JPS58148823A - 金毒解毒剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 を解毒する金毒解毒剤に関する。更に詳しくはり啼 ユーマチ関節炎の全療法で使用される金製剤の全書を解
毒することのできるセレン化合物を含有する全書解毒剤
に関する。

リューマチ関節炎は慢性関節炎の最も一般的種類のもの
であシ、対称性多発関節炎、朝方の強直及びリューマチ
因子によって特徴づけられる。

１００種類以上の病気が、慢性関節炎も含めて関節炎と
して分類されている。

関節炎を薬剤を用いて治療するかどうかを決定する際に
は、症状によって引き起こされる身体障害に対する薬剤
の危険性と利益を治療の面から注意深く比較考量しなけ
ればならない。関節炎に有効な種々の薬剤群の中には、
サリチル酸塩類、インドール誘導体、プロピオン酸誘導
体、フェニルプタゾン、オキシフェンプタゾン、プニシ
ルアミン、コルチコステロイド類、細胞毒性薬剤及び抗
痛風剤が含まれる。これらの抗関節炎剤についての優れ
た概説としては、これらの薬剤タイプに分類されるもの
を比較概説した、「ト°ラッグ　セラビー」第４５頁、
１月（１９８２）　［”　Ｄｒｕｇ　Ｔｈｅｒａｐｙ　
”ｐａｇｅ　４５　、　Ｊａｎｕａｒｙ　（１９８２）
　〕に載せられているノエ−・：Ｌ　−−−マーケノノ
ン（Ｊ、Ａ、Ｍａｒｋｅｎｓｏｎ　）の書いた記事が挙
げられる。上記のように関節炎の治療に有効な薬剤は数
多くあるが、全療法における金化合物は抗リューマチ剤
として最も効果的でおり、先に述べた炎症を軽減するだ
めの薬剤（てよる多血症に応じられないひどい病気の轡
、者については全療法を用いることを考えなければなら
ない。

王に、活動的な成人及び若年のＩＪ　ニーマチ関節炎（
てこれらの薬剤が用いられるが、幾人かの乾解性関節炎
の６者の場合にも有益な効果か得られている。それらの
正確な作用機構は未知であるけれど、金化合物はこれら
の疾病において抗炎症効果を及ぼし、他の抗関節炎剤と
違って病気の過程に作用するかもしれない。

市場に出回っている全療法に用いられる薬剤は本質的に
４種類ある。最初の抗：リーーマチ化合物の一つは金チ
オリンゴ酸ナト辿つムであった０この化合物の製造方法
は米国特許第１，９９４，２１３号明細書に開示されて
いる。別の金含有集稈１としては１−チオーＤ−グルコ
ピラノサトコゞ−ルド〔１−ｔｈｉｏ　−Ｄ　−ｇｌｕ
ｃｏｐｙｒａｎｏｓａｔｏ（ｇｏｌｄ）　］及び〔〔（
フェニルカルバモイル）メチル〕−チオ〕コゝ−ルドｔ
　Ｃ［（ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ　）　ｍｅｔ
ｈｙｌ　’］　−ｔｈｉｏ　）　ｇｏｌｄ　）カーある
。

後者の化合物の製造については米国特許第２４５１８４
１号明細書に開示されている。第４番目の薬３１１１は
イヒ学的に（２，３，４，６−チトラーＯ−アセチルー
１−チオ−β−Ｄ−グルコビラノサトーＳ−）リエチル
ホス７　（７）　コールドＣＧｏｌｄ、　（２，３，４
＋６−　ｔｅｔｒａ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ　−１−ｔｈｊ
ｏ−β−叶ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏａａｔｏ　−５−ｔ
ｒｉｅｔｈｙｌｐｂｏｓｐｈｉｎｅ　）　］として仰ら
れている。米国特許第３．６３５，９４５号及び同第３
，７０８゜５７９号明細書にこの薬剤の合成及び用途に
ついて記載されている。

これら４種の薬効のある金化合物は１）、−マチ関節炎
において様々な程度の軽減を提供する。

上記のような金化合物を用いる全療法は１ツユ−マチ関
節炎に対して有効であるが、副作用を伴うため全療法の
際には十分注意しなければならない。

一般に全療法を効果的なものとするためには、金化合物
の投与量を多くする必要がある。一般的な全療法におけ
る金化合物の投与量及び投与方法について以下に述べる
。

成人の場合、最初の週には週−回の投与として１０ｍ９
の金化合物を注射投与し、第２退色には２５ｍ９、第３
退色には２５ｍ９又は５０〜、その後は各週毎に５０〜
を投与し、全投与量が８００η〜１ノになるまで続ける
。１７投与後に何の反応もなければ、薬剤投与を中止し
なければならない。恵者の容態がよくなり、又毒性効果
も現われなければ、２週間に４回に分けて金化合物５０
■を投与し、続いて３週間に４回に分けて５０ｍ９投与
し、次に月毎に４回に分けて５０■を投与するというよ
うに投与量を減らすことができる。維持治療１年経過後
の軽快は薬剤投与を完全に止めても良いしるしと見なさ
れる。しかし多くの医者は減少させた投与量での投与計
画に基づいて、全療法をおそらくいつまでも続けること
かできると現在感じている。金化合物の投与間隔を広げ
ている時に又は薬剤投与を中止した後にもし再発したな
らば、再び最初の投与計画で金化合物の投与を行なわな
ければならない。子供の場合には、週にＩ　Ｊｎ９Ａｇ
（体重）を２０週間、更に２〜４週間の間隔で１■７４
ψ（体重）を投与し、治療が有効であり且つ毒性の兆し
がない限り投与を続けるやり方が推奨される。相当大き
な青年の場合を除いて、子供を含めたすべての人に対す
る１回の投与量は２５ｍ９を越えてはならない。リュー
マチ関節炎の治療の際の金化合物に関する優れた概説と
して「ドラッグ　セラビー」第６１頁、３月（１９’７
９）［Ｄｒｕｇ　Ｔｈｅｒａｐｙ”、　ｐａｇｅ　６１
　、Ｍａｒｃｈ　−（１９７９））のノエー・ディー・
オ・ダフィ（Ｊ、Ｄ。

０″Ｄｕｆｆｙ　）の記事が挙げられる。

前述したように全療法は’Ｊ　ｚ−マチ関節炎に対して
有効であるが、副作用を伴なうことが知られている。関
節炎協会（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ
　）はリューマチ関節炎における全療法についての小冊
子を発行しており、その中には、全療法には数多くの危
険が伴ない用心が必要であることが明確に述べられてい
る。全療法の副作用の一般的なものとしては皮膚炎や粘
膜の病変があり、ひどくなることがある。多くの症例に
ついて、血液学的反応が観察されており、実際に、幾ら
かの不慮の死はこの療法が原因とされて来た。又、全療
法の腎に対する影響は蛋白尿症からネフローゼ症候群に
まで及ぶ。又幾つかの症例においては胆汁分泌停止性黄
痕も報告されている。

そう痒症は皮膚における反応の初期の段階を意味してい
るのかもしれない。全療法の際にそう痒症の皮膚病変が
生じる場合、その病因は定かではないが、全療法を直ち
に止めなければならない。

というのはもっとひどい皮膚反応を引き起こすことがあ
るかもしれないからである。全療法によってアナフィラ
キシ一様反応も起こり得る。しかし、アナフィラキシ一
様反応は金化合物によって引き起こされるのと同様に、
恐らく賦形剤によっても引き起こされる。時折この治療
によって嘔気、嘔吐及び衰弱の症状が現われることもあ
る。金含有薬剤の毒性効果は、最初の投与後、治療の過
程において又は全療法を止めて数カ月後に観察されるこ
とがある。毒性効果のひどい症状の発生率は投与量に関
係していると思われる。毒性効果はいつでも現われるか
もしれないが、毒性効果のひどい症状は金化合物を３０
０〜５００ｒｎ９投与した後にもつとも共通して現われ
る。これらの反応が起こるかどうかは予測できないので
、毎回の注射投与前に患者に中毒症状について尋ねるべ
きである。全療法を開始してから６カ月経った後には２
〜３週間毎に、又、金化合物の投与量を少なくするにつ
れてもっと少ない頻度で血小板計算も含めた完全な血球
計算を行なわなくてはいけない。又もし毒性が現われる
ならば、全療法は直ちに止めなければならない。その場
合、コルチコステロイドによる局所治療又は全身治療が
必要かも知れず、又金の排出を増やすだめにキレート剤
やパル（ｄｉｍｅｒｃａｐｒｏｌ）を使ってもよい。

腎臓又は肝臓の障害、血液の病気、発疹又は著しい高血
圧症の患者に全療法を施す場合には特に用心しなければ
ならず、金化合物は重度の衰弱患者、全身性エリテマト
ーデスの患者、又は全書の前兆のある患者には禁忌であ
る。妊娠中に金化合物が必要とされることはめったにな
いが、もしそのような場合に金化合物を用いようとする
時には、その使用によって生じる危険と利益をよく考慮
しなければならない。真性糖尿病やうっ血性心麻痺は、
全療法を施す＠に管理しておかなければならない。

全療法は、一般には他の治療法をまず考えてからでなけ
れば行なわない方が良い。というのは前述したように全
療法には危険が伴ない、用心が必要だからである。知識
のある医者によりて適切な管理の下で全療法が施される
場合、病気の初期の段階で治療を受けた１０人の患者の
うち、約２人は金の副作用のため治療を断念しなければ
ならず、又１０人の患者のうち１人又は２人の割合で効
果がなかった。しかしながら１０人の患者の内、平均約
７人に良い結果又は優れた結果が得られており、全療法
が優れた治療法であることがわかる。

全治療の際にはその潜在的な重大な副作用を減らすこと
が必要となってくる。全療法の最中に先の金化合物投与
によυ障害が起こっていないことを確認するために尿素
試験が行なわれ、時には、血中の尿素含量が調べられる
。

全治療の潜在的な問題として、赤血球及び白血球がつく
られる骨髄の損傷の可能性があるが、これを防ぐために
は、血液を採取してヘモグロビン含量及び白血球数を調
べる。

全治療の別の副作用として、発疹がおこる場合がある。

この場合はとんどいつもかゆみを伴ない、普通赤く、小
さく隆起しているうろこ状のものである。体中に現われ
るか又は口の中にさえも現われることがあるが、最も頻
繁に現われる場所は、胸、腕及び脚である。この発疹は
時には相当ひどくなることがあり不快なものである。更
に肝臓障害や腸痙牽又は下痢症状が全治療を受けた患者
に見られることが報告されているが、これらの反応は極
めてまれである。しかしながら、採取血液を肝臓障害の
恐れを見つけるために数カ月毎に分析しなければぬらな
い。

もし上記のような反応が現われるならば、全療法全面ち
に中断する。金が体外に除き去られるまでに数カ月かか
ることがあるが、幸いなことに通常、副作用の影響は完
全になくなる。一方、反応がひどい時には、コルチゾン
又は体外への金の除去を促進する化合物で処置してもよ
い。最後に、全療法を受けだ腎者は日中で金属の味がす
ることや、口中の小さなただれ又は髪の毛が薄くなる事
などを訴える患者もいるが、このようなことが起きたな
らば、一般に金の投与量を減らすのが賢明である。そう
すれば通常これらの症状はなくなる。

上記のようにリューマチ関節炎の治療において全療法は
優れた治療法であるが、時おり生じる非常に激しい副作
用を伴なうという重大な欠点を有しているため全療法は
制限されている＃♂金全療における全書の解毒作用の優
れたものがあればリューマチ関節炎をなおす上で非常に
大きな助けとなるだろう。

本発明者らは全書に対して解毒作用の優れた薬剤を得る
べく鋭意研究の結果、セレン化合物が全書の解毒に優れ
た効果を有することを見い出し本発明に到達したもので
ある。

セレ／に関しては、数多くの生物系で、ちる数種の重金
属の毒性に対して保護効果を有することが知られている
。〔「バイオケミカル・エフェクツ・オシ・エンピロン
メンタル・ポリュータンツ」第２１章、Ｒ，Ａ、リマー
マン、Ｄ、Ｒ，ビュラー及びＰ。

Ｄ、ワンガー著２題名「メタポリツク・インターアクシ
ョンズ・オシ・セレニウム・ウィズ・ヘビーメタルズ」
（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｅ
ｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＰｏｌｌｕｔａｎｔｓ　”　
＋　ｃｈａｐｔｅｒ　２１　ｒ　ｅｎｔｉｔｌｅｄ″Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｃＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｓ
ｅｌｅｎｉｕｍ　ｗｉｔｈ　Ｈｅａｖｙ　Ｍｅｔａｌａ
　”　ｂｙＲ，Ａ、　Ｒｉｍｅｒｍａｎ、　Ｄ、Ｒ，Ｂ
ｕｈｌｅｒ　ａｎｄ　Ｐ、Ｄ、Ｗｈａｎｇｅｒ　］。セ
レ／が重金属の毒性を無毒化する機構については未知で
あるが、多くの研究によって可能と考えられる機構が提
示又は示唆されている。これらの研究に示されている機
構としては、セレ／−金属結合、セレン−金属もしくは
セレン−金属蛋白凝集、セレンによる免疫反応の増強、
セレンによる金礪の組織／又は細胞下再分散、可溶性細
胞質ゾル蛋白質問の七しン誘起金属／フト、金属排泄お
よび金属の増強代謝もしくは減少代謝でのセレン要求、
例えはメチル水銀陽イオンの脱メチル化でのセレン要求
が挙げられる。カドミウム毒性に対するセレンの保護効
果は最初にニー・ビー・カー（Ａ、Ｂ。

Ｋａｒ）、アール・ビー・ゲスＣ，Ｒ，Ｐ、Ｄａｓ　）
及びエフ・ムカーノ（Ｆ−Ｍｕｋｅｒｊｉ　）　［Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎａｔ、　Ｉｎ５ｔ、　Ｓｏｃ。

Ｉｎｄｉａ２６．４０（１９６０）］によって明らかに
され、彼等はセレ／がカドミウム誘起こう丸損傷を防止
することを観察した。水銀、銀およびタリウムの毒性に
対するセレノの保護作用も続いて他の研究者らによって
観察された。しかしながらセレンによる上記の重金属の
解毒機構は複雑であって、これらすべての金属あるいは
これらの金属のすべての形態について同一ではない。そ
の機構は、セレ／と金属との直接的結合、セレ／と金属
及び他の小分子又は巨大分子との直接的結合、又は他の
分子例えば酵素が仲介物となっているセレンの間接的な
化学量論的作用もしくは触媒作用が関係していると思わ
れる。

上記のごとく、セレンがおる数種の特定の重金属毒性に
対して保護効果即ち、解毒効果を有することは知られて
いたが、セレン化合物が金属を解毒する効果含有するこ
とに関しては、全く予想できないものであった。本発明
者等は先にも述べたようにセレン化合物が全書の解毒に
優れた効果を有することを見い出したものである。

従って本発明の一つの目的は、リューマチ関節炎の治療
に用いられる金化合物の毒性を解毒するのに有効な新規
な全書解毒剤を提供することにある。

前記及び他の諸口的、諸特徴及び諸利益は、下記に行な
う詳細な記述より明らかになろう。

本発明によれば全療法における金製剤の毒性を解毒する
セレン化合物を含有する全書解毒剤が提供される。

本発明の全書解毒剤における有効成分であるセレン化合
物としては、亜セレ／酸アルカリ金属塩、セレン酸アル
カリ金属塩、セレノアミノ酸、セレノイースト及びセレ
ン含有蛋白質があり、これらは、全療法、特にリューマ
チ関節炎に対する全療法の結果上じる全書を解毒するの
に有効である。

本発明における亜セレン酸アルカリ金属塩としては亜セ
レン酸ナトリウムが挙げられ、セレン酸金属塩としては
セレン酸ナトリウムが挙げられる。

又、本発明におけるセレノアミノ酸としては、チオおよ
びノスルフィド基のイオウと置きかわっているセレンを
含有するアミノ酸、例えばセレノメチオニ／、セレノ／
スティン、セレノ／スチノ、Ｓｅ−ノチルセレノ／ステ
ィ／、セレノホモメチオニンなどのセレノアミノ酸が挙
げられる。又セレン含有蛋白質としては、チオ及びノス
ルフづド基のイオウと置きかわっている形のセレンを含
有しているセレン含有蛋白質が挙げられる。以上挙げた
セレノ含有化合物は公知のものである。

本発明の全書解毒剤は、経口投与及び非経口投与例えば
静脈注射や皮下注射、更に座薬としての投与が可能であ
る。投与量は患者の年齢、病状及び体重などにより異な
ってくるが、一般には大人１日当たり有効成分であるセ
レン化合物で約１〜約５００ｍｇであり、必要に応じて
１日に何回かに分けて投与することができる。本発明の
全書解毒剤はリューマチ関節炎の全療法の際の金化合物
の投与と同時に投与することができるし、あるいは金化
合物による処置に先立って投与し、体内のセレン濃度を
金の毒性副作用を軽減する濃度にまで上げておくことが
できる。体内における高濃度のセレンは有毒なものとな
るが、生体は低濃度のセレンに耐えることができ、そし
て特に全療法を用いた後に多量に金がＩｌｉする腎系お
よび肝臓において全書を解毒することができる。

本発明の全書解毒剤は、その有効成分であるセレン化合
物自体を投与することもできるが、一般には種々の医薬
組成物として投与される。このような医薬組成物の剤型
の例としては、例えばカプセル剤、顆粒剤、散剤、錠剤
、丸網、軟膏剤、シロラグ剤、注射剤、坐剤等があげら
れる。又医薬組成物に使用されるものとしては例えば白
糖、乳糖、ブドウ糖、でん粉、コーン・スターチ、マン
ニ、）、：／ルヒ、ト、セルロース、タルク、／クロデ
キストリン等の賦形剤、セルロース、メチルセルロース
、ヒドロキンプロピルセルロース、ヒドロキ７ｆロピル
メチルセルロース、ホリビニルビロリド／、ゼラチン、
アラピーヤゴム、ポリエチレングリコール、白糖、でん
粉等の結合剤、でん粉、カルボキンメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースのカル／ラム塩等の崩壊剤
、タルク等の滑沢剤、安り、香酸す）　ＩＪウム、亜硫
酸水素ナトリウム等の保存剤、メチルセルロース、ステ
アリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグ不ンウム等の
懸、濁化剤、ポリエチレングリコール、ウイテプ／−ル
、白色ワセリン等の基剤等があげられ、これらは製剤の
種類に工［、じて適宜選据される。

本発明における種々のセレノ化合物を用いて、動物実験
（マウス使用）を行々つだ結果、種々のセレノ化合物が
夫質的に全書を軽減することができることが示された。

以下実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ マウスに金化合物投与前及び投与後に亜セレン酸ナトリ
ウムを投与する多くの実験を行なった。

セレン化合物を金化合物の注射投与前に投与した実験系
においては、飲料水に亜セレン酸塩を混ぜて長期にわた
って亜セレン酸塩を投与した。周期的にマウスを層殺し
、七し／の蓄８Ｎをモニターするために腎と肝全分析す
る。観察すると肝臓中のセレノ＠度は５　ｐｐｍのオー
ダーであった。残りのマウスに、報告されているＬＤ　
５０値をやや越える濃度で金化合物を投与した。

亜セレン酸ナトリウムを金化合物投与後に注射投与した
第２の実験系においては、報告されているＬＤ５ｏ値の
量で金化合物を投与した。両実験系において、対照群と
して金化合物は投与されたがセレン化合物は投与されな
かった群を設けた。セレンを投与されたマウスにおいて
は、全処理されただけのマウスに比べて著しく毒性効果
が減少するという結果が得られた。この結果はセレン化
合物を用いることに上り全書の効果を和らげるか又は減
少させるという本発明を支持している。すべてのケース
において、金はＮａ５Ａｕ（Ｓ２０５）２２Ｈ２０とし
て投与された。

実施例２ マウスの大きなグループ（・ζ他のタイプのセレンずヒ
合物（七し／酸ナトリウム、セレノイースト及びセレノ
メステン）を与えて実験を行なった。周期的にマウスを
層殺し、腎及び肝の七しン！Ｉ度を決定する。５〜約７
　ｐｐｍのセレン濃度になった時に、残りのマウスに報
告されているＬＤ５ｏ値の量でＮａ５Ａｕ（Ｓ２０３）
２２Ｈ２０ｉ注射する。食餌規定のセレンを取らせなか
ったグループを対照群として設けた。

この対照群には、セレ／を蓄積されたマウスと同様に金
塩が同時に与えられた。それから金の毒性効果を２つの
マウスのグループについて比較した。

与されたマウスは対応の対照群に比べて非常に低い死亡
率であった。セレンを投与したグループの方がより高い
生存率を示したということはこれらのセレン化合物は全
書を減少させるのに効果的であることを示している。

特許出願人　リチャード　エフ　ストツケルフィリップ
　イー　デューマス

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　全療法における金製剤の毒性を解毒するセレン化
   合物を含有する全書解毒剤。 ２、　セレン化合物が亜セレン酸アルカリ金属塩である
   特許請求の範囲第１項記載の解毒剤。 ３　亜セレン酸アルカリ金属塩が亜セレン酸ナトリウム
   である特許請求の範囲第２項記載の解毒剤。 ４、　セレン化合物がセレン酸アルカリ金属塩である特
   許請求の範囲第１項記載の解毒剤。 ５、　セレン酸アルカリ金属塩がセレン酸ナトリウムで
   ある特許請求の範囲第４項記載の解毒剤。 ６、　セレン化合物がセレノイーストである特許請求の
   範囲第１項記載の解毒剤。 ７　セレン化合物がセレノアミノ酸である特許請求の範
   囲第１項記載の解毒剤。 ８、　セレノアミノ酸がセレノシスチンである特許請求
   の範囲第７項記載の解毒剤。