JPS582927B2 - フンマツセイヒンノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 水溶性薬剤の水溶液を油脂類中において乳化させた油中
水滴（Ｗ／０）型エマルジョン製品はすでに知られてい
る。

この油中水滴型エマルジョンを水中に再乳化してえられ
る水中油中水滴（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型エマルジョン製品もま
た報告されている。

このような製品中の薬剤は、共存している油脂の性質に
より、リンパ管指向性を有し、薬剤がリンパ節に選択的
かつ高濃度に到達できるという特性を有する。

この特性はがんのリンパ節転移の治療のため５−フロロ
ウラシル、プレオマイシン、マイトマイシンＣなどの制
がん剤を投与するにあたり有意義である。

また薬剤の水中油中水滴型製品を静注投与した場合、そ
の有効成分を含有する油中水滴の大きさがある限度を超
えると、その油中水滴は毛細血管内に滞留するようにな
る。

そして有効成分すなわち薬剤は徐々に組織内に浸透する
。

従って薬剤の組織における濃度を長時間にわたって高く
保つことができる。

この効果は鎮痛剤、抗生物質、制がん剤の投与にあたり
、効果の持続性において有利である。

更に油溶性薬剤を投与するために、その油脂溶液を水中
において乳化させた水中油滴（Ｏ／Ｗ）型エマルジョン
製品もすでに公知のものである。

上述のような製品の形態は単に薬剤のみにとどまらず、
栄養剤の投与にも適用できる。

さらに脂肪自体をエマルジョンの形で栄養剤として投与
することも考えられる。

このように、油中水滴型エマルジョンの水中複エマルジ
ョンあるいは水中油滴型エマルジョンは極めて有用なも
のであるが、エマルジョン自体の安定性、薬剤あるいは
栄養剤の安定性は必ずしも満足できるものではない。

すなわち、一旦調製したエマルジョンは長期保存すると
、そのエマルジョン構造が破壊され油脂と水との分離を
きたす。

また有効成分である薬剤あるいは栄養剤の安定性も必ず
しも良いとはいえない。

例えばマイトマイシンＣのベンジルアルコール溶液にご
ま油を加え、この混合物を水中に１：４の比で懸濁して
えられる水中油滴型エマルジョンの粒度分布を調製直後
および室温３か月放置後のそれぞれについてコールター
カウンターで測定した。

結果を第１図に示す。第１図において横軸は粒子径（μ
）、縦軸は粒度分布（％）を示す。

第１図から明らかなように、室温３か月放置により粒子
の大きさが極めて不均一になっている。

また同様にして調製サれたエマルジョン中のマイトマイ
シンＣの安定性を第１表に示す。

第１表から明らかなようにマイトマイシンＣはかなり速
く分解される。

上述のような問題を解決するためには投与直前にエマル
ジョンを調製することが考えられるが、簡単な方式でエ
マルジョンを調製するのは困難である。

薬剤の油脂液あるいは薬剤水性溶液の油中エマルジョン
をマイクロカプセル化し、これを投与直前に水に懸濁さ
せることがすでに考案されている。

しかしながら、マイクロカプセル化は煩雑な工程を必要
とするだけでなく、マイクロカプセル化した製品の粒子
の大きさを数μ程度の微小にすることが困難である。

さらにマイクロカプセルは毛細血管に到達したとき、破
壊されにくいなどの欠点がある。

本発明者らはかかる問題を解決すべく種々研究を行った
結果、（イ）樹脂そのもの、（ロ）薬剤または栄養剤の
油脂溶液、または（ハ）薬剤または栄養剤の水性溶液の
油中エマルジョン液を表皮形成剤を含有する水中におい
て乳化させ、えられるエマルジョン液あるいは複エマル
ジョン液を噴霧乾燥してえられる製品が極めて有利であ
ることを見出した。

この製品は油脂の小滴、薬剤あるいは栄養剤の油脂溶液
の小滴、もしくは薬剤あるいは栄養剤の油中水型エマル
ジョンの小滴の周囲が表皮形成剤の薄層で被覆された構
造を有し、その外観は粉末状あるいは粉末の凝集した小
塊状である。

本発明の製品はその構造が安定であることは勿論、その
中に含まれる薬剤、栄養剤は極めて安定で長期保存に耐
えつるものである。

本発明の製品は適量の水と混合することにより、容易に
水中油滴型エマルジョン、あるいは水中油中水滴型複エ
マルジョンに復元され、このものは直ちに投与しつるも
のである。

また本発明の製品はそれを復元したエマルジョン中の粒
子の大きさを１μないし数百μの所望のものとし、かつ
粒度分布の小さい製品として調製しうるものである。

本発明の方法は次のようにして行われる。

油脂の粉末化製品をえようとする場合にはその油脂を表
皮形成剤を含有する水溶液と混合乳化する。

油脂としては通常栄養剤として用いられるごま油、らっ
かせい油、オリーブ油などが用いられ、またビタミンＡ
、ビタミンＥも用いうる。

油脂と水との混合比は１：１〜１：４０、好ましくは１
：４〜１：５である。

表皮形成剤としては薄層形成能を有し、水溶性であって
、投与された際に障害を与えるものでなければ使用でき
る。

具体的にはゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセ
ルロース、ホリビニルアルコール、ホリエチレングリコ
ール、蔗糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。

表皮形成剤は油脂と水との合計量に対し、０．５〜１０
％、好ましくは１〜３％である。

エマルジョンの調製は通常使用される装置、操作によっ
て行われる。

この際乳化剤、乳化助剤などを加えてもよい。

乳化剤としては塩化ペンゼトニウム、塩化ペンザルコニ
ウムのような陽イオン界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリ
ウムのような陰イオン界面活性剤、ポリオキシエチレン
、脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビクン脂肪
酸エステルのような非イオン界面活性剤が例として挙げ
られる。

乳化を行うにあたっては、油脂を表皮形成剤含有水溶液
中に激しく攪拌しながら添加するか、または逆に油脂中
に上記水溶液を添加して行う。

乳化剤は水溶液に加えておいても油脂に加えておいても
よい。

乳化機は市販のもので充分使用できる乳化操作中、必要
に応じ加熱または冷却により均一なエマルジョンかえら
れる。

この乳化工程において油滴の大きさを調整する。

この調整は攪拌条件、温度、表皮形成剤の種類、濃度に
より適宜行いうる。

かかる粒径調整法はすでに公知の調整法と格別の相違は
ない。

このようにしてえられた水中油滴型エマルジョンを噴露
乾燥することにより目的とする製品をうることができる
。

噴霧乾燥の条件はエマルジョン中の油脂の濃度、粒子の
大きさなどにより適宜選択されるが、通常空気流の入口
温度１００〜１５０℃、出口温度７０〜１００℃である
。

次に、薬剤または栄養剤の噴霧乾燥製品をえようとする
場合には、まず薬剤または栄養剤の油脂溶液を調製する
。

その濃度は使用剤の溶解度や投与量などにより適宜定め
られるが格別の限定はない。

所望により使用剤を油脂混和性の有機溶媒に溶解させた
のち油脂と混合することも可能である。

このようにしてえられた油脂溶液を用い、上述の油脂の
粉末化製品をつる場合と同様の操作により求める製品を
うることができる。

薬剤、栄養剤の水性溶液の油中水滴型エマルジョンの水
中複エマルジョンを噴霧乾燥して目的とする製品を調製
する場合は次のようにして行う。

まず、使用する薬剤、栄養剤の水溶液を調製する。

その濃度は当該使用剤の溶解度や投与量などにより適宜
定められ特に限定はない。

薬剤あるいは栄養剤の水に対する溶解度が低い場合には
、その薬剤あるいは栄養剤をあらかじめ水混和性の溶剤
に溶解せしめたのち、その溶液と水とを混合してもよい
。

この水性溶液の調製にあたり、蒸留水のほか、トリス、
バツファーのような緩衝液、生理的食塩水なども使用で
きる。

この水性溶液を油脂中に分散乳化せしめる。

油脂としてはごま油、らっかせい油、オリーブ油などが
用いられ、ビタミンＡ、ビタミンＥも用いうるが、ごま
油が実際的である。

油脂と薬剤あるいは栄養剤の水性溶液との混合比は１：
１０〜１：１、特にｌ：６〜１：４が好ましい。

この油中水型エマルジョンを調製するにあたり、所望に
より使用薬剤、使用栄養剤の安定剤を加えてもよく、ま
た前述したような界面活性剤のごとき乳化剤、その他乳
化助剤などを加えてもよい。

このようにしてえられた油中水滴型エマルジョンを表皮
形成剤を含有する水溶液と混合し再乳化して水中油中水
滴型複エマルジョンを調製する。

油中水滴型エマルジョンと水溶液との混合比は１：１〜
１：１０、好ましくは１：２〜１：３である表皮形成剤
はさきに述べたものと同じものが用いられ、使用濃度も
同様である。

この再乳化にあたり、界面活性剤のごとき乳化剤、その
他乳化助剤などを加えてもよいことはいうまでもない。

この複エマルジョンの調製に際し、粒子の大きさを調整
する。

乳化を行う実際の操作は、複エマルジョン調製のための
２度の操作ともにさきに述べた油脂の水中エマルジョン
を調製する場合と同様である。

かくして調製されたエマルジョンは薬剤または栄養剤の
水溶液の水滴のまわりが油脂で包まれた小滴が表皮形成
剤を含有する水溶液中に均一に分散された構造を有する
複エマルジョンである。

この複エマルジョンを噴霧乾燥することにより目的とす
る製品をうろことができる。

噴霧乾燥の条件はさきに述べた油脂の粉末製品を調製す
る場合と格別異なるところはない。

本発明の製品は極めて安定で長期間の保存に耐える。

また、この製品は水と混合することにより容易に水中油
滴型エマルジョンまたは水中油中水滴型エマルジョンに
復元させることができる。

このエマルジョンに復元できるという性質は安定であっ
て、製品の長期にわたる保存後であっても変らない。

一例を挙げると、ごま油の周囲をごま油に対し２０％量
のゼラチンで被覆した平均粒子径１５μの粉末は物理的
にも化学的にも極めて安定であって、室温で１年半放置
してもその外見および水ニ分散した場合の粒度分布に変
化がない。

この粉末３ｇと水２０ｍｌとを内径３ｃｍの５０ｍｌ容
の共栓付遠沈管に入れ、振幅４ｃｍ、毎分２８０往復の
条件で振盪し、完全にエマルジョンに復元されるまでの
時間を測定した。

この試験は粉末製品の調製直後、室温にて３０日、１年
、１年半保存後について行った。

その結果、いづれの場合においても、エマルジョンに復
元するに要する時間は２分以内であった。

また、この粉末製品の粒度分布を調製直後および室温１
年半保存後について、それぞれ測定した結果を第２図に
示す。

第２図において横軸は粒子径（μ）、縦軸は粒度分布（
％）を示す。

第２図から明らかなように粒度分布に実質的に変化はな
い。

以上の試験結果より、本発明の製品が極めて安定である
ことが理解される。

本発明の粉末製品を調製するに際し、油脂、あるいは使
用剤を２種以上の混合物としてもよいことは勿論である
。

かつまた、油溶性薬剤を油脂中に溶解せしめ、水溶性薬
剤を水に溶解せしめ、これらを混合乳化したのち、表皮
形成剤の水溶液中に再び分散させて複エマルジョンを調
製し、この複エマルジョンを噴霧乾燥して、油溶性薬剤
、水溶性薬剤を含有する製品とすることもできる。

また、本発明の製品をエマルジョンに復元して投与する
にあたり、ブドウ糖、アミノ酸などの栄養剤、その他薬
剤を含有する水溶液を用いることも可能である。

本発明による製品の製造およびその製品の使用について
は上記のほか種々の変法が可能であることは当業者にと
って自明のことである。

実施例 １ ごま油１．５ｌ、蒸留水３ｌ、１０％ゼラチン水溶液３
ｌを超音波装置を用い水冷下で混合乳化する。

えられた水中油滴型エマルジョンを入口温度１００℃、
出口温度８０℃で噴霧乾燥し、平均粒子径１．５μの微
粉末１．２ｋｇをえる。

この粉末は水と混合することにより直ちにエマルジョン
に復元される。

実施例 ２ らっかせい油１．５ｌ、蒸留水３１，１０％ポリビニル
ピロリドン水溶液３ｌを実施例１と同様に処理し平均粒
子径２μの微粉末１．３ｋｇをえる。

この製品は水と混合することにより容易にエマルジョン
に復元される。

実施例 ３ ごま油１．５ｌ、蒸留水３ｌ，１０％ゼラチン水溶液３
ｌ、ツイン−８０，６０ｇを実施例１と同様に処理し、
平均粒子径２μの微粒末１．３ｋｇをえる。

この粉末は水と混合することにより容易にエマルジョン
に復元される。

実施例 ４ トコフエロール５００ｇを１．５ｌのごま油に溶解し、
これに蒸留水３ｌ，１０％ゼラチン水溶液３ｌ、ツイン
−８０ ６０ｇを混合し、超音波装置を用い水冷下で乳
化する。

えられた水中油滴型エマルジョンを入口温度１００℃、
出口温度８０℃で噴霧乾燥し、平均粒子径５μの微粉末
製品１．８ｋｇをつる。

この製品は水と混合することにより容易にエマルジョン
に復元される。

実施例 ５ 実施例４の操作をごま油をオリーブ油に、ゼラチンをメ
チルセルロースに替えて行い、平均粒子径６μの製品１
．８ｋｇをうる。

この製品は水と混合することにより容易にエマルジョン
に復元される。

実施例 ６ ごま油８．２５ｌ、スパン−８０ ６０ｇ，ＨＣＯ−６
０ １５ｇを混合する。

この混合物２ｌにマイトマイシンＣ１７５ｍｇを含有す
る水溶液３５０ｍｌを加え、超音波装置を用い５０℃で
乳化させる。

えられる油中水滴型エマルジョン１ｌと１０％ゼラチン
水浴液１．６ｌをホモゲナイザーを用い５，０００ｒ．
ｐ．ｍ．１５分攪拌混合して再乳化させる。

えられる複エマルジョンを入口温度１１０℃、出口温度
９０℃の空気流により噴霧乾燥し、平均粒径２０μの粉
末製品をうる。

この製品は水と混合することにより水中油中水滴型エマ
ルジョンに復元される。

実施例 ７ ごま油４３．４９％、５−フロロウラシル０．５〜／ｍ
ｌの水溶液４０．２１％、ベンジルアルコール、レシチ
ン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステア
レートそれぞれ４．４２％の混合物を超音波装置を用い
、油中水滴型に乳化する。

えられたエマルジョン３７．２５％、プルロニツクＦ−
６８ ５．７５％、蒸留水５７．０％の混合物をホモゲ
ナイザーを用い７，０００ｒ．ｐ．ｍ．１５分処理して
複エマルジョンを調製する。

これを入口温度１１０℃、出口温度９０℃の空気流を用
い噴霧乾燥し平埼粒子径１０μの粉末製品をうる。

実施例 ８ 実施例７の５−フロロウラシルに替え、プレオマイシン
およびマイトマイシンＣをそれぞれ使用し、それぞれを
含有する粉末製品をつる。

【図面の簡単な説明】

第１図はマイトマイシンＣを含有する水中油滴型エマル
ジョンの調製直後および室温３ケ月放置後における粒度
分布を示す。 第２図は本発明の方法による製品の調製直後および室温
１年半放置後における粒度分布を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 常温で液状の油脂に薬剤を溶かした油脂溶液を０．
   ５〜１０％濃度の表皮形成剤の水性溶液に１：１〜１：
   ４０となるように分散せしめるか、または常温で液状の
   油脂に薬剤の水性溶液を懸濁させた油中エマルジョンを
   該表皮形成剤の水性溶液に１：１０〜１：１となるよう
   に分散せしめてエマルジョンもしくは複エマルジョンを
   形成せるめ、次いで噴霧乾燥することを特徴とする粉末
   製品の製造法。