JPS58192893A - セレン含有金化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセレン含有金化合物に関する。更に詳細には、
本発明はリューマチ関節炎における全療法に用いられる
金製剤として有用な金毒自己解毒作用を有する新規なセ
レン含有金化合物に関する。

従来、全療法に用いられている金含有薬剤には本質的に
言って４種類のものがある。抗リューマチ化合物である
その金含有薬剤の一つけ金チオリンゴ酸すｊ　ＩＪウム
であり、この化合物の製造に関しては米国特許第１，９
９４，２１３号明細書に開示されている。他の金含有薬
剤としては、１−チオーＤ−グルコピラノサｉゴールド
［１−ｔｈｉｏ　−Ｄ　−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓａ
ｔｏ（ｇｏｌｄ）］及び〔〔（フェニルカルバモイル）
メチル〕チオ〕ゴールド（〔（（ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂ
ａｍｏｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−ｔｈｉｏ　］　ｇｏｌｄ
　ｌがある。後者の製造方法については米国特許２，４
５１，８４１号明細書に開示されている。

第４番目の金含有薬剤は、（２，３，４，６−テトラ−
０−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコビラノサトー
Ｓ−）リエチルホスフィン）ゴールド（Ｇｏｌｄ、　（
２＋３＋４．６−　ｔｅｔｒａ−０−ａｃｅｔｙｌ−１
−ｔｈｉｏ−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓａｔｏ
　−Ｓ　−ｔｒｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ　）　
）　　であり、この薬剤の製造及び用途に関しては米国
特許第３．６３５，９４５号明細書に記載されている。

上記４種類の医薬用金化合物は、リューマチ関節炎の治
療において様々な程度の軽減を提供する。しかしながら
、関節炎協会（Ａｒｔｈｒｉｔｉａ　Ｆｏｕｎｄａｔｉ
ｏｎ　）はリューマチ関節炎における全療法についての
小冊子を発行しており、その中には、全療法には数多く
の危険が伴彦い、用心が必要であることが明確に述べら
れており、一般に、全療法を行なう前に、別の治療法を
考慮することがすすめられる。知識のちる医者による適
切な管理下で治療が行なわれる時には、病気の初期の段
階で治療を受ける１０人の患者のうち平均約７人に良い
結果又は優れた結果が見られる。しかしながら、１０症
例のうち約２症例においては、金の副作用のために治療
を断念しなければならない。副作用の一般的なものとし
ては皮膚炎や粘膜の病変などがあり、又、全療法の腎に
対する影響は蛋白尿症からネフローゼ症候群にまで及ぶ
。更に幾つかの症例においては胆汁分泌停止性黄桓も報
告されている。

上記のように従来全療法に用いられている金含有薬剤に
は時おり非常に激しい副作用を伴なうという重大な欠点
がある。本発明者等はリューマチ関節炎の全療法上問題
となる全毒性が大幅に低減し、なおかつ治療効果の高い
金含有化合物を開発するために鋭意研究を重ねた結果、
セレン含有金化合物がこの目的に適合することを見い出
し、本発明に到達したものである。

従って本発明の一つの目的は、リューマチ関節炎の全療
法に用いられる金製剤として有用な金毒自己解毒作用を
有する新規なセレン含有金化合物を提供することである
。

前記及び他の諸口的、諸特徴及び諸利益は、下記に行な
う詳細な記述より明らかになろう。

本発明によれば、一般式 ％式％（１） （式中、Ｒ１は非置換あるいは置換グルコース残基、非
置換あるいは置換リンゴ酸残基、非置換あるいは置換リ
ンゴ酸塩残基、又は非置換あるいは置換フェニルカルバ
モイルメチル残基を表わし、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖
あるいは分岐アルキル基を表わす） で表わされるセレン含有金化合物が提供される。

上記（１）式における非置換あるいは置換グルコース残
基は一般式 （式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６はＨ１アセチル基、
グロビオニル基又はブチリル基を表わす）で表わされる
。（１）式のＲ１が非置換あるいは置換グルコース残基
である本発明のセレン含有金化合物の例としては、Ｒ１
が一般式 （式中、Ｒ′３．Ｒ′４．Ｒ′５及びＲ′６はＨ又は−
ＣＯＣＨ３を表わす） で表わされる２、３，４．６−テトラ−０−アセチル−
１−β−Ｄ−グルコピラノシル残基、又はｌ−β−Ｄ−
グルコピラノシル残基であり、Ｒ２がＣ２Ｈ５−である
〔（テトラ−０−アセチル−１−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）セレノ〕（トリエチルホスフィン）ゴールドや〔
（１−β−Ｄ−グルコヒラノシル）セレノ］（）リエチ
ルホスフィン）ゴールドが挙げられる。

上記（１）式における非置換あるいは置換リンゴ酸残基
又は非置換あるいは置換リンゴ酸塩残基は一般式 ％式％） で表わされる。（１）式のＲ１が非置換あるいは置換リ
ンゴ酸塩残基である本発明のセレン含有金化合物の例と
しては、Ｒ４がリンゴ酸ナトリウム残基であ’）　、Ｒ
２がＣ２Ｈ５−であるトリエチルホスフィンゴールドン
ディウムセレノマレートが挙げられる。

上記（１）式における非置換あるいは置換フェニルカル
バモイルメチル残基は一般式 （式中、Ｒｌｏ及びＲ１１はＨ又は炭素数１〜４の低級
アルキル基を表わす） で表わされる。（１）式のＲ１が非置換あるいは置換フ
ェニルカルバモイルメチル残基である本発明のセレン含
有金化合物の例としては、Ｒ４がフェニルカルバモイル
メチル残基 テアリ、Ｒ２カＣ２Ｈ５−である〔〔（フェニルカルバ
モイル）メチル〕セレノ〕トリエチルホスフィンゴール
ドが挙げられる。

本茜明のセレン含有金化合物の製造方法は以下の通りで
ある。

前記（１）式において、Ｒ１が非置換又は置換グルコー
ス残基であり、Ｒ２が炭素数１〜４の直鎖あるいは分岐
アルキル基のセレン含有金化合物は次のようにして得ら
れる。アシルグルコース （式中、Ｒ１３’　Ｒ１４’　Ｒ１５及びＲ４６はＨ１
アセチル基、ノロピオニル基又はゾチリル基を表わす）
のハロダン誘導体をワグナ−の方法（ジー・ワグナ−と
ビー・ノーン６アーヒーフエ・デア・ファーマチア”１
９６４年、　２９７，４６１）（Ｗａｇｎｅｒ、Ｇ。

ａｎｄＮｕｈｎ、　Ｐ、＋ＡｒｃｈＰｈａｒｍ１９６４
　＋２９７＋４６１）に従ってセレノ尿素と反応させて
相当するセレノイソ尿素誘導体を得る。すなわちアシル
ブロモグルコースとセレノ尿素を反応させて、アシルグ
ルコースのイソセレノ尿素ハイドロブロマイド誘導体を
得る。この反応において溶媒としてはアセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン類を用いる。反応温度は室温
から１００℃の範囲であるが、一般には用いる溶媒の沸
点で行なう。反応時間は１゜分から５時間の範囲であり
、セレノ尿素はアシルブロモグルコースに対してほぼ当
量を用いる。得うレタセレノイソ尿素誘導体（イソセレ
ノ尿素ハイドロブロマイド）をサラトン等の方法（ビー
・エム・サットン、イー・マクガーティ、７′イー・ワ
ルツ、エム・ジマルチノ１ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー”第１５巻１１号。

第１０９５頁、１９７２年）　（Ｍ、　５ｕｔｔｏｎ＋
　Ｅ、ＭｃＧｕｒｔｙ＋Ｄ、　Ｗａｌｚ　ａｎｄ　Ｍ、
　ＤｉＭａｒｔｉｎｏ、　”　Ｊ、　ｏｆ　Ｍａｄ、　
Ｃｈｅｍ、”　　１５１０９５（１９７５））　　に従
ってトリアルキルホスフィンゴールドクロライドＣムｕ
Ｐ（Ｒ）ｓ　（但し、Ｒは炭素数１〜４の直鎖あるいは
分岐アルキル基を表わす）と反応させ、目的とするトリ
アルキルホスフィン金セレノ化合物を得る。

すなわち、アシルグルコースセレノイソ尿素ハイドロブ
ロマイドを等モルから１．５倍モルの炭酸カリを含む水
溶液に溶かした後、等モルのトリアルキルホスフィンゴ
ールドクロライドと反応させセレノアシルグルコースト
リアルキルホスフィン金化合物とすることができる。上
記反応は−２（１’ｃから室温の範囲で行なう。トリア
ルキルホスフィ７　コ−／Ｉ／　トクロライドは少量の
メチレンクロライドを含むエタノール、メタノール、イ
ソプロパツールなどのアルコール類に溶解して反応に供
することができる。又反応時間は３０分から５時間の範
囲で行なう。ここで得られるセレノアシルグルコース）
　ＩＪアルキルホスフィン金化合物ハメタノール中過剰
のナトリウムメトキシドを用いて脱アシル化し、セレノ
グルコーストリアルキルホスフィン金化合物を得ること
ができる。

前記（１）式において、Ｒ１が非置換あるいは置換リン
ゴ酸残基又は非置換あるいは置換リンゴ酸塩残基であり
、Ｒ２が炭素数１〜４の直鎖あるいは分岐アルキル基の
セレン含有金化合物は次のようにして得られる。非置換
あるいは置換リンゴ酸のハログ／誘導体を上述のワグナ
−の方法によってセレノ尿素と反応させてセレノイソ尿
素誘導体を得る。

例えば非置換あるいは置換２−ｆクモ−２−デオキシ−
リンが酸とセレノ尿素を反応させて非置換あるいは置換
リンゴ酸イソ尿素ハイドロブロマイド誘導体を得る。こ
の反応において溶媒としてはアセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類を用いる。反応温度は室温から１０
０℃の範囲であるが、一般には用いる溶媒の沸・点で行
なう。反応時間は１０分間から５時間の範囲であ夛、セ
レノ尿素は非置換あるいは置換２−ブロモ−２−デオキ
シ−リンゴ酸に対してほぼ当量を用いる。得られたセレ
ノイソ尿素誘導体（非置換あるいは置換ＩＪ　７ゴ酸イ
ノ尿素ハイドロブロマイド誘導体）を上述のサラトン等
の方法によってトリアルキルホスフィンゴールドクロラ
イドｃｔＡｕｐ（Ｒ）３　（但し、Ｒは炭素数１〜４の
直鎖あるいは分岐アルキル基を表わす）と反応させて目
的とする非置換あるいは置換セレノリンゴ酸トリアルキ
ルホスフィン金化合物を得る。すなわち非置換あるいは
置換セレノイソ尿素リンゴ酸を等モルから２．５倍モル
の炭酸カリを含む水溶液に溶かした後、等モルのトリア
ルキルホスフィンゴールドクロライドと反応させ、非置
換あるいは置換セレノリンゴ酸トリアルキルホスフィン
金化合物とすることができる。この反応は一２０℃から
室温の範囲で行なう。又、トリアルキルホスフィンゴー
ルドクロライドは少量のメチレンクロライドを含むエタ
ノール、メタノール、イソプロパツールなどのアルコー
ル類に溶解して反応に供することができる。反応時間は
３０分から５時間の範囲で行なう。ここで得られる非置
換又はｔ換セレノリンが酸トリアルキルホスフィン化合
物は通常の方法でＮａ２ＣＯ，などのアルカリ金属塩と
水溶液中で反応させることにより非置換又は置換セレノ
リンゴ酸塩トリアルキルホスフィン化合物が得られる。

前記（１）式において、Ｒ１が非置換あるいは置換フェ
ニルカルバモイルメチル残基であり、Ｒ２が炭素数１〜
４の直鎖あるいは分岐アルキル基であるセレン含有金化
合物は次のようにして得られる。非置換あるいは置換フ
ェニルカルバモイルメチルハロゲン誘導体を上述のワグ
ナ−の方法によってセレノ尿素と反応させてセレノイソ
尿素誘導体を得る。すなわち非置換あるいは置換フェニ
ルカルバモイルメチルブロマイドとセレノ尿素を反応さ
せてセレノイソ尿素誘導体（非置換あるいは置換フェニ
ルカルバモイルメチルイソ尿素ハイドロブロマイド誘導
体）を得る。この反応において溶媒としてはアセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類を用いる。反応温度
は室温から１００℃の範囲であるが、一般には用いる溶
媒の沸点で行なう。

反応時間は１０分間から５時間の範囲であり、セレノ尿
素は非置換あるいは置換フェニルカルバモイルメチルブ
ロマイドに対してほぼ等モル量を用いる。得られたセレ
ノイソ尿素誘導体（非置換あるいは置換フェニルカルバ
モイルメチルセレノイソ尿素誘導体）を上述のサラトン
等の方法によってトリアルキルホスフィンゴールドクロ
ライドＣｔＡｕＰ（Ｒ）５　（但し、Ｒは炭素数１〜４
の直鎖あるいは分岐アルキル基を表わす）と反応させて
目的とする非置換あるいは置換フェニルカルバモイルメ
チルセレノトリアルキルホスフィン金化合物を得る。す
なわち非置換あるいは置換フェニルカルバモイルメチル
セレノイソ尿素誘導体を等モルから１、５倍モルの炭酸
カリを含む水溶液に溶かした後等モル量のトリアルキル
ホスフィンゴールドクロライドと反応させて非置換ある
いは置換フェニルカルバモイルメチルセレノトリアルキ
ルホスフィン金化合物とすることができる。この反応は
一２０℃から室温の範囲で行なう。又、トリアルキルホ
スフィンゴールドクロライドは少量のメチレンクロライ
ドを含むエタノール、メタノール、イソゾロパノールな
どのアルコール類に溶解して反応に供することができる
。反応時間は３０分から５時間の範囲で行なう。

前記（１）式で表わされる本発明のセレン含有金化合物
は、リューマチ関節炎の全療法に用いられる金毒自己解
毒作用を有する金製剤として有効であり、経口投与及び
非経口投与、例えば静脈注射や皮下注射、更に座薬とし
て投与が可能である。投与量は患者の年齢、病状及び体
重などにより異なってくるが、一般には大人１日当たり
有効成分であるセレン化合物で約１〜約５００９であり
、必要に応じて１日に伺回かに分けて投与することがで
きる。

本発明のセレン含有金化合物は、有効成分であるセレン
含有金化合物自体を投与することもできるが、一般には
種々の医薬組成物として投与される。このような医薬組
成物の剤型の例としては、例えばカプセル剤、顆粒剤、
散剤、錠剤、丸剤、軟膏剤、シロツノ剤、注射剤、坐剤
等があげられる。又医薬組成物に使用されるものとして
は例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でん粉、コーン・スタ
ーチ、マンニット、ソルビット、セルロース、タルク、
シクロデキストリノ等の賦形剤、セルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、アラヒャコム、ポリエチレングリコール、白糖
、でん粉等の結合剤、でン粉、カルがキシメチルセルロ
ース、カルざキシメチルセルロースのカルシウム塩等の
崩壊剤、タルク等の滑沢剤、安息香酸す）　ＩＪウム、
亜硫酸水素ナトリウム等の保存剤、メチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム
等の懸濁化剤、ポリエチレングリコール、ウィテプゾー
ル、白色ワセリン等の基剤等があげられ、これらは製剤
の種類に応じて適宜選択される。

又本発明のセレン含有金化合物は、リューマチ関節炎の
全療法に用いられる金製剤の金毒解毒剤としても用いる
ことができる。本発明のセレン含有金化合物を投与され
たマウスは金製剤、例えばＮａ５Ａｕ（Ｓ２０３）２・
２Ｈ２ｏの全毒性に対して強い抵抗性を示す。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明の範囲は実施例により限定されるものではない。

実施例１ 〔（テトラ−Ｏ−アセチル−１−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）セレノ）（）リエチルホスフィン）ゴールド アセトブロモグルコース２０．６７とセレノ尿素６．２
ｆＩ−ｉア七トン１００−中で還流反応させて、（テト
ラ−０−アセチル−１−β−Ｄ−グルコピラノシル）−
２−セレノイソ尿素ハイドロブロマイドを得た。得られ
た（テトラ−０−アセチル−１−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−２−セレノイソ尿素ハイドロブロマイドを用い
、その５．８８Ｐこれに、炭酸カリ１．６６１ｉ’（０
，０１２モル）を含む２゜−炭酸カリ水溶液を一１０℃
で滴加した。この溶液に数滴のメチレンクロライドを含
むエタノールに溶解したトリエチルホスフィンゴールド
クロライド３．８６　Ｆ！−（０，０１１＋＝ル）を滴
加し、３０分間冷却下攪拌反応させる。反応液中に結晶
が生成するので、これを炉取し、水−エタノール、水で
順に洗い、〔（テトラ−０−アセチル−１−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）セレノ）（）リエチルホスフィン）ゴ
ールド０．００７モルを得た。

元素分析（Ｃ２ｏＨ，Ａｕ０２ＰＳｅとして）゛理論値
（ｐｉ）：Ｃ３３，１３；Ｈ４，６９；Ｓｅ　　１０．
７７実測値（％ｌ　：　Ｃ３３，２１：Ｈ４，７１：Ｓ
ｅ　　１０．８９） 実施例２ ［（１−β−Ｄ−１”ルコビラノシル）セレノ〕（トリ
エチルホスフィン）ゴールド 実施例１で得られた〔（テトラ−０−アセチル−１−β
−Ｄ−グルコピラノシル）セレノ］（トリエチルホスフ
ィン）ゴール）”１．４ｐ（２ミリモル）を無水メタノ
ール１０−に溶解し、これにＣＨｓＯＮａ　５４０　ｍ
ｌ　（１０ミリモル）を加え水冷下２時間攪拌する。反
応終了後０％ＩＮ−ＨＣｔで反応液を微酸性にした後、
水１０−を加え、析出した沈澱を涙取し、乾燥して〔（
１−β−Ｄ−グルコピラノシル）セレノ］（）リエチル
ホスフィン）ゴールド８９０ｍ９（１，６ミリモル）を
得た。

元素分析　（Ｃ４２Ｈ２６０５ＡｕＰＳｅとして）理論
値（％ｌ　：　Ｃ２５，８７；　Ｈ４，６７：　Ｓｅ　
１４．１７実測値（＄９　：　Ｃ２５，６９：　Ｈ４，
７６：　Ｓｅ　１４．２８実施例３ トリエチルホスフィン　ゴールドソディウムセレノマレ
ート ２−ブロモー２−デオキシリンゴ酸３，９Ｊとセレノ尿
素２．５ｆｉｌ’ｅアセトン５０ｍ７！中で１時間煮沸
還流し、反応液を冷却して析出した結晶を涙取して２−
セレノイソ尿素リンゴ酸ハイドロプロマイ２−セレノイ
ソ尿素リンゴ酸ハイドロブロマイドを用い、その３．２
７（１０ミリモル）を含む３〇−水溶液を調製した。こ
れに炭酸力ＩＪ２．０４ｙ−（２２ミリモル）を含む２
〇−炭酸カリ水溶液を一１０℃で滴加する。この溶液に
数滴のメチレンクロライドを含むエタノールに溶解した
トリエチルホスフィンゴールドクロライドの３．５１ｐ
（１０ミリモル）で−１０℃で滴加し、３０分間冷却下
攪拌する。反応液中に結晶が析出するので、これを炉取
し、水−エタノール、０．Ｉ　Ｎ　−ＨＣｌ、水で順に
洗い、トリエチルホスフィンゴールドセレノマレート３
１（６ミリモル）を得た。これｆ　Ｎａ２ＣｏＳ３２０
　ｍ９（３ミリモル）を含む２〇−水溶液に懸濁し１時
間攪拌した後、凍結乾燥してトリエチルホスフィンゴー
ルドソディウム七レノマレート３ミリモルを得た。

元素分析（Ｃ１ｏＨ１８ＡｕＮａ２０４ＰＳｅとして）
理論値（％）　Ｃ２１，６４；　Ｈ３，２４：　Ｓｅ　
１４．２３実測値ｒｙ、ｌ：　Ｃ２１，７３：　Ｈ３，
２８：　Ｓｅ　１４．３３なおトリエチルホスフィンゴ
ールドソディウムセレノマレートを製造する際の中間体
として得た２−セレノイソ尿素リンゴ酸ハイドロブロマ
イドの元素分析値（Ｃ５Ｈ７Ｎ２０４ＢｒＳｅとして）
は次の通シである。

理論値（％）　：　Ｃ１８，７６：　Ｈ２，８４：　Ｓ
ｅ　２４．６７実測値（％）　：　Ｃ１８，６９：　Ｈ
２，７７：　Ｓｅ　２４．８１実施例４ ［（フェニルカルバモイル）メチル〕セレノ〕トリエチ
ルホスフィンゴールド ｃｊ？−ＮＨＣＯＣＨ２Ｓｅ−ＡｕＰ（Ｃ２Ｈ５）３の
製造フェニルカルバモイルメチルブロマイド６．４％と
セレノ尿素３７１をアセトン１００ｍｊ！で１時間煮沸
還流し、反応液を冷却して析出した結晶を炉取してフェ
ニルカルバモイルメチルセレノイソ族を得た。得られた
フェニルカルバモイルメチルセレノイソ尿素ハイドロブ
ロマイドを用い、その３．４％（１０ミＩＪモル）を含
む３〇−水溶液を調製した。これに炭酸カリ　１．６６
ｉ（１２ミリモル）を含む２〇−炭酸カリ水溶液を一１
０℃で滴加した。

この溶液に数滴のメチレンクロライドを含むエタノール
に溶解したトリエチルホスフィンゴールドクロライド３
．５１Ｆ？（１−０ミリモル）を−１０℃で滴加した。

１時間−１０℃に冷却して攪拌した後、析出した結晶を
涙取し、水−エタノール、水で順に洗い乾燥して［［（
フェニルカルバモイル）メチル〕セレノ〕トリエチルホ
スフィンゴールド２．９Ｆｉ−（５，５ミリモル）を得
た。

元素分析（Ｃ，４Ｈ２３ＮＯＡｕＰＳ　ｅとして）理論
値（＠　：　Ｃ３１，８４；　Ｈ４，３６：　Ｓｓ　１
４．９５実測値（％）　：　Ｃ３１，９１：　Ｈ４，４
４；　Ｓｓ　１５．０３ナオ〔〔（フェニルカルバモイ
ル）メチル〕セレノ〕トリエチルホスフィンゴールドヲ
製造する際の中間体として得たフェニルカルバモイルメ
チルセレノイソ尿素ハイドロブロマイドの元素分析値（
Ｃ７■、２Ｎ３０ＢｒＳｅとして）は次の通りである。

理論値（＠：Ｃ３２，０６：　Ｈ３，５９：　Ｓｓ　２
３．４２実測値（％）　：　Ｃ３２，１３：　Ｈ３，６
８：　Ｓｓ　２３．５６特許出願人　リチャード　エフ
　ストッケルフィリップ　イー　デユーマス 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年特許願第０１８２８４号 ２、発明の名称 セレン含有金化合物 ３゜補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　アメリカ合衆国、ニューシャーシー　０８８０７
゜ブリッジウォーター　ローリングヒルズロード４７５
氏名　リチャード　エフ　ストッケル　（外１名）４、
代理人 住所　東京都港区赤坂４丁目３番１号 ５、補正命令の日付　　昭和５８年５月３１日６．補正
の対象　　　明細書 ７、補正の内容 明細書第１頁、第２頁、第３頁、第４頁。

第７頁、第８頁、第９頁、第１０頁、第１９頁、第２１
頁、第２２頁、及び第２４頁の浄書（内容に変更なし） 明　　　　　細　　　　　書 １、発明の名称 セレン含有金化合物 ２、特許請求の範囲 １、一般式 ％式％（１） （式中、Ｒ４は非置換あるいは置換グルコース残基、非
置換あるいは置換リンプ酸残基、非置換あるいは置換リ
ンゴ酸塩残基、又は非置換あるいは置換フェニルカルバ
モイルメチル残基全表わし、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖
あるいは分岐アルキル基を吹わす） で表わ嘔れるセレン含有金化合物。

２、Ｒ１が一般式 （式中、Ｒ，＃　Ｒ４，Ｂ、及びＲ６はＨ１アセチル基
、グロビオニル基又はブチリル基を表わす）で表わされ
る非置換あるいは置換グルコース残基である特許請求の
範！！ｌ第１項記載の化合物。

３、Ｒ１が一般式 （式中、Ｒ’、　ｌ　Ｒ’４．　Ｒ’５及びＲ−はＨ又
は−ＣＯＣＨ，會表わす） で表わされる２、３，４．６−テトラ−０−フ七チル−
１−β−Ｄ−グルコピラノシル残基又は１−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル残基であり、町が０２Ｈ５−である特許
請求の範囲第２項記載の化合物。

４、Ｒ１が一般式 會表わす） で表わされる非置換あるいは置換リンゴ酸残基又は非置
換わるいは置換リンが酸塩残基である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。

５、Ｒ４が式 で表わされるリンゴ酸ナトリウム残基であり、Ｒ２がＣ
２Ｈ５−である特許請求の範８ｖ、４項記載の化合物。

６、Ｒ４が一般式 （式中、Ｒ１゜及びＲ１，はＨＸ線炭素数１〜４の低級
アルキル基を表わす） で表わされる非置換あるいは置換フェニルカルバモイル
メチル残基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。

７、Ｒ４が式 で表わ逼れるフェニルカルバモイルメチル残基であり、
Ｒ２がＣ２Ｈ５−である特許請求の範囲第６項記載の化
合物。

３、発明の詳細な説明 本発明はセレン含有金化合物に関する。更に詳細には、
本発明はリューマチ関節炎における金僚法に用いられる
金製剤として有用な金毒自己解毒作用を有する新規なセ
レン含有金化合物に関する。

従来、金療法に用いられている金含有薬剤には本質的に
言って４種類のものがある。抗り、−マチ化合物である
その金含有薬剤の一つは金チオリンゴ酸ナトリウムであ
り、この化合物の製造に関しては米国特軒Ｍｌ、９９４
，２１３号明細書に開示されている。他の金含有薬剤と
しては、１−チオー〇−グルコビラノサトゴールド（１
−ｔｈｉｏ　−Ｄ　−ｇｌｕ＠ｏｐｙｒａｎｏａｍｔｏ
（ｇｅｌ　ｄ）’］及び〔〔（フェニルカルバモイル）
メチル〕チオ〕ゴールド（（［（ｐｈ＊ｍｙｌｃａｒｂ
ｓａｗｙｙｌ）ｗｔｈｙｌ］記に行なう詳細な記述より
明らかになろう。

本発明によれば、一般式 ％式％（１） （式中、Ｒ１は非を換あるいは置換グルコース残基、非
置換あるいは置換リンゴ酸残基、非置換あるいはｔｋ換
リンを酸塩残基、又は非置換あるいは置換フェニルカル
バモイルメチル残基を表わし、Ｒ２は炭素数１〜４０厘
鎖あるいは分岐アルキル基を表わす） で表わされるセレン含有金化合物が提供される。

上記（１）式における非置換あるいは置換グルコース残
基は一般式 （式中、Ｒ，、Ｒ４，Ｒ５及びＲ６はＨ１アセチル基、
グロビオニル基又はブチリル基を表わす）で表わされる
。（１）式のＲ１が非置換あるいは置換グルコース残基
である本発明のセレン含有金化合物の例としては、Ｒ１
が一般式 （式中、Ｒ’ｌ　ｌ　Ｒ’４１　Ｒ’５及びＢ／４はＨ
又は−ＣＯＣＨ，ｉ表わす） で表わされる２、３．４．６−チトラーＯ−ア七チル−
１−β−Ｄ−グルコピラノシル残基、又は１−β−Ｄ−
グルコピラノシル残基でＩＱや、Ｒ２がＣ，Ｒ５−であ
る〔（テトラ−０−ア七チルー１−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）七レノ）（）リエテルホスフィン）プールドや
〔（ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシル）セレノ］（）リエ
チルホスフィン）ゴールドが挙げられる。

上記（１）式における非置換あるいは置換リンプ酸残基
又は非置換あるいは置換リンゴ鐵塩残基は一般式 ％式％） で表わされる。（１）式ＯＲ５が非置換あるいは置換リ
ンゴ酸塩残基である本発明のセレン含有金化合物の例と
しては、Ｒ１がすｙ　ｆ　ｆｌｌす）１７ウム残基であ
’）、Ｒ２がＣ２Ｈ４−であるトリエチルホスフィン！
−ルドソディウム七しノ！レートが挙けられる。

上記（１）式における非置換おるいｈａ換フェニルカル
Δモイルメチル残基は一般式 （式中％　Ｒ，。及び”ＩｔはＨ又は炭素数１〜４の低
級アルキル基を表わす） で表わされる。（１）式ＯＲ１が非置換あるいは置換フ
ェニルカルバモイルメチル残基である本発明のセレン含
有金化合物の例としては、Ｒ１がフェニルカルバモイル
メチル残基 であり、Ｒ１がＣ２Ｈ５−である［（（フェニルカルバ
モイル）メチル〕セレノ〕トリエチルホスフィンプール
Ｆが挙けられる。

本発明のセレン含有金化合物の製造方法は以下の通りで
ある。

前記（１）式において、Ｒ，が非置換又は置換グルコー
ス残基てあり、Ｒ２が炭素数１〜４の直鎖わるいは分岐
アルキル基の七しｙ含有金化合物は次のようにして得ら
れる。アシルグルコース （式中、Ｒｌｓ　’　Ｒ１４１ＲＩｓ及びＲ１４はＨ１
アセチル基、ＮＡ５Ａｕ（８２０，）、・２Ｈ２０の全
毒性に対して強い抵抗性を示す。

以下、実施例によシ本発明會更に群細に観明するが、本
発明の範囲は実施例により限定されるものではない。

実施例１ 〔（テトラ−０−アセチル−１−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）七レノ〕（トリエチルホスフィン）ゴールド アセトブロモグルコース２０．６Ｆとセレノ尿素６．２
）をア七トン１０〇−中で還流反応させて、（テトラ−
Ｏ−ア七チルー１−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−
七しツイン尿素ハイドロブロマイドを得た。得られた（
テトラ−０−アセチル−１−β−Ｄ−ダルコビラノシル
）−２−セレノイノ尿素ハイドロプロｉイドを用い、そ
の５．８８）実施例２ 〔（１−β−Ｄ−グルコピラノシル）七レノ〕（トリエ
チルホスフィン）ｆ−ルド 実施例１で得られた〔（テトラ−０−ア七チルー１−β
−Ｄ−ダルコピラノシル）セレノ）（）リエチルホスフ
ィン）ゴールド１．４Ｆ（２ｊｌＪモル）を無水メタノ
ール１０−に溶解し、これにＣＨ３ＯＮａ　５４０８４
／　（１０ミリモル）Ｙｒ加え水冷下２時間・攪拌する
。反応終了ｖｋＯ％ＩＮ−Ｈ（、ｔで反応液を微酸性に
した後、水１０５ｇ１加え、析出した沈澱會炉取し、乾
燥して〔（１−β−Ｄ−ダルコピラノシル）セレノ］（
）リエチルホスフイン）ゴールド８９０Ｉｖ（１，６ミ
リモル）を得た。

元累分析　（Ｃｌ２Ｈ２６０５ＡｕＰ８＊として）理論
値（情二Ｃ２５，８７；　　Ｈ４，６７；　　Ｓ・　１
４．１７笑測ｉ（イ）：Ｃ２５，６９；　Ｈ４，７６：
　８・　１４．２８実施例３ トリエチルホスフィンゴールドンディウムセレノル−ト ２−ブロモ−２−デオキシリンが酸３．９？とセレノ尿
＄２．５？ｔ−ア七トン５０ｗｔ中で１時間蕉沸：１ｊ
１ｔ！Ｌシ、反応［會冷却して析出した結晶をｐ取して
２−七レノイソ尿素り／ゴ酸ハイドロプロマイ２−セレ
ノイソ尿素リンゴ識ハイドロブロマイド【用い、その３
．２）（１０ミリモル）を含む３０ｗｊ水＃Ｉ液ｔ１１
ｍまた。これに炭酸カリ２．０４ＳＬ（２２ミリモル）
を含む２〇−炭酸カリ水溶ｆＩＬ會−１０℃で滴加する
。この溶液に数滴のメチレンクロライドを含むエタノー
ルに溶解したトリエチルホスフィンゴールドクロライド
のａ、５ｔｙ（１０ミリモル）で−１〇℃で滴加し、３
０分間冷却下攪拌する。反応液中に結晶が析出するので
、これｔ−ｐ取し、水フェニルカルバモイルメチルブロ
マイド６．４Ｐとセレノ尿素３．７Ｐｔ−ア七トン１０
０−で１時間蕉沸還流し、反応液を冷却して析出し九結
晶七Ｐ取してフェニルカルバモイルメチルセレノイソ尿
レノイソ尿素ハイドロブロマイドを用い、その３．４）
（１０きリモル）を含む３０ｍｇ水溶液七−製した。こ
れに炭酸カリ　１．６６　ｔ（１２＜リモル）を含む２
０ｇｄ炭酸カリ水溶ｉｌ１−１０℃で滴加した。

この溶液に数滴のメチレンクロライドを含むエタ／−ル
ＫｍＭＬ＊）リエーチルホスフィンゴールドクロライド
３．５１）（１０ミリモル）ｔ−ｔｏ℃で滴加した。１
時間−１０℃に冷却して攪拌した後、析出した結晶上ｆ
取し、水−エタノール、水で順に洗い乾燥して〔〔（フ
ェニルカルバモイル）メチル〕七しノ〕トリエチルホス
フィンプールド２９？（５，５ミリモル）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ％式％（１） （式中、Ｒ１は非置換あるいは置換グルコース残基、非
   置換あるいは置換リンゴ酸残基、非置換あるいは置換リ
   ンゴ酸塩残基、又は非置換あるいは置換フェニルカルバ
   モイルメチル残基を表ワし、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖
   あるいは分岐アルキル基を表わす） で表わされるセレン含有金化合物。 ２、Ｒ１が一般式 （式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６はＨ，アセチル基、
   グロピオニル基又はブチリル基を表わす）で表わされる
   非置換あるいは置換グルコース残基である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ１が一般式 （式中、Ｒ′３．　Ｒ′４．　Ｒ′）及びＲ１６はＨ又
   は−ＣＯＣＨ３を表わす） で表わされる２、３，４．６−テトラ−０−アセチル−
   １−β−Ｄ−グルコピラノシル残基又は１−β−Ｄ−グ
   ルコピラノシル残基であり、Ｒ２がＣ２Ｈ５−である特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ１が一般式 を表わす） で表わされる非置換あるいは置換リンゴ酸残基又は非置
   換あるいは置換リンゴ酸塩残基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ５、Ｒ１が式 ％式％ で表わされるリンゴ酸ナトリウム残基であり　、Ｒ２が
   Ｃ２Ｈ５−である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、Ｒ４が一般式 （式中、Ｒ１゜及びＲ１，はＨ又は炭素数１〜４の低級
   アルキル基を表わす） で表わされる非置換あるいは置換フェニルカルバモイル
   メチル残基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｒ１が式 で表わされるフェニルカルバモイルメチル残基テあり、
   Ｒ２がＣ２Ｈ５−である特許請求の範囲第６項記載の化
   合物。