JPS5826891A - チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なチアゾロ〔ａ、　２−１１　）ピリミジ
ン誘導体及びその製造法に関する。更に詳細には本発明
は特に腎炎、リウマチ性関節炎等の自己免疫疾患又は悪
性Ｊｌｇｋ等の治療に有効な優れた免疫調節作用を有す
る化合物として期待される新規なチアゾ、Ｉ　（３，２
−ＩＬ　）ピリミジン誘導体及びその製造法に関する。

しかして本発明によれば下記式ＣＩ）　　　　・で表わ
されるチアゾロ（３，２−ｍ）ピリミジン誘導体が提供
される。

従来、ピリミジン誘導体として、文献［ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ンサイエテイ＝（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳ
ｏｃｉｅｔｙ　）　６４巻、２７０９〜２７１２（１９
４２）Ｊには２−７ミノチアゾリンとマロン酸ジエチル
類とから得られるバルビッール酸誘導体が記載されてお
り、該化合物は催眠作用、麻酔作用を廟することが示唆
されている。

しかしながら、本発明で提供される上８ｃ＆ＣＩ）のチ
アゾロ〔３，２−ａ　）ピリミジン誘導体は、上記バル
ビッール酸誘導体とはその構造が相違しており催眠作用
、麻酔作用とは全く異なる薬理作用に基づ（免疫調節作
用を有する化合物として期待されるものである。

また特開昭５５−６４５９１号公報においても、チアゾ
ロ（３，２−８）ピリミジン誘導体が記載されているが
　かかる化合物と本発明の上記式ＣＩ）のチアゾｃｘ　
（３，２−ａ　）ピリミジン誘導体とは、その６位の置
換基が異なり別異の構造を廟するものである。しかして
本発明の上記式ｌＩ〕のチアゾロ（ａ、　２−　ａ　）
ピリミジン誘導体は文献未載の新規化合物であって、腎
炎、リウマチ性関節炎等の自己免疫疾患又は悪性腫瘍等
の治療に有効な優れた免疫調節作用を有する化合物とし
て期待されるものである。

本発明の上記式ＣＩ）のチアゾロ（３，２−ａ　）ピリ
ミジン誘導体において、ＨＩ、Ｂｘはそれぞれ水素原子
、低級アルギル基、低級アルケニル基。

アシル基、置換もしくは非置換のフェニル基。

置換もしくは非置換の７ラアルキル基、又は置換もしく
は非置換の脂環式基を表わし、Ｒ１、Ｈ雪は同一でも異
なっていてもよい。ただしＲ１が水素原子でＲ露がハロ
ゲン原子を置換基として有するフェニル基である賜金は
除かれる ここで低級アルキル基として＆１、例えばメチル、エチ
ル、プルピル、イソプロピル、ブチル。

イソブチル、　　５ｅｅ−グチル、ｔ−グチル基等の炭
素数１〜５の低級アルキル基が好ましく挙げられる。な
かでも特にメチル基が好ましい。

低級アルケニル基としては、例えばビニル。

アリル、２−ブテニル、３−ブテニル基等が好ましく挙
げられ、なかでも特にビニル基が好ましい。

アシル基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブ
チリル基等の炭素数１〜５のアシル基、ベンゾイル、ｐ
−クールベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル基轡の置
換もしくは非置換のベンゾイル基などが好ましく挙げら
れ、なかでも特にベンゾイル基が好ましい。

置換もしくは非置換のフェニル基としては、フェニル、
又はｐ−クロルフェニル、０−りｐルフェニル２ｍ−ク
ロルフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフ
ェニル、０−フルオロフェニル、　　ｐ−７’ロムフエ
ニル、ｍ−７’ロムフエニル、Ｏ−フルロフェニル等の
ノ１ｐゲン原子を置換基として有するフェニル基；ｐ−
）！Ｊル、ｏ−）リル、０−エチルフェニル、ｍ−イン
プルピルフェニル、　　ｐ−メチルフェニル等のアルキ
ル基を置換基として有するフ゛エニル基；０−ホルミル
オキシフェニル、０−７セトキシフエニル、ｍ−プロパ
ノイルオキシフェニル等のアルカノイルオキシ基を置換
基として有するフェニル基；０−メトキシフェニル、ｐ
−エトキシフェニル、ｍ−プロポキシフェニル等のフル
キルオキシ基を置換基として有するフェニル基又はｐ−
ニトロフェニル基、ｐ−７１イトｐキシフェニル基、ｐ
−ホルムアミドフェニル基。

０−アセトアミドフェニル基などが挙げられる。

これらのなかでも、フェニル基、ノ飄ロゲン原子を置換
基として有するフェニル基力；好ましく・。

置換もしくは非置換の７ラアルキル基としては例えば、
ベンジル基又はｐ−りｐルベンジル。

０−クロルベンジル、ｍ−りｐ／レベンジル、ｐ−フル
オロベンジル、Ｏ−フルオロベンジル。

ｍ−フルオロベンジル、ｐ−ブロムベンジル。

ｍ−ブロムベンジル、’Ｏ−７／ロムベンジル吟ノハロ
ゲン原子を置換基として有するベンジル基；ｐ−メチル
ベンジル、０−メチルベンジル、ｎｌ−インプルピルベ
ンジル等のアルキル基を置換基として有するベンジル基
；０−ホルミルオキシベンジル、０−７セトキシベンジ
ル、ｍ−プロパノイルオキシベンジル等のアルカノイル
オキシ基を置換基として有するベンジル基；〇−メトキ
シベンジル、ｐ−エトキシベンジル、ｍ−プロポキシベ
ンジル等のフルキルオキシ基を置換基として有するベン
ジル基；ｐ−ニトロベンジル基；ｐ−ハイドロキシベン
ジル基；ｐ−ホルム７ミドベンジル基；Ｏ−アセトアミ
ドベンジル基；フェネチル基；又はｐ−クロルフーエネ
チル、０−りｐルフエネチル、ｐ−フルオルフェネチル
、０−フルオルフェネチル、ｐ−ブロムフェネチル、ｍ
−プームフェネチル基等のハロゲン原子を置換基として
有するフェネチル基などが挙げられる。

これらのなかでも特にベンジル基が好ましい。

置換又は非置換の脂環式基としては例えば、シクロプル
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル
、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル等が挙げ
られる。

本発明のチアゾａ　（ａ、　２−　ａ　）ピリミジン誘
導体はエノール型をとることもあり１両者は化学的平衡
関係にあり、両者とも同一の化合物とみなすことができ
る。そこで本発明においては便宜的にケト型をもって代
表させたが、ケト型。

エノール型及びそれらの混合物をすべて含む。

また薬理学的に許容できる塩になっていてもよい。塩と
しては例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムなどの
アルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム、ストロン
チウム、バリウムなどのアルカリ土類金属；又はメチル
アミン。

ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリ
ジン、ピリジン、イミダゾール等の有機塩基が挙げられ
る。

なお本発明のチアゾＧｌｌ　（３，２−ａ　）ピリミジ
ン誘導体は、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ雪が／％Ｐゲン
原子を置換基として有するフェニル基である場合は除か
れる。

上記式ＣＩ）のチアゾｃｙ　（ａ、　２−　ａ　）ピリ
ミジン誘導体の好ましい化合物の具体例として以下のも
のを挙げることができる。

６−７ニリノー５−　Ｈ−２，３，６，７−テトラヒト
ロー５．７−シオキソチアゾロ（３，２−ａ　）ピリミ
ジン。

６−（Ｎ−メチルアニリノ）　−５−Ｈ−２，３゜６゜
７−テトラヒトロー５．７−シオキソチアゾロ（３，２
−１）ピリミジン。

６−シクロヘキシル・メチルアミノ−５−Ｈ−２，３，
６，７−テトラヒトロー５．７−シオキソチアゾロ（ａ
、　２−　ａ　）ピリミジン。

６−（Ｐ−クロル−Ｎ−メチル７ニリノ）−５−Ｈ−２
，３，６，７−テトラヒトロー５，７−シオキンチアゾ
ｐ　（３，２−ａ　）ピリミジン。

６−ベンジルアミノ−５−Ｈ−２，３，６，７−テトラ
ヒトロー５．７−シオキソチアゾロ（３，２−ａ〕ピリ
ミジン。

６−（Ｎ−１リルアニリノ）　−５−Ｈ−２，３゜６．
７−テトラヒトロー５．７−シオキソチアゾロ（３，２
−８）ピリミジン。

６−（Ｎ−ベンゾイルアニリノ）−５−Ｈ−２、３，６
，７−テトラヒトロー５．７−シオキソチアゾｑ（３，
２−ａ）ピリミジン。

６−ジプロピルアミノ−５−Ｈ−２，３，６，７−テト
ラヒトａ　−５，７−シオキンチアゾロ〔３，２−ａ）
ピリミジン。

６−アミノ−５−Ｈ−２，３，６，７−テトラヒトロー
５．７−シオキソチアゾロ（３，２−ａ〕ピリミジン。

６−シクロヘキジルアミノー５−　Ｈ−２，３，６゜７
−テトラヒトＰ　−５，７−シオキンチアゾロ（３，２
−ａ　）ピリミジン。

本発明のチアゾｐ（３，２ｍ）ピリミジン誘導体は次に
述べる３通りの製造法によって製造することができる。

製造法−１ 下記式（Ｕ） で表わされるマロン酸誘導体と、２−７ミノチアゾリン
とをアルコール中、アルカリ金属アルコキサイドの存在
下縮合環化反応せしめることによって製造される。

上記式（ＩＩ）におけるＲ１．Ｒ４は低級アルキル基を
表わし、Ｒｊ、　Ｒ４は同一でも異なっていてもよい。

かかる低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、
プルピル基、インプロピル基、ズチル基、イングチル基
＋　　１ｌｅｅ−メチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１
〜５の低級アルキル基が好ましく挙げられるが、特にＶ
。

Ｒ４が共にメチル基か又はエチル基であるのが好ましい
。

かかる前記式（ＩＩ）で我ゎされるマロン酸誘導体と２
−７ミノチアゾリンを輪金環化反応させる溶媒としては
アルコール類、更に詳しくは例えばメタノール、エタノ
ール、プロパツール、インプロパツール、ブタノール、
インブタノールｌ　　１ｌｅｅ−ブタノール、ｔ−ブタ
メール等の低級アルコールが好ましく用いられる。また
この時使用されるアルカリ金属アルコキサイドとしては
、例えばリチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リ
チウムプμボキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、ナトリウムプｐボキシド、ナトリウムイ
ソプμボキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムイ
ンブトキシド、ナトリウム５ｅｅ−ブトキシド。ナトリ
ウムｔ−ブトキシド、カリ′クムメトキシド、カリウム
エトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプｐ
ポキシド、カリウムズトキシド、カリウムイソブトキシ
ド。カリウム１ｌｔｌｅ−ブトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド勢が挙げられ、特にナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキッド等が好ましい。

実際にｒ応を行なうに際しては、上記したアルコール類
にナトリウム叫のアルカリ金属を加え、次いで上記式〔
■〕のマロン酸誘導体及び２−アミノチアゾリンを加え
て輪金環化反応が行なわれる。

＃配した溶媒の使用量は通常原料のマロン酸誘導体の１
〜１．　ＯＯ０倍モルの範囲である。

また使用するアルカリ金属アルコキサイドの蒼は通常、
原料のマロン酸誘導体の１〜１０倍モルの範囲であり、
特に１〜２倍モル程度が好ましい。

又、上記式（ＩＩ）で表わされるマロン酸誘導体と２−
アミノチアシリ／の量比は、どのようにも変えられるが
、モル比ではぼ１：１であることが特に好ましい。

反応時間１反応温度は出発原料、使用する溶媒、使用す
るアルカリ金属アルフキサイドの種類等によって異なる
が、通常、４０８〜１５０℃で３０分間〜７２時間、更
に好ましくは６０〜１２０℃で１時間〜出時間反応せし
めることＫよってチアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン誘
導体が好ましく得−られる。

かくして得られる目的物は、再結晶、りｐマドグラフィ
ー、抽出分離等の通常の手段によって単離精製される。

製造法−２ 下記式（［１ で表わされるマロン酸誘導体と２−７ミンチアゾリンと
を無溶媒もしくは溶媒の存在下加熱することにより輪金
環化反応を行なうことによって製造される。

かかる反応で使用する溶媒としては、例えげトルエン、
キシレン、クメン、シメン、テトラリン、デカリン、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリ
コールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチ
ルエーテル、ジフェニルエーテル、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン等が挙げら
れる。またかかる溶媒の使用量は通常原料の０５〜１０
００倍モルの範囲である。

反応温度２反応時間は出発原料、溶媒の有無、使用する
溶媒によって異なるが、通常８０〜３２０℃で１分間〜
４８時間反応せしめること姥よって目的とするチアゾｃ
ｙ　（３，２−ａ）ピリミジン誘導体が得られる。養に
反応温度１反応時間は１００〜３００℃で１０分間〜２
４時間の範囲が好ましい。

かくして得られる目的物の単離精製は、再結晶、クロマ
トグラフィー、抽出分離等の通常の方法によって行なわ
れる。

製造法−１もしくは２において、用いられる原料化合物
である上記式〔■〕のマロン酸誘導体は例えば次のよう
にして製造される。すなわちで表わされるハｐグン化マ
ーン酸誘導体と下記式（ＩＶ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ１は上記定義に同じである。〕で衆わ
されるアニリン誘導体とを塩基の存在下加熱縮合反応せ
しめることによって容易に製造される。

上記式ＣＩＩＩ）のＸ′としては、りｐル原子、ブロム
原子が好ましい。また上記反応に用いられる溶媒−は、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン。

クメン、シメン、テトラリン、デカリン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエ
チルエーテル、ジエチレングリコールジブチンエーテル
ジフェニルエーテル。

ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド。

二）ｐベンゼン等が挙げられる。又かかる溶媒の使用量
は通常、原料の１〜１０００倍モルの範囲であるー また上記反応に用いられる塩基は、例えば水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド又は水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム。

炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金員の重炭酸塩、炭酸塩もしくは
水酸化物等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド、ナトリウムイソプｐポキシド、カリウムイソプロ
ポキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の金属アルコキ
サイド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジインプルピルアミン、ピリジン、ルチジン
、コリジン。

イミダゾールおよび前記式（ＩＶ’）のアニリン誘導体
等の有機塩基等が挙（すられ、特に前記式（ＩＶ）のア
ニリン誘導体（原料と同一のものに限る）。

ピリジン、トリエチルアミン等が好ましい。

反応温度２反応時間は出発原料、使用する溶媒によって
異なるが、通常３０〜１５０℃で１時間〜１２０時間反
応せしめることによって上記式（ＩＩ）で表わされるマ
ロン酸誘導体が得られる。

製造法−３ 下記式〔■〕 〔式中、Ｒ１は上記定義に同じである。〕で表わされる
チアゾｃｙ　（３，２−ａ　）ピリミジン誘導体と下記
式（ＶＩ） Ｒ茸１２　　　　　　　　　　　・・・・山・・　（Ｖ
ｌ）で表わされるハロゲン化物を塩基の存在下、極性溶
媒中で反応せしめることによって製造されろう 上記式〔■〕で表わされる化合物は製造法−１もしくは
製造法−２において、原料化合物として上記式〔■〕の
マロン酸誘導体でＲ寞が水素原子である化合物を用いる
ことによって製造することができる。

上記式〔■・においてＲ”は、水素原子を除くＨｔに相
当する基である。Ｘは）・ロゲン原子であり、塩素原子
、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

また上記反応に用いられる溶媒は極性溶媒であり、極性
の高い溶媒が好ましく、例えばメタノール、エタノール
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン等が挙げられる。又かかる溶媒の使用量は通常、原
料の１〜１０００倍モルの範囲である。

また上記反応に用いられる塩基は、例えば水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド又は水撤化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム。

炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム
等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の重炭酸塩
、炭酸塩もしくは水酸化物等の有機塩基のナトリウムメ
トキシド。

ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド。

カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カ
リウムイソプロポキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等
め金属アルコキサイド。

トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン
、ジインプルピルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジ
ン、イミダゾール醇の有機塩基類等が挙げられ、特に水
素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が好ま
しい。

反応温度１反応時間は出発原料、使用する溶媒によって
異なるが、通常０〜１００℃、１時間〜４８時間反応せ
しめることによってチアゾロ［＆２−ａ）ピリミジン誘
導体が得られる。

かくして得られる目的物の単離精製は、再結晶、クロマ
トグラフィー、抽出分離等の通常の方法によって行なわ
れる。

かくして製造される前記一般式（１）で表わされるチア
ゾロ〔λ”２−　ａ　）ピリミジン誘導体は、特に悪性
腫瘍、リウマチ性関節炎、腎炎などの自己免疫疾患等の
治療に有効な優れた免疫調節作用を有する化合物として
期待される。　　　＼次に本発明をより詳しく説明する
ために実施例を記載するが本発明はもとよりこれらに限
定される本のではない。

実施例１ （１）　　７ニリノマロン酸ジエチルの合成７ニリン（
ｌａｓｆりをドライベンゼン（１２ｓ＃Ｉ／）に溶解し
、プｐムマロン酸ジエチル（２３，９ｇ）を加え、３７
時間攪拌加熱還流した。反応液を希塩酸で洗浄し未反応
のアニリンを除くっベンゼン層を水で３回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた
残渣をシリカゲルクロマド（ラフイーで精製するとヘキ
サン−酢酸エチル（１０：１）溶出部にアニリノマロン
酸ジエチル７、５　Ｆ　（収率３０チ）を得・た。この
ものの物性値は以下の通りで々、つた。

ＣＣｊａ　　　。

ＮＭＲ（δ　　）。

ＭＳ １．２０　（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）。

４．２０　（４Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）。

４．６６　（２Ｈ，ｓ、　ｂｒ、　ＤｚＯでＩＨとなる
）。

６．５〜７．３　（５Ｈ，ｍ）。

（■）６−アニリツー５−　Ｈ−２，３，６，７−チト
ラヒドＩ：Ｉ−５，７−シオキンチアゾロ（３，２−ａ
ｌピリミジンの合成 金属ナトリウム（ｏ、　ｓ　ｏ　Ｉ　）を無水エタノー
ル（３ｏｍ）に溶解し、そこに７ニリノマロン酸ジエチ
ル（３，７５９）の無水エタノール（＋５ｉｆ）溶液、
次いで２−７ミノチアゾリン（１，５２，ｌｉ＋’）を
加え、攪拌しながら２．５時間加熱還流した。反応液を
放冷すると固体が析出したのでこれをＰ別した（　３．
７　ｇ　）。

ｆ別した固体（１，２０９）を水に溶解し、酢酸でＰＨ
４ｍ後にし、固体を析出させる。これをＰ別し、水洗後
乾燥して６−７ニリノー５−　Ｈ−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−５，フーシオキンチアゾＰ（３，２−ａ）
ピリミジン０．２６Ｉｉ（収率：２４％）を得た。この
ものの物性値は以下の通りである。

融点（ｍｐ　）　：　　２２６．０〜２２８．０　℃Ｂ
ｒ ＩＲ（ｖ　　　）ａ’：　　３０２０．１６８０．１ｓ
Ｏｏ。

ａｘ １３９０．１３４０，１３００゜ １２５８、　１１２２ ｃｔ４ ＮＭＲ（δ　　）ｐｐｍ： ＭＳ ３．６０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．３７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）＋６．４〜７．５
　（６Ｈ，ｍ、　Ｄ＊　０でＩＨ消失）。

実施例２ （Ｉ）ベンジルアミノマロン酸ジエチルの合成ベンジル
アミン（１８，３，９）とフルムマロン酸ジエチル（２
０，３ｇ　）をドライベンゼン（１００ｄ）Ｋ溶解し、
１４時間攪拌加熱還流した。反応液から析出した塩を濾
過して除き、ｆ液を希塩険で洗浄して未反応のベンジル
アミンを除いた。このベンゼン層な水で３同洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、
ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出部にベンジルアミ
ノマロン酸ジエチル４．７１（収率：２１チ）を得た。

このものの物性値は以下の通りであった。

ＣＣｌ４　　。

ＮＭＲ（δ　　）。

Ｍ８ １、２２　（６Ｊ　ｔ、　Ｊ＝　７Ｈｚ　）。

３．２０　（２Ｈ，ｓ　）＋ ４．１０（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ１）。

４−７０　（２Ｈ，８，ｂｒ、　　Ｄ＊Ｏを加えると１
Ｈ）。

７．１５〜７．５　（５Ｈ，ｍ）。

（■）６−ベンジルアミノ−５−Ｈ−に３．６．７　＝
テトラヒトｑ　−５，７−シオキソチアゾロ〔３゜２−
ａ）ピリミジンの合成 金属ナトリウム（０，４６ｇ）　＋　ベンジルアミノマ
ロン酸ジエチル（２，６５１り、２−７ミノチアゾリン
（１，０２ｇ）　、無水エタノール（２ｏＩＩ７りを使
用して、実施例２（■）と同様の操作を行ない、更に残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレ
ン−メタノール（１９：１）溶出部から６−ベンジルア
ミノ−５−Ｈ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５，フ
ーシオキソチアゾＧｌ（３，２−ａ）ピリミジン０８ｇ
（収率：２９％）を得た。このものの物性値は以下の通
りであった。

融点（ｍｐ）：　　１９６．０〜１９８０℃ＩＲ（１／
ＫＢｒ）ｚ−’　　：　　３２００〜２０００（ｚ／−
−ル型）ａｘ １６００．１５９０，１３７５゜ １２４０．１１２０，１０７０ Ｃ１ａ ＮＭＲ（δ　　）ｐｐｍ： ＭＳ ３．３０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．２３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）。

４．２３（２Ｈ，ａ）。

７．１〜７．５　（６Ｈ，ｍ）。

実施例３ （Ｉ）　Ｎ−メチルアニリノマロン酸ジエチルの合成 Ｎ−メチルアニリン（１５，１ｇ）とプロムマｐン酸ジ
エチル（１６，９ｇ　）とドライベンゼン（ｃｌｏｄ）
を混合し実施例３（Ｉ）と同様の操作を行なった。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するとベ
ンゼン−ヘキサン（２：１）溶出部ＫＮ−メチルアニリ
ノマロン酸ジエチル１０．２．９（収率：５４％）を得
た。このものの物性値は以下の通りであった。

Ｃ１ａ ＮＭＲ（δ　　）ｐｐｍ： Ｍ８ １．２３（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３、ｏ　２　（３Ｈ，８）。

４．２０　（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　）。

５．０３（ＩＨ，ｓ）＋ ６．６〜７．４５（５Ｈ１ｍ）。

（ＩＩ）　６−　（Ｎ−メチルアニリノ）　−ｓ　−Ｈ
−２゜３、６．７−チトラヒドｑ　−５，７−ジオキン
チアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジンの合成Ｎ−メチル
アニリノマロノ酸ジエチル （ｔ　ｓ　８１　）と２−アミノチアゾリン（０７１ｇ
）とジフェニルエーテル（２ｍ）を混合し、窒素雰囲気
下で１７５℃に加熱攪拌して１．５時間反応させる。反
応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化
メチレン−メタノール（１９：１）溶出部からｅｒ−（
Ｎ−メチルアニリノ）　−５−Ｈ−２，３，６，７−チ
トラヒドｑ　−５，７−ジオキンチアゾｑ　（３，２−
ａ〕ピリミジン０．４　ａ　９　（収率：２７チ）を得
た。このものの物性値は以下の通りであった。

融点（ｍｐ）：　　１００．０〜１０２．Ｏ℃ＩＲ（ν
ＫＢｒ）（７ｇ−”　：　　３７００〜２０００（エノ
ール）。

ａｘ １　６３５、　１６０２．　１　５０５゜１４００ ＤＣ１ｘ ＮＭＲ（δ　　　　）ｐｐｍ： ＭＳ ３．０３（３Ｈ，１１） ３．３５（２Ｈ，ｔ、、ｒ＝−７ａｚ）。

４．３０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．４５〜７．５　（５Ｈ，ｍ）。

実施例４ （Ｄ　ｐ−クロル−Ｎ−メチルアニリノマロン酸ジエチ
ルの合成 Ｐ−りｐルーＮ−メチルアニリン（１０，１ｔｉ＞とプ
ｐムマロン酸ジエチル（８，５１１・）とドライベンゼ
ン（６０ＩＩ７りを混合し、７時間攪拌加熱還流させた
。実施例３（■）と同様の操作で洗浄、乾燥、濃縮を行
なった。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン−ヘキサン（ｌ：ｌ）溶出部より、Ｐ
−りｐル−Ｎ−メチルアニリノマｐン酸ジエチル３．５
　ｌｉ（収率：３３チ）を得た。

このものの物性値は以下の通りである。

Ｃ１４ Ｃ１４Ｎδ　　）： ＭＳ １．３０（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ１）。

３．００　（３Ｈ，ｓ　）。

４．２５　（４Ｈ，ｑ、　Ｊ＝　７Ｈｚ　）　。

４．９５（ＩＨ，８）。

６．７２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）。

７．２１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）。

（ＩＩ）　６−　（ｐ−クロル−Ｎ−メチルアニリノ）
−５−Ｈ−２，３，６，７−チトラヒドＰ　−５，７−
ジオキンチアゾｔｙ　〔３，２−ａ　）ピリミジンの合
成 Ｐ−りｐルーＮ−メチルアニリノマロン酸ジエチル（２
，４０１）と２−７ミノチアゾリン（０，９８ｇ）とジ
フェニルエーテル（５ｗ７）を混合し、窒素雰囲気下攪
拌し、１８０’（、に加熱し２時間反応させる。残渣を
塩化メチレンで洗浄して６−（Ｐ−クロル−Ｎ−メチル
アニリノ）　−５−Ｈ−２，３，６，７−テトラヒドロ
−５，フーシオキソチアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジ
ン０．９９７７　（収率：ａｓ％）を得た。

このものの物性値は以下の通りである。

融点（ｍｐ）：　　２２８．０〜２３０．５℃ＫＢｒ　
　−１・ ＩＲ（ν　　　）、Ｘ　　　、３７００〜２ｏｏｏ（エ
ノール）。

ａｘ １６２０．１６００，１５２５゜ １４９７．１４０５，１３６０゜ １２５０．１１２Ｏ ＮＭＲ（δＣＤＣｊｓ＋ＤＭ８０−Ｄａ　）　ｐｐｍ　
：７Ｍ８ ａ、ｏａ（３Ｈ，ｓ） ３．５３　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）。

４．３７　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）。

６．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．０６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）。

実施例５ ６−（Ｎ−ベンゾイルアニリノ）ｓ−Ｈ−２゜３、６．
７−チトラヒドロー　５＋７−シオキソチ７ゾロ（３，
２−ＩＬ　）ピリミジンの合成６−７ニリノー５−　Ｈ
−２，３，６，７−テトラヒドロ−５，フーシオキンチ
アゾロ（３，２−ａ）ピリミジ／（１，６７１ｔ　）を
塩化メチレン（２０ｄ）Ｋ懸濁させ、ここにトリエチル
アミン（１５２１１）を加える。続いて塩化ベンゾイル
（１，８３ｇ）を加え、１５時間攪拌して反応を行わせ
しめた。反応液を希塩酸、ついで飽和重曹水で洗浄した
後、水で３回洗浄した。この塩化メチレン溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタ
ノール（４９：ｌ）溶出部に６−（Ｎ−ベンゾイルアニ
リノ）−５−Ｈ−２，３，６，７−チトラヒドＲ−５，
７−ジオキソチ７ゾｑ　（３，２−ＩＬ　）ピリミジン
１．１９ｇ（収率：５１％）を得た、このものの物性値
は以下の通りである。

融Ａ（ｍｐ）：　　１００．０〜１０２．０℃ＩＲ（ν
ＫＢｒ）ｍ　’　　：　　３７００〜２０５０（−ｚ／
−ル）。

ａｘ １７５８、１６８５．１６６０゜ １６００、１５３０．１４９８゜ １３９６．１３４２，１２４３゜ １１００゜ ＤＣｊｓ ＮＭＲ（δ　　　　）ｐｐｍ： ＭＳ ３．５０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．５０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７７．１〜７．８
　（８Ｈ，ｍ）。

７．９〜８．３　（２Ｈ，ｍ）。

実施例６ ６−（Ｎ−７リルアニリノ）　−５−Ｈ−２，３゜６．
７−チトラヒドｌ：Ｉ−５，７−ジオキソチアゾロ（３
，２−ａ　）ピリミジンの合成 水素化ナトリウム（ｏ、　１２１／　）をジメチルホル
ムアミド（ｌｏｉｕ）に浮かべ、ここに６−アニリツー
５−　Ｈ−２，３，６，７−チトラヒドｌｙ　−５゜７
−ジオキンチアゾａ　（ａ、　２−　ａ　）ピリミジン
（ｏ、　５２１　）を加えて溶解させた。ここに７リル
プロミド（０，２９ｇ　）を加えて１０〜２０℃で３０
時間攪拌し、反応を行わしめた。ジメチルホルム７ミド
を減圧留去したのちの残渣からシリカゲルを用いた分権
薄層りｐマドグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノ
ール（１９：１）で展開して６−（Ｎ−７リルアニリノ
）−５−Ｈ−２，３，６，７−チトラヒド＋：＋　−５
，７−シオ’ｆ−’／　＋　７　ソｃ：ｒ　（３，２−
ａ　）ピリミジンｏ、　ｓ　ａ　ＩＩ（収率−１９％）
を得た。このものの物性値（ｉ以下の通りである。

融点（ｍｐ）：　　ｔｏｓ、ｓ　〜ＩＩＬＯ℃ＩＲ（＋
／　　ＫＢｒ　）ＣＩｌ＋、−’：　　　　　３７００
〜２０００（−ｒ−／　　−ｚし）。

ａｘ １６４０．１６０２，１５０３゜ １４０２．１２４０，１２２５゜ １０２２ ＤＣｊｓ ＮＭＲ（δ　　　）　ｐｐｍ　”− ＭＳ ３．４１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

４．１５　（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝７Ｈ７）。

４．４０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

５、Ｑ　〜５．６　（ｚＨ，ｍ）。

５．７−ｓ、ｒ（ＩＨ，ｍ）。

６．６〜７．９　（５Ｈ，ｍ）。

第１頁の続き ０発　明　者　渡辺兼三 日野市多摩平３−５−１８ ０発　明　者　坂内清 日野市多摩平３−１８−４ ０発　明　者　黒住精二 国分寺市東戸倉１−２−２８ ０発　明　老　成智達之 日野市多摩平５−２０−２ ０発　明　者　小森谷恵司 八王子市打越町１５３２−１１７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　下記式（１） で表わされるチアゾＧ７　（３，２−＆　）ピリミジン
   誘導体。 ２、　上記式ＣＩ）において、低級アルキル基がメチル
   基である特許請求の範囲第１項記載のチアゾロ（３，２
   −１）ピリミジン誘導体。 ３、　上記式ＣＩ）において、低級アルケニル基がビニ
   ル基である特許請求の範囲第１項又は第２項記載のチア
   ゾ＋：ｙ　（３，２７−ａ　）ピリミジン誘導体。 ４、　上記式ＣＩ）において、アシル基がベンゾイル基
   である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１．Ｉ
   ＪＩ記載のチアゾａ（３，２ｍ）ピリミジン誘導体。 ５　上記式ＣＩ）において、置換もしくは非置換のフェ
   ニル基がフェニル基又はハロゲン原子を置換基として有
   するフェニル基である特許請求の範囲第１項〜第４項の
   いずれか１項記載のチアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジ
   ン誘導体。 ６　上記式ＣＩ）において、置換もしくは非置換のアラ
   アルキル基がベンジル基である特許請求の範囲第１項〜
   第５項のいずれか１項記載のチアノロ（３，２−ＩＬ　
   ）ピリミジン誘導体っ７　下記式（Ｉｔ） １ で表わされるマロン酸誘導体と２−７ミノチアゾリンと
   をアルコール中、アルカリ金属アルコキサイドの存在下
   縮合環化反応せしめることを特徴とする下に式ＣＩ’ｌ 〔式中、Ｂ１．Ｈ重は上記定参に同じである。〕で表わ
   されるチアゾｐ（３，２−ａ）ピリミジン誘導体の製造
   法。 ８　下記式（ｎ”１ アゾリンとを熱溶Ｊもしくは溶媒グ）存在下加熱するこ
   とにより縮合環化反応せしめることを％徴とする下１式
   （Ｉ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ糞は上記定義に同じである。〕で表わ
   されるチアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン誘導体の製
   造法。 ９、下記式（Ｖ） 、〔式中、Ｒ１は上記定義に同じである。〕で表わされ
   るチアゾロ（３，２−１）ピリミジン誘導体と下記式（
   Ｖｌ） Ｒ富１−Ｘ・・・・・・・・・（Ｖｌ）で表わされるＩ
   −ｐグン化物を塩基の存在下、極性溶媒中で反応セしめ
   ることを＄１１とする下記式〔Ｉ′〕 〔式中、ｌ’ｊｌ、Ｒ”は上記定義に同じである。〕で
   表わされるチアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン誘導体の
   製造法。