラ
ヒドロフランＲ流下約７０℃で反応させた場合、反応速
度が極めて遅く、ｐ−クロルプレニルベンゼンの転化率
を高くし鰺い。この転化率を改善するえＪ６ＫＦｉ、ｐ
−クロルプレニルベンゼンに対して大過嘴の金属マグネ
シウムを用いればよいことが見出されたが、大過剰の金
属マグネシウムの使用は単に経済的に好ましくないのみ
ならず、反応混合物の後処理、マグネシウムの回収など
の点で技術的にも不利である。

本発明者らは、上記の問題点を解決するためにさらに研
究を重ねた結果、ｐ−クロルプレニルベンゼンをこれに
対して０．８〜１．５原子当量の金属マグネシウムと１
００〜１５０℃と＜Ｋ好ｔしくに１１０〜１３０℃に加
熱すると両者の反応が効果的に進行しかつ選択性よ〈相
当するグリニヤール試薬が生成し、これをアセトアルデ
ヒドと反応させることにより１−（ｐ−プレニル７エー
ル）エタノールを好収軍で得られることを見出し、本発
明を完成するに全った。

ｐ−クロルプレニルベンゼンはｐ−ジクロルベンゼンを
金属マグネシウムと反応させてグリニヤール試薬を調製
し、これをハロゲン化プレニルと反応させることにより
容易に高収率で得られる。

ｐ−ジクロルベンゼンは防虫剤そ０他Ｋｇｌ用するため
に工業的に安価にかつ大量に１童されているので、これ
を出発原料として使用し１実質的に僅か２段階の反応工
程で１−（ｐ−プレニル７エ二ル）エタノールを製造し
うる本発明方法の工業的意義は極めて大である。ｐ−ジ
クロルベンゼンにかえてｐ−ブロムクロルベンゼンを金
属マグネシウムと反応させてグリニヤール試薬を鯛製し
、これをハロゲン化プレニルと反応させることによって
もｐ−クロルプレニルベンゼンを得るこトカできる。た
だし、入手の容易さおよび価格の点から、ｐ−ジクロル
ベンゼンの使用がとくに有利である。

ｐ−ジクロルベンゼンと金属マグネシウムとからグリニ
ヤールに薬をｌｉ１製する反応は、好ましくは溶媒中で
行われる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル。

ジイソプロピルエーテル、ジメチルセロノルプな゛どの
エーテル系溶媒が好適であり、テトラヒドロフランがと
くに好ましい。反応温ｔＦｉ約４０〜９０℃が好適であ
る。反応の鉤始にあたって少量の薦つ素、臭化エチル、
三臭化エチレンなどを添加してマグネシウムを活性化さ
せた方が効果的である。

金属マグネシウムの使用量Ｆｉｐミル−ジクロルベンゼ
ンして約１ｉ子当量からやや過剰量（約１．５原子尚量
程度まで）が一般的である。ｐ−ジクロルベンゼンにか
えてｐ−ブロムクロルベンゼンを用いる場合には反応温
度を約１０〜９０”Ｃとするのが好ましいことを除き、
ｐ−ジクロルベンゼンを用いる場合と同様にしてグリニ
ヤール試薬を調製することができる。

上記のよう圧してｐ−ジクロルベンゼンまたはｐ−ブロ
ムクロルベンゼント金属マグネシウムとから調製したグ
リニヤール試薬をハロゲン化プレニルと反応させること
により、ｐ−クロルプレニルベンゼンが得られる。この
カップリング反応は約０〜４０℃、とくに好ましくは約
１０〜３０’Ｃで行われる。ハロゲン化プレニルとして
は塩化プレニルおよび臭化プレニルが好ましい。ハロゲ
ン化プレニルの使用量は上記グリニヤール試薬を調製す
るために用いられたｐ−ジクロルベンゼンまたはｐ−ブ
ロムクロルベンゼンに対して等モルからや中過剰量（約
１．５倍モルＳａｔで）が一般的テする。生成したｐ−
クロルプレニルベンゼンは通常一般に用いられている分
離手段によって反応混合物から分離して取得することが
できる。

ｐ−クロルプレニルベンゼント金属マクネシウムとから
グリニヤール試薬を調製する反応も、好ましくは溶媒中
で行われる。溶媒としては前記と同様にエーテル系溶媒
が好適であり、テトラヒドロフランがとくに好ましい。

この反応をｐ−クロルプレニルベンゼンに対して０．８
〜１．５原子蟲量の金属マグネシウムを用いて効果的に
進行させるためには従来グリニヤール試薬を調製する九
めに一般に用いられている反応温度よりもはゐかに高い
１００℃以上の温度が必要であり、これよ動も低温では
実用水準の反応速度が得られない。一方。

反応温度を１５０℃より４高温にすることは副反応の増
加を招くので好ましくない。ｐ−クロルプレニルベンゼ
ンが１００〜１５０℃の温度で金属マグネシウムと反応
し、二重結合の移動などの望ましくない副反応を実質的
に伴うことなく、選択性よく和尚するグリニヤール試薬
を与えることはその分子構造からみて予想外の事爽であ
る０金属マグネシウムの使用量はｐ−クロルプレニルベ
ンセンに対して０．８〜１．５原子当量、好ましくは約
１．０〜１．４鳳子尚量である。金属マグネシウムの使
用量が多す「る場合には前記した問題が生じ、一方、少
なすぎる場合には未反応ｐ−クロルプレニルベンゼンの
回収量が増加するので好ましくない。反応の開始にあた
って少量のヨウ素、臭化エチル、三臭化エチレンなどを
添加してマグネシウムを活性化することは好ましいこと
である。反応系を１００〜１５０℃（とくに好ましくは
１１０〜１３０℃）の１！度に保って反応を行うには、
耐圧反応器内で加圧下に反応を行う方法、あるいは溶媒
の使用量を非常に少なくして（九とえばテトラヒドロフ
ランｔｐ−クロルプレニルベンゼンに対する重量比的０
．１〜１．０の割合で用いて）反応を行う方法などが用
いられる。

ｐ−クロルプレニルベンゼンと金属１グネシウムとから
調製され九グリニヤール試薬とアセトアルデヒドとの反
応は、約−４０°〜２０°Ｃ１好ましくは約０〜１０℃
の温度で行われる。アセトアルデヒドの使用量はグリニ
ヤール試薬を調製するために用いられたｐ−クロルプレ
ニルベンセンニ対して等モルからやや過剰量（約１．５
倍モル＠度まで）が一般的である。

以下５本発明を実施例により詳しく説明する。

窒素ガスを通じたフラスコに削り状マグネシウム５Ｂ、
３ｆ、テトラヒドロフラン８００１１１およびヨウ素数
片（約０．１？）を入れ、これを攪拌しながら臭化エチ
ル２１１Ｌｌを加えると、田つ素による着色が消え、内
容物の温度が上昇した。テトラヒドロ７ランを還流させ
ながら、ｐ−ジクロルベンゼン（２９４ｔ）のテトラヒ
ドロフラン（２ｊ）１１液を約４時間かけて滴下した０
滴下終了後さらに２時間攪拌したのち室温まで冷却し丸
。ついで塩化プレニル（２７１，７’ｆ　）のテトラヒ
ドロフラン（８００１１１１）溶液を１５〜２０℃で約
４時間かけて滴下した。滴下終了後、室温で一夜放置し
た。ついで１０重量％塩化アンモニウム水溶液２ｊを加
え、有機層と水層とに分液し、水層をジエチルエーテル
３００　ｍｌで抽出し、ジエチルエーテル層を先の有様
層とあわせて水洗、乾燥、濃縮および蒸留してｐ−クロ
ルプレニルベンゼン（ｂ、ｐ、　６４〜６５．５℃１０
．３８諺ＨＰ）２２２．３ｆを得た。このものについて
測定した核磁気共鳴スペクトルは下記のとおりであった
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（＃）　：　８　１．６６（６Ｈ，ｄ
、Ｊ＝４．５＆）、３．２３　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝７
．４Ｈｚ　）、５．２１（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ　）、６．９４−７．２６（４Ｈ１ｍ） 窒素ガスを通じたフラスコに削シ状マグネシウム９．６
Ｆ、テトラヒドロフラン３０＋ｍＪおよびツウ素数片（
約５０〜）を入れ、これを攪拌しながら臭化エチル２ｄ
を加えると曹つ素による着色が消えた。攪拌下、加熱し
て１１０〜１２０℃に保ちながら、ｐ−クロルプレニル
ベンゼン６０ｆｌｌＥｌえ、反応途中でテトラヒドロフ
ラン２０ｄを追加し、４．５時間反応後、室温に冷却し
、テトラヒドロ７ラン２００ＷＬｌを加え、アセトアル
デヒド（２２，Ｏｆ）のテトラヒドロフラン（３０厘１
　）　溶液ヲ５〜１０℃で約２時間かけて滴下した。滴
下終了後、１時間攪拌した。ついで１０重量嗟塩化アン
モニウム水溶液４００ｗＩＩを加え、有機層と水層とに
′走液し、水層をジエチルエーテル３ＯＮＩで抽臀し、
ジエチルエーテル層を先の有機層とあわせて水洗、乾燥
、濃縮および蒸留して１−（ｐ−プレニルフェニル）エ
タノール（ｂ、ｐ、１０８〜ｂ４７．３ｆを得た。この
ものについて測定し九核磁気共鳴スペクトルは次のとお
りであった。

”ＨＮＭＲ（ＣＤ０ｍ）：δ１．３６　（３Ｈ，ｄ　、
　Ｊ−６Ｈｚ　）、１．６７　（６Ｈ，ｄ　、　Ｊ−５
Ｈｚ　）、２．２６（ＩＨ，ａ）、 ３．２５　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝７．４Ｈ！　）、４．
７３（１）１．ｑ、Ｊ＝４．ｇＨｚ）、５．２５　（Ｉ
Ｈ，ｔ　、　Ｊ−７，６Ｈｚ　）　。

７．０〜７．３（４Ｈ，ｍ、１ 実施例２ 窒素ｆＩＩｔ換をしたオートクレーブ中に削り状マグネ
シウム９６ｔ１テトラヒドロフラン２５０　ｗｌおよび
ヨウ素数片（約５０〜）を入れ、これを攪拌しながら、
臭化エチル２ｄを加えた。ついでｐ−クロルプレニルベ
ンゼン６０Ｆを加え、２Ｈ！Ｍして１１０〜１２０℃で
゛５５時間反応後室温に冷却し、内容物を５００１三ツ
ロフラスコに移し、窒素雰囲気下にアセトアルデヒド（
２２，ｏｆ）のテトラヒドロフラン（３０ｄ）溶液を５
〜１０℃で約２時間かけて滴下した。滴下終了後、１時
間攪拌した。ついで１０重量係塩化アンモニウム水溶液
４００　ｄを加え、有機層と水層に分液し、水層をジエ
チルエーテル３０ｍで抽出し、ジエチルエーテル層を先
の有機層とあわせて水洗、乾燥、濃縮後、ｆｉ留して１
−（ｐ−プレニルフェニル）エタノール４＆２ｔを得た
。

実施例３ 塩化プレニル（２７１，ｙｒ）のかわりに臭化プレニル
４１３．４Ｆを用いた以外は実施例１と同様にしてｐ−
クロルプレニルベンゼンヲ製造した。

ソＣ）ｕ’Ｊｋ、　　ｐ−クロルプレニルベンゼン２４
５．８２か得られた。このｐ−クロルプレニルベンゼン
６０　ｆ　ｔｗイテ実施例１と同１１ＫＬ、て１−（ｐ
−プレニルフェニル）エタノールを製造したところ４７
、５　Ｆの１−（ｐ−プレニルフェニル）エタノールが
得られた。

参考ＩＦＬＩＩ 窒素を通じたフラスコに削り状マグネシウム５＆１Ｆ、
テトラヒドロ７ラン８００ｓｕおよび冒つ素数片（約０
．１Ｆ）を入れ、これを攪拌しながら臭化エチル２ｄを
加えると、！ｉつ素による着色が消えた。ついでｐ−ブ
ロムクロルベンゼン（３６１，７ｆ）Ｏテトラヒドロフ
ラン（２Ｊ）溶液を反応温度が２５〜３０℃に保九れる
速度で滴下した。滴下終了後さらに１時間攪拌し、つい
で室温（約２０℃）ｔで冷却した。つぎに塩化プレニル
（２５６，８ｊ）のテトラヒドロ７ラン（８０〇−）溶
液を１５〜２０℃で約４時間かけて滴下し、滴下終了後
、ｉｉ温で一夜放置した。１０重量−塩化アンモニウム
水溶液２ｊを加え、有機層と水層とに分液し、水層をジ
エチルエーテル３００ｓ＋ｊで抽出し、ジエチルエーテ
ル層を有機層ドアわせて水洗、乾燥、濃縮後、蒸留する
ことによりｐ−クロルプレニルベンゼン２１８．３Ｆｔ
得７’ｊ。

参考例２ 窒素ガスを通じたフラスコに削り状マグネシウム０８ｆ
、テトラヒドロ７ラン１０ｄおよび１つ素片（約５〜）
を入れ、これを攪拌しながら臭化エチル０．２　ｄを加
えると１Ｍつ素による着色が消え九。攪拌下、加熱して
テトラヒドロ７ランを遺ｆｉｒ−ＴＩから、Ｐ−クロル
プレニルベンゼン６ｆのテトラヒドロフラン（２０ｄ）
溶液を加え％　５時間反応を行なった。反応後、反応混
合物を室温に冷却し、１０重量−塩化アンモニウム水溶
液４０１にあけてグリニヤール試薬を加水分解し、生成
瞼をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、上
記グリニヤール試薬調製反応におけるｐ−クロルプレニ
ルベンゼンのＧ代車Ｆｉ０．９　哄−ｔ’あった。

特許出麩大正製薬株式会社 同　　株式会社クラ　し 代理人弁理士本多　怒 第１頁の続き ０発　明　者　西田卓司 倉敷型倉敷ハイツ３番９号 ０出　願　人　株式会社クラレ 倉敷市酒津１６２１番地 手続補正蓄（自発） 特許庁兼官　島田春１ｔ１ １、事件の表示 昭和５６都特許願第１３４７７８号 ２、発明の名称 １−（ｐ−プレニルフェニル）エタノールのａ造方法東
累−皇島区高ＳａＳ丁１２４書１号 （ｊＩＩ状正製薬株式会社 代Ｒ１１１１ａ役上　原　昭　二（ほか１名）４、代　
理　人 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、　補止の内容 （１）明細書第１Ｏ員第１４行の１−とおりであった。

」のあとに［但し、ヘキサメチルシロキサン（）ｉＭｓ
）を基準とした場合の化学シフトをδ（ｐｐｍ単位）で
不す。」を加入する。

（８）明細書第１０員第１５行のｒ６Ｈ，ｄ、Ｊ濡４．
５ＨｚＪをｌ−６ｋｌ、ａＪに改める。

（８）　　明細書第１０頁第１６行の「Ｊ−７，４）１
ｊｌｔ［Ｊ−７，５Ｈ１に改める。

（匍　明細書第１１頁第１７行の「とおりであった。」
のあとに「但し、ヘキサメチルシロキサンを基準とした
場合の化学シフトを６（ｐｐｍ巣位）で示す。」を加入
する。

（５）明細書第１１頁第１８行のｒＪ−６ＨｚＪをｒＪ
−６，５Ｈ１に改める。

（６）明細書第１１頁第１９行の１’５Ｈ，ｄ、Ｊ−５
ＨｚＪを「６Ｈ，ｓＪに改める。

（テ）明細書＃！１２頁第１行第１行Ｊ−７，４ＨｚＪ
を「Ｊ、７．５Ｈ！ＪＫ改める。

（８）　　明細書第１２頁第２行の「Ｊ−４，８Ｈ！Ｊ
をｒＪ＝６．５Ｈ！Ｊに改める０ （９）明細ＪＭ１２ｊＬｉｇａ行のｒＪ−７，６Ｈ！Ｊ
を［Ｊ＝、−７，５）１！Ｊに改める。

明　明１１ｄｌ書第１５頁第６行の［０，９−Ｊを「９
．０嘔」Ｋ改める。

手続補正書（自発） 昭和５７年１１月１９日 特許庁長１　若杉和夫　殿 １、事件の表示 昭和５６年特許願第１３４７７８号 ２、発明の名称 １−（ｐ−７’レニルフエニル）エタノールｏａ造方ｓ
東京都量島区高ＩＢ３丁ｍ１２４番１号（２魯１）大正
製薬株式会社 代表取締役　上　　原　　昭　　二（ほか１名）４、代
　１　人 １１１ｉ　東京Ｏ８（２７７）　　１１１　ｍ＆補正の
対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 乙：＼ ６、補正の内容 （１）　　明細書第２頁第１５行の と同第１６行の「本発明者らは」との間に「　しかし、
上記従来の１−（ｐ−プレニルフェニル）エタノールの
製造方法は原料の２−（ｐ−フロムフェニル）−２−）
チル−１，３−ジオキンランがブロムベンゼンのアセチ
ル化およびケタール化を経て製造される丸め比較的篇価
であり、しかもグリニヤール反応時に結晶性の副生成物
を多量に生じるために操作上の繁雑さを伴うな−どの欠
点が６つえ。」を加入する。

（３１）　　＃！Ａ細書第９頁第３行の「行われる。」
のめとに「上記グリニヤール試薬は、それをｖ４製した
反応混合物から単離することなく、そのｔｔ本反応に供
することができる。」を加入する。

（８１明細書第９頁第７行の「一般的である。」のあと
に［上記グリニヤール試薬とアセトアルデヒドとの反応
後、反応混合物を九とえは常法に従って酢酸水Ｓ＊、希
硫酸、希塩＊、塩化アンモニウム水溶液などの酸性水溶
液で処理し１−（ｐ−フルニル７エール）エタノールヲ
得ル。かくシて得らｉる１−（ｐ−プレニルフェニル）
エタノールはそれ自体公知の方法たとえは抽出、＃貿、
クロマトグラフィ−などの方法によ）反応混合物から分
離し精銅することができる。」を加入する。

（４）　明細Ｗ縞１５頁＠７行の「あった。」のめとに
下記の参考例３および参考例４ｔ−加入する。

「参考ガ３ 窒素カスを通じた７ラス；に削り状マグネシウム０．８
ｊｌ、テトラヒドロフラン３ｄおよび日つ素片（約５暉
）を入れ、これを攪拌しながら具化エチル０．２１Ｉｊ
を加えると目つ素による着色が消えた。攪拌下、加熱し
てテトラヒドロフランを還流盲ゼながら、ｐ−タロルブ
レニルベンゼン６ＩＩのテトラヒドロ７ラン（２！Ｊ）
＃ｊ液を加え％１１０〜１３０℃にて５時間反応を行な
った。

反応後、反応浪合物を室温に冷却し、１０重量−塩化ア
ンモニウム水溶液４０ｍ１（あけてグ替エヤール試薬を
加水分解し、生成物をガスタロマドグラフィーによｐ分
析したところ、上記グリニーｙ−ルｌｉｃａｇｍ反応に
おけるｐ−クロルプレニルベンゼンの転化率は９５．６
−で６つ九〇参考例４ ｌ−（ｐ−プレニルフェール）エタノール１６６ｐをア
セトン８７０−およびピリジン３４１ｋｌ／ＩＩＣ＠解
し、０℃に保ちなから三塩化リン６０．１ｐを約２時開
塾けて加えた。更に室温で２時間攪拌した後。

アセトンを留去し、ｈ−ヘキサンと冷水を加えて洗浄し
た。ｎ−へキサン抽出液を１．６チ水酸化ナトリウム水
溶液および水で順次洗浄し、乾燥後濃縮することによ）
１−クロル−１−（ｐ−ブレエルフェニル）エタンｔ１
７４．６ｊｌ１７ｔ。

窒素富囲気下、削シ状マグネクウ五８１．３ｊｌ、　　
テトラヒドロ７ラン９８３ｗｊおよび冒つ素約０．２Ｉ
を搗会し、これに重化エチル２ｓＪを加えてマグネシウ
ムを活性化した。ついで上記の方法Ｋ・よシ得らｔｉｌ
ｌ−クロル−１−（ｐ−ブレニルフェニル）エタン（１
７４，６Ｎ）のテトラヒドロ７ラン（１７０１１Ｌｌ）
溶液を反応温度を２０〜２５℃の関に保ちつつ４時間か
けて滴下した０滴下ｌｋ１同温度で１時間攪拌し、つい
で−２０〜−１Ｏ℃間に冷却し、同温度にて炭酸ガスを
発熱が−められなくなるまで吹き込んだ。反応液を室温
に戻したのち、希塩綬中に注ぎ、インタロビルエーテル
で抽出した。インタロビルエーテル抽出液に２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加えて攪拌し九のち静置し、分液し
た。

得られた水増をｎ−ヘキサンで３同洗浄し、ついで２Ｎ
塩酸を加えて酸性となし、インタロビルエーテルで抽出
した。インタロビルエーテル抽出液を水および少量の炭
酸水素ナトＩＪウム水溶液で洗浄したのち乾燥し、濃縮
後分子蒸貿することにより２−（Ｐ−ブレエルフェニル
）フロピオン峡ヲ１００ＩＩ得た。」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ｐ−クロルプレニルベンゼンをこれに対シて０゜８
   〜１．５原子当量の金属マグネシウムと１００〜１５０
   ℃で反応させてグリニヤール試薬を調製し、これをアセ
   トアルデヒドと反応させることを特徴とする１−（ｐ−
   プレニル７エ二ル）エタノールのｓｍ方法。 ２、ｐ−ジクロルベンゼンを金属マグネシウムと反応さ
   せて得られるグリニヤール試薬とハロゲン化プレニルと
   を反応させてｐ−クロルプレニルヘンセンｔ−ａ造ｔ、
   、　１ｌｆｊｐ−クロルプレニルベンゼンをこれに対し
   て０．８〜１．５原子娼量の金属マグネシウムと１００
   〜１５０℃で反応させてグリニヤール試”薬を調製し、
   これをアセトアルデヒドと反応させることを特徴とする
   １−（ｐ−７’レニルフエニル）エタノールｏｍ造方法
   ０