JPS582928B2 - 粉末製品の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 水溶性薬剤または栄養剤を油脂とともに投与することは
臨床上しばしば行われる。

例えば、制がん剤水溶液と油脂とのエマルジョンを投与
すると、油脂の性質として、薬剤はリンパ管指向性を有
し、薬剤をリンパ節に選択的に、かつ高濃度に到達させ
ることができる。

このような特性はがんのリンパ節転移の治療のため制が
ん剤を投与するにあたり有意義である。

また、鎮痛剤、抗生物質などを微小な油滴中にとりこま
せた状態で静注した場合、この油滴の大きさがある限度
以上であると、油滴は毛細血管に滞留し、有効成分であ
る薬剤は徐々に組織に浸透するので組織中における薬剤
濃度を長時間にわたって高く保つことができる。

これは明らかに薬剤効果の持続性を高めるという結果を
もたらす。

更に、手術後の患者にアミノ酸、ブドウ糖のような栄養
剤とともに脂肪を投与することが有効であることも容易
に理解できる。

上記の目的のため、薬剤または栄養剤の水性溶液と油脂
との水中油滴型エマルジョンを調製することや、薬剤ま
たは栄養剤の水性溶液と油脂とから調製した油中水滴型
エマルジョンを水中に再乳化した水中油中水滴型複エマ
ルジョンを調製することが提案される。

しかしながら、このようなエマルジョン製品は長期間保
存すると、そのエマルジョン構造が破壊され油脂と水と
の分離をきたす。

また有効成分である薬剤または栄養剤の安定性も必ずし
も満足できるものではない。

例えばマイトマイシンＣのベンジルアルコール溶液にご
ま油を加え、この混合物を水中に１：４の比で懸濁して
えられる水中油滴型エマルジョンの粒度分布を調製直後
および室温３か月放置後のそれぞれについてコールター
カウンターで測定した。

結果を第１図に示す。第１図において横軸は粒子径（μ
）、縦軸は粒度分布（％）を示す。

第１図から明らかなように室温３か月放置により粒子の
大きさが極めて不均一になっている。

また、同様にして調製されたエマルジョン中のマイトマ
イシンＣの安定性を第１表に示す。

第１表から明らかなようにマイトマイシンＣはかなり速
かに分解する。

この問題を避けるためには、投与直前にエマルジョンを
調製することが考えられるが、エマルジョンの調製は簡
易に行うことはできない。

薬剤の水性溶液の油中エマルジョンをマイクロカプセル
化し、これを投与直前に水に懸濁させることもすでに考
案されている。

しかしながら、マイクロカプセル化は煩雑な工程を必要
とするだけでなく、製品の大きさを微小にすることが困
難である。

本発明者らはかかる問題を解決すべく種々検討を行った
結果、薬剤または栄養剤の水性溶液にさらに表皮形成剤
を溶解せしめ、この液に油脂を均一に分散乳化せしめた
エマルジョンを噴霧乾燥してえられる製品が極めて有利
であることを見出した。

この製品は構造的には油脂の微小滴のまわりを表皮形成
剤の薄層で被覆したものである。

そして水溶液中の薬剤または栄養剤は主として油脂微小
滴の周囲と表皮形成剤の薄層皮膜との間に油脂と結合し
て存在すると考えられる。

またその一部は水溶液のまゝ極微小滴の型で油脂中にと
りこまれて存在すると考えられる。

本発明の製品は粉末状、粉末の凝集した小塊状の外観を
有する。

この製品は、その構造が安定であることは勿論、製品中
に含まれる薬剤または栄養剤は極めて安定であり、長期
保存に耐えうるものである。

本発明の製品は適量の水と混合することにより容易にエ
マルジョンに復元され、このものは直ちに投与しうるも
のである。

また本発明の製品はそれを復元したエマルジョン中の粒
子の大きさを１μないし数百μの所望のものとし、かつ
粒度分布の小さい製品として調製しうるものである。

本発明の方法を実施するに際しては、まず使用薬剤また
は使用栄養剤の水溶液を調製する。

その濃度は当該使用剤の溶解度や投与量などにより適宜
定められ、特に限定はない。

使用剤の水に対する溶解度が低い場合には、使用剤をあ
らかじめ水混和性の溶剤に溶解せしめたのち、その溶液
を水と混合してもよい。

この水性溶液の調製には、蒸留水に限らすトリス・バツ
ファーのような緩衝液、生理的食塩水なども使用できる
。

この水性溶液に、さらに表皮形成剤を溶解させる。

表皮形成剤としては水溶性であって、薄層形成能を有し
、投与された場合に障害を起さないものであればよい。

具体的には、ゼラチン、ポリビニールピロリドン、メチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレング
リコール、蔗糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。

表皮形成剤の濃度は０．５〜１０％、好ましくは１〜３
％である。

次いで、上記水溶液に油脂を分散させエマルジョンを調
製する。

油脂としては、ごま油、らっかせい油、オリーブ油など
が用いられ、またビタミンＡ、ビタミンＥのごときも使
用しうるが、ごま油が実際的である。

油脂と水性溶液との混合比は１：１〜１：４０、好まし
くは１：４〜１：５である。

このエマルジョンの調製にあたり、所望により使用薬剤
、使用栄養剤の安定剤を加えてもよく、あるいは界面活
性剤のような乳化剤、その池乳化助剤を加えてもよい。

かかる界面活性剤としては、塩化ベンゼトニウム、塩化
ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤、ラウリ
ル硫酸ナトリウムのような陰イオン界面活性剤、ポリオ
キシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステルのような中性界面活性剤が例示さ
れる。

乳化を行うにあたっては、油脂を表皮形成剤ならびに薬
剤または栄養剤を含有する水溶液中に激しく攪拌しなが
ら添加するか、または逆に油脂中に水溶液を添加して行
う。

乳化剤は水溶液に加えておいても油脂に加えておいても
よい。

乳化機は市販のもので充分使用できる。

乳化操作中、必要に応じ加熱または冷却により均一なエ
マルジョンかえられる。

この乳化工程において油滴の大きさを調整する。

この調整は攪拌条件、温度、表皮形成剤の種類、濃度に
より適宜行いうる。

かかる粒径調整はすでに公知の手法によるものと格別の
相違はない。

このようにして調製されたエマルジョンを噴霧乾燥する
ことにより目的とする製品をうろことができる。

噴霧乾燥の条件は使用する薬剤、栄養剤、その池材料の
種類、濃度などにより適宜選択されるが通常入口温度１
００〜１５０℃、出口温度７０〜１００℃である。

本発明の方法によってえられる製品は極めて安定で長期
間の保存に耐える。

また、この製品は水と混合することにより容易にエマル
ジョンに復元スル。

このエマルジョンに復元するという性質は安定であって
、製品の長期にわたる保存後であっても変らない。

例えば、平均粒子径１２μで、ゼラチン被覆したゴマ油
粉末で１ｇ当り２ｍｇのマイトマイシンＣを含有する製
品を遮光、室温に１か年放置し、製品中のマイトマイシ
ンＣの含量を経時的に測定した結果を第２表に示す。

第２表より明らかなように製品中のマイトマイシンＣは
極めて安定である。

この製品粉末３ｇと水２．０ｍｌとを内径３ｃｍの５０
ｍｌ容の共栓付遠沈管に入れ、振幅４ｃｍ、毎分２８０
往復の条件で振盪し、完全にエマルジョンに復元される
までの時間を測定した。

この試験は粉末製品の調製直後、遮光、室温にて３０日
、９０日、１８０日、３６０日保存後について行った。

その結果、いづれの場合においてもエマルジョンに復元
するに要する時間は２分以内であった。

また、この粉末製品の粒度分布を調製直後および室温１
か年保存後について、それぞれ測定した結果を第２図に
示す。

第２図において横軸は粒子径（μ）、縦軸は粒度分布（
％）を示す。

第２図から明らかなように粒度分布に実質的な変化はな
い。

以上の試験結果から、本発明の製品が極めて安定である
ことが理解される。

本発明の方法によって調製された製品をエマルジョンに
復元するにあたっては、勿論、水を用いてもよいが、製
品中に含まれる薬剤または栄養剤と異った薬剤または栄
養剤の水溶液を用いると、多種のものを同時に投与する
ことができる。

さらに、使用する油脂に脂溶性薬剤を溶解しておくこと
により水溶性薬剤、肪溶性薬剤を含有する製品をうるこ
とかできる。

このような薬剤を同時に一回の処置により投与できるの
が有利なのはいうまでもない。

以上のほか、本発明の方法の実施、それによりえられる
製品の使用について種々の変法が可能である。

実施例 １． マイトマイシンＣ２５０ｍｇを含有する水溶液３００ｍ
ｌ、１０％ゼラチン水溶液３００ｍｌ、ごま油１５０ｍ
ｌを超音波装置を用い氷冷下で混合乳化させる。

えられたエマルジョンを入口温度１００℃、出口温度８
０℃の空気流を用いて噴霧乾燥し、平均粒子径２μの微
粉末１２０ｇをうる。

この製品は水と混合することにより容易にエマルジョン
に復元される。

実施例 ２． ５−フロロウラシル６ｇを含有する水溶液３００ｍｌ、
５％ポリビニルビロリドン水溶液３００ｍｌ、らっかせ
い油１５０ｍｌを実施例１と同様に処理し、平均粒子径
５μの粉末１３０ｇをうる。

この粉末は水と混合することにより容易にエマルジョン
に復元される。

実施例 ３． クロールプロマジン１０ｇを含有する水溶液５００ｍｌ
、５％ゼラチン水溶液５００ｍｌ、ポリオキシエチレン
ンルビタンモノオレエート２０ｇを溶解したごま油２０
０ｍｌをホモゲナイザーで１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．１
５分処理し、えられたエマルジヨンを入口温度１０５℃
、出口温度９３℃の空気流を用いて噴霧乾燥し、平均粒
子径６μの微粉末２００ｇをうる。

この製品は水と混合することにより容易にエマルジョン
に復元する。

【図面の簡単な説明】

第１図はマイトマイシンＣを含有する水中油滴型エマル
ジョンの調製直後および室温３か月放置後における粒度
分布を示す。 第２図は本発明の方法による製品の調製直後および室温
１か年放置後における粒度分布を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 薬剤および表皮形成剤を含有し且つ該表皮形成剤の
   濃度が０．５〜１０％となるように調整された水性溶液
   中に常温で液状の油脂を油脂と該水性溶液の比が、１：
   １〜１：４０となるように分散させてエマルジョンを形
   成せしめ、該エマルジョンを噴霧乾燥することを特徴と
   する粉末製品の製造法。