JPS58183693A - ペニシリン誘導体、その製法及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗菌性活性を有しそして哺乳動物特に人間を
含む動物の感染の治療に価値のある一群のペニシリン肋
導体に関する。特に、本発明は側鎖にビリミジノを有す
る６α−メトキシペニシリン誘導体の一群に関する。本
発明は又ががる化合物の製法、それらより成る製薬組成
物に関する。 本発明者は、高いレベルの抗菌性活性を有する一群の６
αメトキシペニシリン誘導体を見出しん。 本発明によれば、式（１） （式中、Ｒ１−ｔｆｆｉ換されていてもよいアリール又
はヘテロシクリルであり；Ｒ１は水素、アルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換され
ていてもよいフェニル又はシクロゾロピルアルキル基、
アルキル、アルケニル、シクロアルギル、フェニル又は
ベンジル基により置換されていてもよいヒドロギシ基、
置換されていてもよいメルカプト、アルキルスルフェニ
ル、遊離の又１−ｔｆ換されたアミン、置換されていて
もよいピペラジノ、フェニルアルキルアミン又はアシル
アミノ基、又はアルキル、アルアルギル又はアリールス
ルホニルアミノ基である）の化合物又はその製薬上許容
しうる塩又は生体内で加水分解されうるエステルを提供
する。 「ヘテロシクリル」とは、酸素、窒素及び硫黄から選ば
れた環中に４箇以内のへテロ原子より成る単環又は縮合
環を含み、それは３箇以内のハロゲン、Ｃト・アルキル
、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロー（Ｃｔ−ａ　）−アルキ
ル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃｌ−１アルコ
キシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１
−ｍ　）アルキル、アリール又はオキソにより置換され
ていてもよい。 適当には、複素環は４乃至７箇の環原子、好ましくは５
乃至６箇の原子より成る。 本明細書において、「アリール」とは、ハロゲン、Ｃ１
−６アルキル ハロ（　Ｃｌ−ａ　）アルキル、ヒドロキシ、アミン、
ニトロ、カルボキン、ＣＩ−１１アルコキシカルボニル
、Ｃｔ−Ｓアルコギルカルボニルー（ＣＩ−１１）−フ
ルギルＣ１−６フルキルカルポニルオキシ、又ＦｉＣ１
−．アルキルカルボニルから選ばれた５種以内好ましく
は３柚以内の基によυ置換されていてもよいフェニル及
びナフチルを含む。 連出な製薬上許容しうる生体内で加水分解されうるエス
テルの例は、人体内で容易に分解して起源の酸又はその
塩を残すもの、例えばアシルオキシアルキル例えばアセ
トキシメチル、ピパロイルオキシメチル、α−アセトキ
シエチル及びα−ピバロイルオキシエチル；アルコキシ
カルボニルオキシアルキル例えばエトキシカルボニルオ
キシメチル及びα−エトキシカルボニルオキシエチル；
ジアルキルアミノアルキル例えばジメチルアミノメチル
、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミンメチル又はジ
エチルアミノエチル及びラクトン例えばフタリジル又は
ジメトキシフタリジルを含む。 式（１）の化合物の適当な製薬上許容しつる塩は、金属
塩例えばアルミニウム、アルカリ金属塩例えばナトリウ
ム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム
又はマグネシウム及びアンモニウム又は置換アンモニウ
ム塩例えば低級アルキルアミン例えばトリエチルアミン
、ヒドロキシ低級アルキルアミン例えば２−ヒドロキシ
エチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチルツーアミ
ン又は）！Ｊ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シ
クロアルキルアミン例えばビシクロヘキシルアミンとの
もの、又はゾロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベ
ンゾルーβ−フェネチルアミン、テヒドロアビエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、エチ
レンジアミン又はピリジン型の塩基例えばピリジン、コ
リジン又はキノリンとのものを含む。 式（Ｉ）において朱印を吋された炭素原子は、不斉であ
り、化合物はその位置でり，Ｌ又はＤＬ配装を有する側
鎖から訪導される。すべての形の化合物（Ｉ）は、本発
明に含まれる。適当には、米印を付された炭素原子は、
Ｄ−配置から銹導され、Ｄ　−４ニジリン誘導体と都合
よく呼ばれる。 式（１）内の化合物は、２種以上の互変異性の形で生じ
、すべてのかかる形は本発明の範囲内にある。 式（１）において、Ｒは好ましくは２−又は３−チェニ
ル、２−又は３−フリル、２−アミノチアフリル、シク
ロヘキシル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキサ
−１，４−ジエン−１−イル、又はモノ−又はジー置換
フェニル（ただし、置換基ｈハロゲン、特に弗素及び塩
素、ヒドロキシ、アセトキシ及びメトキシから選ばれる
）である。 ％ＫＲＨフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３．４−
ジヒドロキシフェニル、３．４−ジアセトキシフェニル
、又は２−文は３−チェニル、２−又＃−ｔ３−フリル
、２−１３−又は４−クロロフェニルＸに［２−１３−
又は４−フルオロフェニルヲ表す。 適当には　Ｒ１は置換アミノを表す。 さらに適当には　Ｒ１は置換されていてもよいフェニル
により置換されたアミンを表す。フェニルの置換基は、
好ましくはパラ位にあシ、そしてアミノ、アルキルアミ
ノ５Ｃ１−・アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びア
ミンスルホニルより選ばれる。 好ましいＲＩＨ、アミノスルホニルフェニルアミノそし
てフェニルアミノである。 本発明内の特定の化合物は、次のものを含む。 ６１β−［Ｄ−２−Ｃ３−４２−（４−アミノスルホニ
ルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−５−
イル］ウレイド〕−２−７エニルアセトアミド）　　ａ
ｔα−メトキシペニシラン酸及び ６β−ｒ　Ｄ−２−［３−［：　４−ヒドロキシ−２−
（フェニルアミノ）ビリミシン−５−イル］ウレイド〕
−２−フェニルアセトアミド］　　６．α−メトキシー
ペニシラ７　ｅ及Ｕ ６、β−［Ｄ−２−ｒ　３−［２−（４−アミノスルホ
ニルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−５
−イルツウレイド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド）−６、α−メトギシペニシラン酸及び ６β−［Ｄ−２−［３−［２−（４−アミンスルホニル
フェニルアミノ）−４−ヒドロキシビリミジン−５−イ
ル〕ウレイド］−２−（チェノ−２−イル）アセトアミ
ド〕−６．α−メトキシペニシラン酸及び ６、β−ＣＬ−２−４３−［２−（４−アミノスルホニ
ルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピリミジン−５
−イル）−２−（チェノ−２−イル）アセトアミドツー
６α−メトキシペニシラン酸及び ６、β−〔Ｄ・、−Ｌ−２−［３−［２−（４−アミノ
スルホニルフェニルアミノ）−４−ヒトルキシピリミジ
ン−５−イル］ウレイド）−２−（７ランー２−イル）
アセトアミド〕−６．α−メトキシペニシラン酸及び ６、β−（Ｄ、Ｌ−２−［３−〔２−（４−アミノスル
ホニルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−
５−イルツウレイド］−２−（２−フルオロフェニル）
アセトアミド：］　−］６ｔα−メトキシペニシラン酸
び ６、β−［Ｄ、Ｌ−２−Ｃ３−Ｃ２−Ｃ４−アミノスル
ホニルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−
５−イルツウレイド］−２−（４−フルオロフェニル）
アセトアミド：］　−６ｅα−メトキシペニシラン酸及
び ６、β−［Ｄ、Ｌ−２−Ｃ３−Ｃ２−Ｃ４−アミノスル
ホニルフェニルアミノ〕−４−ヒドロキシピリミジン−
５−イルツウレイド］　−２−（３，４−ジアセトキシ
フェニル〕アセトアミド〕−６ｔα−メトキシペニシラ
ン酸 式（Ｉンの化合物は、式（＋１） Ｍｅ　　Ｈ 、（式中、アミノはアシル化反応を行わしめる基によｉ
ｔ換されていてもよ（、Ｒは式（１）で規定した通りで
あって、任意の反応性の置換基は保瞳されていてもよい
）の化合物と式（ＩＩＩ）０２Ｈ １ （式中　Ｒ１は式（１）で規定した通りであり、任意の
反応性の基が保膿されている）の酸のＮ−アシル化誘導
体とを反応させ、次に、もし必要ならば、下記の工程の
一つ以上を行う。 １）任意のカルボキシル封鎖基ＲＸを除去する１１）側
鎖上の任意の保護基を除去する川）生成物をその塩又は
生体内で加水分解されうるエステルに変換する ことにより作られる。 アシル化反応を行わしめ、そして式（旧の原料のアミン
に存在してもよい適当々基は、Ｎ−シリル、Ｎ−スタン
ニル及びＮ−ホスホラス例工ばトリアルキルシリル例え
ばトリメチルシリル、トリアルキル錫例えばトリーｎ−
ブチル錫、式−Ｐ。 ＲａＲｂ（ただし、ＲａＵアルアルキルロアルキル、ア
リール、アルアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ア
リールオキシ、アルアルキルオキシ又はジアルキルアミ
ノであシ、ＲはＲと同一か又はハロゲンであり、又はＲ
及びＲｂは一緒になって猿を形成する）の再を含み、適
当なかかるホスホラスは、　Ｐ　（ＱＣｓ　Ｈａ　）ｓ
、　Ｐ　（ＣａＨｓ　）　ｚ、式（Ｉ［）の−ＣＯ，Ｈ
の適当なカルボキシル封鎖誘導体は、カルボン酸の塩及
びエステル訪導体を含む。誘導体は、好ましくは反応の
後期で容易に開裂されるものである。適当な塩は、金属
塩例えばナトリウム、カリウム及びリチウムとのもの、
そして第三級アミン塩例えばトリ低級アルキルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、２．６−ルチジン、ピリジン、
Ｎ−メチルピロリジン、ジメチルピペラジンとのものを
含む。好゛愛しい塩は、トリエチルアミンとのものであ
る。 適当なエステル形成カルボキシル封鎖基は、通常の条件
下で除去されるものである。Ｒのこのような基は、ペン
シル、ｐ−メトキシベンジル、２、４．６．−　）リメ
チルベンジル、３．５−シーｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シペンシル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロペンシル、
４−ピ！Ｊジルメチル、２、２．２−　）ジクロロエチ
ル、２．２．２−　）リプロモエチル、ソフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、アタマンチル、２−ペンジル
オギシフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒド
ロフルー２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペ
ンタクロロフェニル、ｐ−）ルエンスルホニルエチル、
メトキンメチル、シリル、スタンニル又はホスホラス含
有基例えば前記のもの、式−Ｎ＝ＣＨＲ’　（ただし、
Ｒｏはアリール又は複素環式基である）のオキシム又は
前述の如き生体内で加水分解されうるエステルを含む。 カルボキシルは、特定のＲＫ適切な普通のやυ方例えば
酸−及び塩基−触媒化加水分解により、又は酵素的触媒
化加水分解によシ、又は水素化によシ、任意の上述のエ
ステルから再生される。 酸（川〕の反応性のＮ−アシル化誘導体は、上述の方法
で用いられる。反応性誘導体の選択は、酸の置換基の化
学的性質により影智される。 適当なＮ−アシル誘導体は、酸ハロゲン化物、好捷しく
は酸塩化物又は臭化物を含む。酸ハロゲン化物によるア
シル化は、酸結合剤例えば第三級アミン〔例えはトリエ
チルアミン又はジメチルアニリン〕、無機塩基（例えば
炭酸カルシウム又は重炭酸ナトリウム）又はアシル化反
応中に遊離するハロケゞン化水素を結合するオキシラン
の存在下で行われる。オキシランは、好ましくは、（Ｃ
ト・）−１，２−アルキレ／オキシド例えばエチレンオ
キシド又はプロビレ／オキシドである。酸ハロゲン化物
を用いるアシル化反応は、水性又は非水性の媒体例えば
水性アセトン、水性テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
ゾメチルアモトアミド、ジメチルボルムアミド、アセト
ニトリル、ジクロロ）ｌｐン、１．２　９クロロエタン
又はこれらの混合物中で、−５０°Ｃ乃至＋５０°Ｃ１
好１しくは一２０°Ｃ乃至＋２０°Ｃの範囲の温度で行
われる。 一方、反応は、水と混和しない溶媒特に脂肪族ニスデル
又はケトン例えばメチルイソブチルケトン又は酢酸ブチ
ルの不安定なエマルジョン中でも行われる。 式（ＩＩ）の中間体化合物は、式（ＩＶ）ＯＭ、ｅ　）
（ （式中、アミンはアシル化反応を行わしめる基によ多置
換されていてもよ（、Ｒは式（１）で規定した通りであ
る）の化合物と式（Ｖ）Ｒ，ＣＩ、　Ｃｏ、Ｈ ＮＨＲ”　　　　　　　（Ｖ　） （式中、Ｒは式（１）で規定した通りであって、任意の
反応性の基は保護されていてもより、Ｒ２はアミノｇ！
、謹基である）の酸Ｎ−アシル化誘導体とを反応させ、
次圧保護基Ｒを除去することにより作られる。 適当なＮ−アシル化誘導体、カルボキシル保護基及び反
応乗件は、前述のものを含む。 適当なアミノ保護基Ｒは、公知のものであり、分子の残
シの部分の破壊なしに通常の争件下で除去されるもので
ある。 式（ＩＶ）の原料は、英国特許第１．３３９．００７号
明細書に開示されている。 式（１）の化合物は、又前述の式（ＩＶ）の化合物と式
（Ｖｌ） Ｒ，ＣＨ，ＣＯ，Ｈ ■ Ｈ Ｃ０ １ １ （式中、Ｒ及びＲｌｌｊ式ＣＩ）で規定した通りであっ
て任意の反応性の基は保護されていてもよく）の酸のＮ
−アシル化誘導体とを反応させ、次に、もし必要ならば
、下記の工程の一つ以上を行う１）任意のカルボキシル
封鎖基Ｒを除去するＩｆ）ｉ側鎖基上の任意の保護基を
除去する１１１）生成物をその塩又は生体内で加水分解
されうるエステルに変換する。 ことにより作られる。 式（１）の化合物は、文武（■） １ （式中、Ｒ，Ｒ１及びＲは前記同様であり、Ｒ２はＣ１
−６アルキル、アリール又はベンジルである）の化合物
と、 （Ａ）金属イオン例えば水銀、鉛、銀、カドミウム、タ
リウム、又はビスマスの存在下でメタノールと反応させ
るか、又は （Ｂ）　−２５℃乃至−８０°０で塩素又は臭素とを反
応させ次に得られた７１０スルホニウムノーライドをメ
タノール及び塩基により分解することによシ作られる。 式（Ｉｆ）の中間体化合物は、文武（■）（■） （式中、Ｒ，Ｒ”及びＲは前記同様であり、Ｒｙは水素
又けＲ１，１前記同様である）の化合物と、（Ａ）金属
イオン例えば水銀、鉛、銀、カドミウム、タリウム又は
ビスマスの存在下メタノールとを反応させるか、又ｔま （Ｂ）　−２５℃乃至−８０℃で塩素又は臭素とを反応
させ、次に得られたハロスルホニウムハライドをメタノ
ール及び塩基により分解することにより作られる。 金ｍイオンの存在下のメタノールとの反応ハ、一般に、
−５０℃乃至＋２５℃で行われるが、−５℃乃至＋２５
℃で都合良く行われる。任意の適当な溶媒が用いられる
。しかし、メタノールを溶媒として用いるのが一般に都
合が良い。ｔＦｆましくはＲ３はメチルを表わす。 式（１）の化合物は、又 ａ）式（ＤＯ （式中、Ｒｉｊカルボキシル封鎖基であり、Ｒ３はアシ
ル特に天然ペニシリン例えばベンジルペニシリン又にフ
ェノキシメチルペニシリンの側鎖から誘導されたアシル
である）の化合物をイミノハライドを形成する試薬によ
り処理し、 ｂ）イミノハライドをイミノ炭素原子に基ＱＲｆ（六、
だし、ＱＶｉ酸素、硫黄又は窒素であり、Ｒｆは炭素数
５乃至１４のアルキルである）を導入する化合物により
処理して、イミノエーテル、イミノチオエーテル又はア
ミシン（ＱがそれぞれＯ１Ｓ又ＶｉＮのとき）を形成し
、 Ｃ〕　式（■）の酸のＮ−アシル化肋導体と反応させ、 ｄ）水により処理し、そＲ２て ｅ）カルボキシル封鎖基Ｒを除去してもよいことにより
作られる。 イミノ化合物Ｉ−’を作るのに適当な試薬は、酸結合剤
例えば第三級アミン例えばピリジン、トリエチルアミン
又はＮ、Ｎ−ジメチルアニリンの存在アリル及び塩化ｐ
−）ルエンスルホン酸である。 五塩北隣及びオキシ塩化燐が好ましい。反応は、五塩北
隣が用いられたとき、冷却下好ましくけ０℃乃至−３０
°Ｃで行われる。第三級アミンの量は、好ましくは五塩
北隣１モル当り３〜５モルである。 厚相の量よりも僅かに過剰の量でハロゲン北隣を用いる
のが、又好ましい。 得られたイミノ化合物を次に処理して、イミノ炭素原子
に−Ｑｉｌｆ基を導入する。これは、好ましくはイミノ
ハライドと対応するアルコールとを反応させること罠よ
り行われる。イミノハライドとの反応に適当なアルコー
ルの例は、炭素数１乃至１２、好１しくは１乃至５の脂
肪族アルコール例えばメタノール、エタノール、プロパ
ツール、イソゾロビルアルコール、アミルアルコール及
びジチルアルコールそしてアルアルキルアルコール例工
ばベンジルアルコール及び２−フェニルエタノールであ
る。 イミノハライドとアルコールとの反応は、好ましくは、
酸結合剤例えば第三級アミン好ましくはピリジンの存在
下で行われ、そして反応は普通反応混合物からイミノノ
・ライドを単離することなく行われる。 最後に１生放物は水により処理される。水の処理は、所
望の生成物の単離とともに行われる。即ち、反応混合物
は水又は塩化ナトリウムの飽和水溶液に加えられ、次に
形成された水性層を有機溶媒層から分離する。 本発明による抗生物質は、他の抗生物質とのアナロジ−
により、人間又は動物の医薬品に用いられるように任意
の都合の良いやり方で投与用に処方され、そして本発明
は、それ故その範囲内に、製薬用の担体又は助剤ととも
に上述の式（１）の化合物より成る製薬組成物を含む。 組成物は、任意のルート例えば経口、局所又は非経口に
より投与されたために処方される。組成物は、錠剤、カ
プセル、粉末、顆粒、トローチ、クリーム又は液剤例え
ば経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液の形である。 投与用の錠剤及びカプセルは、単位投与を提供する形で
あって、通常の助剤例えば結合剤例えばシロップ、アカ
シア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビ
ニルピロリドン、充填剤例えば乳糖、砂糖、とうもろこ
しでん粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はダリシン
、錠剤用滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール又はンリカ、崩壊剤例えば
ばれいしょでん粉又は許容しつる湿潤剤例えばナトリウ
ムラウリルザルフェートを含む。錠剤は通常の製薬上の
実際において公知の方法により被榎される。経口用液剤
は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン
、シロップ又はエリキシルの形か、又は使用前に水又は
他の適当な助剤により再製される乾燥粉末として提供さ
れる。このような液剤は、通常の添加物例えば懸濁剤例
えばソルビトール、メチルセルロース、ダルコースシロ
ップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボ
キンメチルセルローズ、アルミニウムステアレートデル
又は水素化食用脂肪、乳化剤例えはレシチン、ソルビタ
ンモノオレーエート、又はアカシア、非水性助剤（食用
油を含む）例えばアーモンド油、油状エステル例えばグ
リセリン、プロピレンダリコール、又はエチルアルコー
ル、保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベ
ンゾエート又はソルビン酸そして、もし所望ならば、通
常の香料又１７ｉｓｔ色剤を含む。 座薬は、通常の座薬基剤例えばココア・バター又は他の
グリセリドを含む。 非経口用投与に対して、液状の単位投与の形は、本化合
物、滅菌溶剤（水が好ましい）を用いて作られる。用い
られる溶剤及び濃度に応じて、本化合物は溶剤中に懸濁
又は溶解される。溶液を作るのには、化合物は注射用の
水に溶解され、そして適当なバイアル又はアンプルに入
れる前に滅菌沖過され、シールされる。有利には、助剤
例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤が溶剤中に溶解さ
れる。安定性を増すために、組成物は、バイアルに入れ
られた後凍結され、水を真空下除去する。無水の凍結乾
燥した粉末を次にバイアル中にシールし、注射用の水の
組合わされたバイアルを使用前に液体に再製するために
供給する。非経口用の懸濁液は、実質的に同一のやり方
で作られるが、ただし化合物は溶解される代りに溶剤に
懸濁されそして滅菌は沖過により達成されない。化合物
は、滅菌溶剤に懸濁される前に酸化エチレンにさらして
滅菌される。有利には、表面活性剤又は湿潤剤を組成物
に含ませて、化合物の均一な分散を助ける。 組成物は、投与法に応じて、活性物質の０．１重量％以
上好ましくは１０〜６０重量％を含む。組成物が投与単
位より成るとき、各単位は好ましくは活性成分の５０〜
５００■を含む。成人の治療に用いられる投与量は、好
ましくは投与のルート及び頻度に応じて、１日１００〜
３０００■例えば１日１５００■に及ぶ。 式ＣＩ）の化合物は、本発明の組成物における単一の治
療剤であるか、又は他の抗生物質又はρ−ラクタマーゼ
阻害物質との組合わせが用いられる。 有利には、組成物は文武（Ｘ） （式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオー
ル、置換チオール、アミン、モノ−又はジ−ヒドロカル
ビル置換アミノ又はモノ−又はジ−アシルアミノである
）の化合物又はその製薬上許容しうる塩又はエステルよ
り成る。 さらに有利々組成物は、式（ＸＩ） の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加水
分解されうるエステルとともに式（１）の化金物又はそ
の製薬上許容しうる塩又は生体内で加水分解されつるエ
ステルより成る。 本発明は、又本発明の組成物を投与することより成る、
動物特に人間又は家畜のＩＩ菌性感染を治療する方法を
提供する。 下記の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。 実施例１ ナトリウム６、β−［”Ｄ−２−［３−［２−（４−ア
ミノスルホニルフェニル７ミ／）−４−ヒドロキシピリ
ミジン−５−イル〕ウレイド〕−２−フェニルアセトア
ミド〕　６１α−メトキシベニシラナート ０℃のトリエチルアミン含有の新しく蒸留したＴＨＦ（
５０ゴ〕中の２−（４−アミノスルホニルフェニルアミ
ノ）−５−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン（０，２
８Ｆ、１モル）の懸濁液をホ、ｘ、Ｉ’ン（）ルエｙ中
１２．５％Ｗ／Ｗ溶液１　ｍ／　。 １．１ｍモル〕により処理した。１５分後、反応を放置
して室温とし、３０分間攪拌し、半量に蒸発させ、トリ
エチルアミンによりｐｉ（７，５とした６０％水性Ｔ　
Ｉｉ　Ｆ　（５０ｔｎｌ　）中の６．β−（Ｄ−２−ア
ミノ−２−フェニルアセトアミド）　−６，ｔα−メト
キシペニシラン酸（０，４３３ｒ、１ｍモル）の溶液を
滴下した。ＰＩＩを１時間半にわたりトリエチルアミン
の添加により７．５と８．０との間に保った。ＴＨＦを
減圧蒸留させ、水性残渣をエーテル（２Ｘ５０ｍ１．）
で洗い、酢酸エチル（２０ｄ）を重ね、ＰＨを２．０に
５Ｎ塩酸により調節した。沈でんした固体及び水性相を
捨てた。酢酸エチル相を水洗（３Ｘ２０ｒｎｔ）Ｌ％硫
酸マグネシウムにより乾燥し、沖過し、減圧上蒸発乾固
した。ガムをアセトン（２０＋＋＋４！　）中に再溶解
し、沈でんが完了するまで４−メチルペンタン−２−オ
ン中の２Ｎナトリウム２−エチルヘキサノエートを加え
た。固体を沖去し、エーテルで充分に洗い、減圧乾燥し
て、０．１４　Ｆｌｌ　９．８％を得た。 νｍａｘ（ＫＢｒ）３３２０（ｂ）　、１７６０，１６
５５，１５８０＃１５３０．１３４０，１１６０及び１
１００副−１，δ［（ＣＤ３　）　２８０　ｔ　ＣＤ５
ＯＤ　）　１．３０　（６Ｈｔ　２ｘ　８　ｔ　２ｘ２
Ｃ１１ｓ）　ｔ３．４５（３Ｈ，８，０ＣＨ３）、４．
０６（ＩＨ，ｓ、３Ｈ）、５．４２，５．４７（２Ｈ，
２ｘｓ、５Ｈ，ＣＨＣＯＮ）、７．１５−８．０５（９
Ｉ−Ｉ、ｍ、ｐｈ。 Ａｒ）、８．２６（ＩＨ，ｓｅピリミジｙ３Ｈ）。抗菌
性活性ＣＷＨＣｐｑ／ｍｌ）：Ｅ　Ｃ０１ｉ　　ＪＴ４
２５，２．５：Ｐｓ　　ａｅｒｕｑｉ−ｎｏｓａ　１０
６６２，５０；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　　ａｅｒｏｑｅ
ｎｅａＡ、２．５：Ｐ　ｍ１ｒａｂｉ１１ｓ　　Ｃ９７
７，２，５；５ｔａｐｈ、ａｕｒ−ａｕｓ　　０ｘｆｏ
ｒｄ、１０ 実施例２ ナトリウム６β−［Ｄ−２−［３−４４−ヒドロキシ−
２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−イル］ウレイ
ド］−２−フェニルアセトアミド〕−６α−メトキシベ
ニシラナート ６β−ＣＤ−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド〕
−６α−メトギシーベニシラン酸三水和物（０，３９ｆ
　、　０．９　ｍモル〕を水（Ｉ　Ｏｄ）及びテトラヒ
ドロフラン（２０ｍｊ）に懸濁した。 混合物中の出をトリエチルアミンにより７．５に調節し
、得られた溶液をＮ−〔４−ヒドロキシ−２−（フェニ
ルアミノ）ピリミシン−５−イル〕カルバモイルクロラ
イド（０，２４？　ｔ　０．９　ｍモル）により滴下処
理し、混合物の−をトリエチルアミンの添加により７と
７．５との間に保った。室温で０．５時間後、テトラヒ
ドロフランを減圧下蒸発させ、水性残液を酢酸エチル（
３０ｍｇ）、ジエチルエーテル（３０ｍ）により洗い、
酢酸エチル（３０ｍ７）の層で覆った。水性相のＰＨを
５Ｍ塩酸の添加により２に調節し、相を分け、水性相を
さらに酢酸エチル（２Ｘ２０ｍ）によシ抽出し、抽出物
を合わせ、ｐｌ−１２の水（２０ｍ）、水（２０＃＋７
りそして飽和食塩水（２０ｔｎｌ　）で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去すると、黄
色の粉末（０，３４Ｆ％６２％）を得、それをアセトン
（２０ｍｊ）及びメタノール（２ｒｎｅ）Ｋ溶解シ、得
られた溶液を４−メチルペンタン−２−オン中の２Ｍナ
トリウム２−エチルヘキサノエート（０，２８；　９０
．５６ｒｎモル）、次にジエチルエーテル（１００ｍ７
りにより処理した。沈でんを濾過によυ集め、エーテル
により洗い、減圧乾燥して表題の化合物、０．３０５ｆ
、５３％を得た。 、　　　νｍａｘ（ＫＢｒ）３３３０ｂ、１７６０，１
６５７ｂ、１６００ｂ。 １５４０ｂ、１４９８．１４４３，１３９０，１３７２
，１３４０，１２５５ｓｈ１２１１及び１１００ｃｍ”
：δ［（ＣＤ３）、ＳＯ３１，００及び１．２９（６Ｈ
，２ｇ、２ｘ２ＣＨｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ、０ＣＲ
ｓ）、３．９１（ＩＨ。 ａｔ３−Ｈ）、５．３５（ＩＨ，ｓ、５−Ｈ）、５．５
２（ＬＨ，ｄＪ８Ｈｚ。 ＣＨ）、６．７６−７．９２（１２Ｈ，ｍ、２ｘＰｈ及
び２ＸＮＨ）、８．１８（２Ｈ，ｂｓ、ピリミジンプロ
トン及びＩ　　ＮＨ）、９．５７（ＩＨ。 ｂｓ、Ｃ０ＮＨ）、１０．９０（ＩＨ，ｂｓ、ＯＨ）、
抗菌性活性（ＭＩＣ７１ｆ／＋ｎ１り：Ｅ　　Ｃｏ１ｔ
　　ＪＴ　　４２５，１２．５；Ｋｌｅｂｓ−ｉｅｌｌ
ａ　　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　　Ａ、ｓ：Ｐ　　ｍ１ｒａ
ｂｉｌｉｓ　　Ｃ９７７１２，５：５ｔａｐｈ、ａｕｒ
ｅｕｓ　　０ｘｆｏｒｄ、１２．５゜実施例３ ブー　ト　リ　ウ　ム　６　　、　β　−［Ｄ−２−［
３−［２−（４−アミノスルボニルフェニルアミノ）−
４−ヒドロキシピリミジン−５−イル〕ウレイド〕−２
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕＝６．α
−メトキシヘニシラナート １）ベニ／ジル６β−［Ｄ−２−（４−ベンジルオキシ
カルボニルオキシフェニル）−２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−６α−メ
チルチオベニシラナート無水ゾクロロメタン（５０ｍｌ
　）　中のＤ−２−（４−ベンジルオキシカルボニルオ
キシフェニル）−２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）酢酸（４，８Ｏｆ、１０ｍモル〕を、室
温で塩化オギずジル（１，０ｍ）及び無水ＤＭＦ　（５
滴）により処理した。１時間後溶媒を減圧下除去し、残
渣を無水Ｔ　ＩＩ　Ｆ　（２０ｎｒｌ　）中に再溶解し
た。この溶液を０−５℃で、ピリジン（０，８ｉ、　　
１０＋ｎモル）を含むＴ　ＩＴ　Ｆ　（２０ｒｎｌ　）
中のベンジル６β−アミノ−６α−メチルチオベニシラ
ナート（３，５２Ｆ、１０ｍモル）の溶液に加えた。０
．５時間で０−５°０でＪ１シ拌し、さらに０，５時間
かけて放置して室温とした。反応混合物を次に減圧下蒸
発乾固し、残渣を酢酸エチル（１００ｄ）及び水（１０
０ｍ７りにより処理した。相を分け、有機相を水（５０
ｍｌ　）、飽和食塩水（２５ｄ）で洗い、無水の硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下蒸発乾固させて、黄色の泡
を得た。酢酸エチル・シクロヘキサンから結晶化すると
、白色の結晶性固体、融点１０３−１０５°Ｃ〔α１５
’＋４６．３°（Ｃ＝１゜Ｃ１１（Ｃ４ｓ中）として表
題化合物（４，１４Ｆ、５１％）を得た。 νｍａｘ（ＫＢｒ）３０００ｂ、１７７５，１７６０，
１７４０，１６７０１５１５．１３４８，１２４０ｂ、
１０５３及び７００ｃｒｎ’、δ（ＣＤＣＩ　、　）０
．９５及び１．２１　（６Ｊ　２ｘｓ　＋　２ｘ２ＣＨ
，）　、　２．２５　（ａＨｔ　８５ＳＣＨｓ　）　ｓ
　４．３３　（ＩＨｌｓ　ｓ　３−Ｈ）　、５．１７及
び５．２５（６Ｈ，２ｘｇ２ｘ２ＣＨ，Ｐｈ及びＣＨａ
ＣＩＨ４）　１５．４５−５．７０　（２Ｈ，ｍ、　５
−Ｈ及Ｕ　ＣＨ）　、　６．４１（ＩＨ，ｄＪ７Ｈｚ　
ＮＨＣＨ）　、６．９８−７．６４及び８．１０−８．
３５（１９Ｈ，ｍ、４ｘＡｒ及びＣ０Ｎ）Ｉ）　。 実測値：　Ｃ，５９，０３、Ｈ，５，１２：Ｎ、　６．
５２　；Ｓ　、　７．６９％Ｃ，Ｈ，Ｎ４０□ＩＳ２と
して；　Ｃ，５８，９７：Ｈ，４，６７：Ｎ、６．８８
；Ｓ　ｒ　７．８６％ ＋１）　　ベンジル６β−［Ｄ−２−（４−ベンジルオ
キシカルボニルオキシフェニル）−２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−６α
−メトキシペニシラナート ベ／ジル６β−ＣＤ−２−（４−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシフェニル）−２−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）アセトアミド〕−６α−メチルチ
オベニシラナー）（１，５８Ｆ、１．９ｍモル）をメタ
ノール（１５０ｍｌ　）中に懸濁した。酢酸第二水銀（
０，６１ｆ’　、　１．９ｍモル）を加えたとき完全な
浴液を得るのに正に充分なりＭＦを加えた。室温で０．
５時間後、混合物を沢過し、Ｐ液を減圧下蒸発乾固して
淡黄色の泡を得それを酢酸エチル（１５０ｒｎ！、）及
び水（５０ｒｄ）により処理した。相を分離し、有機相
を水（３×５０　ｒｎｌ　）　、食塩水（５０ａｔ　）
で洗い、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発
乾固して白色ノ粉末を得た。酢酸エチル・シクロヘキサ
ンカラの再結晶により、生成物（１，３９Ｆ、９０％）
、融点１０７−１０９°Ｃを得た。 νｍａｘ（ＫＢｒＣ１４１０，３３１０，１７６５，１
６９０，１５２０１５００，１３５０，１２４０，１１
００，及び１０５０ｃｍ１゜δ（ＣＤＣｌ、）　０．８
７及び１．１８　（６Ｉ］、　２ｘｓ　、　２ｘ２−Ｃ
Ｈ３）　。 ３．４３　（３Ｈ、ａ　）　０（−１１Ｂ　）　ｒ　４
．２８　（Ｉ　ＩＩ　ｒ　ｓ　ｒ　３−　Ｈ）　ｔ　５
．１３及び５．２１　（６１１，２ｘｓ　、　２ｘＣＨ
ｚＣ６Ｉ−＋６及び山Ｃ６Ｈ４）　、　５．４５（ＬＨ
，ｄ、Ｊ８Ｈｚ、ＣＨ）５．５５（ＩＨ，ｓ、５−Ｈ）
　、６．３０（ＬＨ。 ｄ　Ｊ８Ｈｚ、Ｎ’ＨＣＨ）、７．００−７．５７及び
８．０９−８．２６（１９Ｈ。 ｍ、芳香族及びＣ０ＮＨ）　。 実測値：　Ｃ，５８，７４；Ｈ＋４．９８；Ｎ、６．８
５：Ｓ、４．４１％。 Ｃ，ｏＨ，Ｎ４０１．Ｓとして：　Ｃ，６０，１５；Ｈ
，４，７６；Ｎ、７．０２；Ｓ　、　４．０１％。 １ｆｔ）　　６β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル〕アセトアミド〕−６α−メトキシペニ
シラン酸 ベンジル６β−［Ｄ−２−（４−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシフェニル）−２−（４−ニトロベンジルオギ
シ力ルポニルアミノ）アセトアミドツー６α−メトキシ
ペニシラナー）（１，、Ｍ。 １．６３ｍモル）をＴＨＦ（２５ｍｌ　）　中に溶解Ｌ
、溶液ヲエタノール（１００ｍ）により希釈した。 大気圧下しかも室温での水素化を１時間木炭上の１０％
パラジウムで達成した。触媒を沖去し、Ｆ液を減圧下少
量に濃縮し、残渣をエーテル（１０〇−）により希釈し
た。得られた固体を沖過し、エーテルで洗い、減圧下乾
燥して、０．４９り、７６％を得た。 νｍａｘ（ＫＢｒ）３７００−２２００ｂ、　１７６０
．１６８０．１６００ｂ１５１５．１２５５ｂ、及び１
１００ｃｍ　ｔ、δＣ（ＣＤｓ　）ｚ　ＳＯ］０．９５
及び１．２８（６Ｈ，２ｘｓ、２ｘ２−ＣＨｇ）　、３
．３９（３Ｈ。 ｓ、０ＣＨａ）、４．０２（ＩＨ，ｓ、３−Ｈ）、４．
８１（ＩＨ，ｂｓ、ＣＨ）５．３２（ＩＨ，ｓ、５−Ｈ
）、６．７５及び７．３４（４Ｈ，２ｄ　Ｊ９ＨｚＣ６
Ｈ４）。 １■）ナトリウム６、β−［Ｄ−２−４３−［２−〔４
−アミノスルホニルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ
ピリミジン−５−イルツウレイＰ：］−２−（４−ヒド
ロキシツボニル）アセトアミド］　　”＋α−メトキシ
ベニシラナート ０°Ｃのトリエチルアミン（０，１４ｍｌ　ｒ　１　ｍ
モル）を含む新しく蒸留したＴＨＦ（５０ｒｎｌ）中の
２−（４−アミンスルホニルフェニル７ミ／）−５−ア
ミノ−４−ヒドロキシピリミジンＣ０，２８ｆ。 １ｍモル）の懸濁液をポスｒン（トルエン中の１２．５
％ｗ／ｗ溶液１−、ｌ、１ｍモル）により処理した。１
５分後、反応を放置して室温とし、３０分間攪拌し、ト
リエチルアミンによりＰＨ７，５とした６０％水性Ｔ　
ＨＦ　（５０ｍｌ　）中の６．β−〔Ｄ−２−アミノ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−６．
α−メトキシペニシラナー）（０，４１９ｆ、１ｍモル
）の溶液に滴下した。 ｐｉ（を１．５時間トリエチルアミンの添加により７．
５と８．０との間に保った。ＴＨＦを減圧下蒸発させ、
水性残渣をエーテル（２Ｘ５０ｍ／）で洗い、酢酸エチ
ル

【２０ゴ】を重ね、−を２．０に５Ｎ塩酸により調節
した。沈でんした固体及び水性相を捨てた。酢酸エチル
相を水洗（３Ｘ２０ｍ）Ｌ、硫酸マグネシウムによシ乾
燥し、沖過し、減圧下蒸発乾固した。ガムをアセトン（
１０ｍｅ）に再溶解シ、沈でんが完了する迄４−メチル
ペンタン−２−オン中の１．８５Ｎナトリウム２−エチ
ルヘキサノエートを加えた。固体を炉去し、アセトン、
エーテルにより充分に洗い、減圧下乾燥し、酢酸エチル
、エタノール、水（６：２：１）により溶離するシリカ
ゲルのクロマトグラフィにかけて、１６■を得た。 νｍａ　ｘ　（ＫＢ　ｒ　）　３４５　ｏ（ｂ）、　１
７６０　ｒ　１６５５　ｓ　１５９０　ｓ　１５３０１
３４０及び１１５５ｃｒｎ’；δ［（ＣＤｓ　）　２Ｓ
Ｏ、ＣＤ５ＯＤ　〕１．００　。 １．２８（６Ｈ，２ｘｓ、２ｘ２ＣＨａ）ｔ３．４１（
３Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ）。 ３．９７（ＩＨ，ｓ、３Ｈ）、５．３１（ＩＨ，ｓ、Ｃ
ＨＣＯＮ）、５．３５（ＩＨ，ｓ、５Ｈ）、６．７０，
７．２８（４ＨｔＡＢｑｔＪ１０ＨｚｔＨＯＯ−）　、
　７．７２　、７．７６　（４Ｈ，ＡＢｑ　、　Ｊｌｏ
Ｈｚ　。 Ｎｅ　　Ｓｏｎ　　Ｌ８．２４（ＩＩＩ山ピリミジン３
Ｈ）。 抗菌性活性（ＭＩＣＰｆ／Ｉｎ１．）：Ｅ　Ｃｏ１ｔ　
ＪＴ　４２５゜２．５：ＰＩＩ　ａｅｒｕｇｉｍｏｇａ
　　１０６６２，２５：Ｋｌｃｂｓｉｅｌｌａａｅｒｏ
ｇｅｎｅｓ　　Ａ、０．２”、Ｐｍ１ｒａｂｉｌｉｓ　
　Ｃ９７７，１，２５：５ｔａｐｈ、ａｕｒｅｕｉ　　
０ｘｆｏｒｄ、５０゜実施例４ ナトリウム６β−〔Ｄ−２−［３−［２−（４−アミノ
スルホニルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル〕ウレイド〕−２−（チェノ−２−イルア
ヤトアミド〕−６，α−メトギシペニシラナート １）ベンジル６α−メチルチオ−６β−［ＤＬ−２−（
４−ニトロペンジルオキシカルがニルアミノ）−２−（
チェノ−２−イル）アセドアミド〕ベニシラナート ＤＬ−２−（４−ニトロベンジルオキシカルがニルアミ
ノ）−２−（チェノ−２−イル）酢酸（３，３６ｆ、１
０ｍモル）を無水ジクロロメタン（２５ｒｎｌ）に懸濁
し、室温で塩化オキゾリル（１，０ｎｆ）及び無水ＤＭ
Ｆ　＜　３滴）により処理した。室温で１時間後、反応
混合物を減圧上蒸発乾固させ、残渣を無水ＴＨＦ’（１
５ｍｇ）Ｋ再溶解した。ベンジル６β−アミノ−６α−
メナルチオベニシラナー）　（３，５２ｆ　ｔｌＯｒｎ
モル）をトリエチルアミン（１４ｍｇ、１０ｍモル）を
含むＴＨＦ（１５ｍｇ）に溶解し、混合物を室温で酸塩
化合物の溶液により処理した。室温で１時間後、反応物
を濾過した。Ｐ液を減圧上蒸発乾固し、得られた黄色の
泡をシクロヘキサ７９１０％酢酸エチルからシクロヘキ
サン中２０％酢酸エチル例グレーディングする沼離によ
るシリカゲルのクロマトグラフィにかけて、泡として５
．１８ｒ、７７％を得た。 νｍａｘ（ＫＢｒ）３４００，３３００ｂ、１７８０，
１７４０，１６８０゜１５２０．１３４７，１３２０，
１３１０，１２３０ｂ、１２０５．１０５５及び７００
ｚ’、δ（ＣＤＣ１３）１．１０，１．２４，１．３０
及び１．３５（６Ｈ，４ｘｓ　、　２ｘ２−ＣＩＩＩ）
　、　２．０２及び２．２０（３Ｈ，２ｘｓ。 ＳＣＨり　、　４．３５及び４．４０（ＩＨ，２ｘｓ、
３−Ｈ）　、２．１０−２．２７　（４）１　、　ｍ　
、　ＣＨ，Ｃ，Ｈ，及びＣＨｓＣ，Ｈ４）　１５．５３
　（Ｉ　Ｈ＃　８　？５−Ｈ）、５．７０−５．９５（
ＩＨ，ｒｎ、ＮＨＣＨ）、６．３１（ＩＨ。 ｄＪ８Ｈｚ、ＮＨＣＨ，）、６．８１−７．６０及び８
．０３−８．２８（１２Ｈ。 ２ｍ、チｘ　ニル、　Ｃ・Ｈ４及びＣ＠Ｈｓ）７．７５
（ＩＨ，ｂ、Ｃ０ＮＨ）実測値：Ｍ＋６７０−１１９４
　、　（、ｏＨｓｏＮ４０ｓｓｉ　トＬ　テロ７０．１
２１５゜ １１）ベンジル６α−メトキシ−６β−〔Ｄ及びＬ−２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−２
−（チェノ−２−イル）アセトアミＰ〕ベニシラナート メタノール（１００＋＋！り中のベンジル６α−メチル
チオ−６β−［ＤＬ−２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−２−（チェノ−２−イル）アセト
アミド〕ベニシラナート（３５２’＊５．２５ｍモル）
を室温で酢酸第二水銀（１，６７Ｆ、５．２５ｍモル）
により処理し７た。０，５時間後、反応混合物を酢酸エ
チル（２００ｍ１）により希釈し、濾過し、水Ｃ１００
ｍ１）、飽和食塩水（１００ｍｌ　）により洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上蒸発乾固した。高速
液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ　　ｐｒｅｐ５０
０　、　Ｗａｔｅｒｓ　ｐｒｅｐ−ｐａｋ５００／シリ
カカラム及び溶離液としてシクロヘキサ７９３０％酢酸
エチル）により、泡〔α〕！＋１００、３°ｃ　ｃ　＝
　１．クロロホルム中〕としてＤ−ジアステレオ異性体
（１，０９ｆ、３２％）を得た。 ｖｒｎａｘ　（ＫＢｒ　）　３３１　ｏｂ　ｌ　１７７
５　ｔ　１７４２　＋、１６８５　ｐ　１５２０１３４
８．１３２０．１２６０，１２４０，１２０６，１１０
０，１０５５及び７００ｏｎ”、δ（ＣＤＣｌ　ｓ　）
　ｉ、０８　＋　１．２５　（６Ｈ＃　２　Ｘ　８　ｊ
２ｘ２−ＣＨｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）４
．３５（ＩＨ，ｓ、３−Ｈ）４．１５及び４．２２（４
Ｈ，２ｘｓ、ＣＨＩＣ＠馬及びＣＩ（、Ｃ，Ｈ４）　。 ５．５９（ＩＨｌｓ、５−Ｈ）、５．８３（ＩＨ，ｄ、
３８　Ｈｚ、ＣＨＮＨ）６．２９（ＩＨ，ｄ　Ｊ８Ｈｚ
、ＣＨＮＨ）、６．８０−７．００，７．１３−７．５
８８．０（１−８，２５（１２Ｈｔ　３ｍｔＣｓＨｓ＊
　Ｃ４Ｈ６及びチェニルプロト　ン　）　　、７．６０
−８．００（ＩＨ，ｂｅ、Ｃ０ＮＨ）。 実測値：耐６５４　、１４０５　、　Ｃ３ｏＨ３ｏＮ４
０．Ｓ、として６５４．１４５４゜ 又、Ｌ−ジアステレオ異性体（０，９７ｒ、２８％〕〔
α慴＋１７１．８’（Ｃ＝１．クロロホルム中）を得た
。 νｍａｘ（ＫＢｒ）３４００ｂ、３３２０ｂ、１７８０
，１７４０．Ｊｌ）１６９０．１ｆｉ２０，１３４７，
１２０５，１１０２ｅ及び７００副−１δ（ＣＤＣＩｍ
）１．３１及び１−３６　（６Ｈｓ　２Ｘｇ　ｌ　２ｘ
２−ＣＩＩｎ）　ｔ３．２８　（３Ｈｚ　ｓ　ｓ　ＯＣ
Ｈ３）　ｅ　４．４０　（Ｉ　Ｈ、ａ　、３−　Ｈ）　
＋　５−１７（４Ｈ、ｓ　、　ＣＨ３Ｃ６Ｈ５及びＣＨ
，Ｃ，Ｈ４）、５．５３（ＩＨＦ８＃５−Ｈ）、５．５
９（ＩＨ，ｄ　Ｊ７Ｈｚ、ＣＨ）、６．１３（ＩＨ，ｄ
　Ｊ７Ｈｚ　、　ＮＨＣＨ）　、　６．８８−７．６０
及び８．０５−８．２８（１３Ｈ。 ｍ　、　Ｃ４’Ｈ４、Ｃ４Ｈ６、チｘ　ニル、　Ｃ０Ｎ
ｆｌ　）　。 実測値：　Ｍ”　６５４．１３９９．Ｃ５ｏＨ，Ｎ４０
．Ｓ、としてＭ　６５４．１４５４゜ １ｉ１）６．β−（Ｄ−２−アミノ−２−（チェノ−２
−イル）アセトアミドツー６α−メトキシペニシラン酸 ベンジル６α−メトキシ−６β−ｒＤ−２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−チェノ−２
−イル）了セトアミド〕−二シラナー）　（１，、Ｏｆ
　、　１．５ｍモル）をＴＨＦ　（最低、１−）Ｋ溶解
し、溶液を水により濁る迄希釈し、次にエタノールの添
加により希釈して透明な溶液にした。２時間大気圧下で
しかも室温で木炭上の１０％パラジウムによる水素化、
次に濾過そして減圧下蒸発乾固して粗製物を得、それ全
プロパン−２−、ｄ−−ル（５ｍｅ）及びジエチルエー
テル（２０ｍ）の混合物下で砕き、得られた固体を濾過
により集め、エーテルにより洗い、減圧上乾燥して０．
２７？、４６％を得た。 ｐｍａｘ（ＫＢｒ）３７００−２００ｂ　、　１７６０
．１７００．１６０５゜１５２５ｂ、１４００．１３７
０，１３４５．１２５０及び１０９５ｃｒｎ−１δ［（
ＣＤ、）、ＳＯ）　１．１５及び１．３１（６Ｈ，２Ｘ
！１．２Ｘ２−ＣＩｌ（３）３．３７（３Ｈ，８，０Ｃ
Ｈ３）、４．１０（ＩＨ，８，３−Ｈ）、４．９７（Ｉ
Ｈ，ｓ　、　ＣＨ）　、５．３２　（ＩＨｌｓ　、５−
Ｈ）　＋　６．９０−７．０５　ｔ７．１５−７．２８
．７．３５−７．５０（３Ｈ，３ｍ、チェニルプロトン
）ＩＶ）　　ナトリウム６、β−ＣＤ−２−［３−４２
−（４−７ミ／スルホニルフエニル７ミ／）−４−ヒド
ロキシピリミジン−５−イルツウレイド）−２−（チェ
ノ−２−イル）アセトアミド〕−６α−メトキシベニシ
ラナート６、β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（チェノ−２
−イル）アセトアミド〕−６α−メトキシペニシラン６
予（０，３８５ｙ、１ｍモル〕を用いた以外は、実施例
１に記軟された方法により作った。生成物を酢酸エチル
、エタノール、水（６：２：１）により溶離するシリカ
ゲルのクロマトグラフイニカけて、７ＯＩｌｖを得た。 ｐｍａｘ（ＫＢｒ）３３２０（ｂ）、１７６５，１６５
５，１５９０．１５３５（１））及びＬ１５５ａｎ’、
δ（ＣＤ３　）　！　ＳＯｔ　’−Ｄｓ　ＯＤ　３１．
１９　ｇ　１．３７（６Ｉ（＋　２ｘ　ｓ　ｅ　２ｘ２
ＣＨｓ　）　ｗ　３−４３　（３Ｈ＊　ｓ　ｔ　０ＣＨ
ｓ　）　ｚ　４．０６（ＩＨ，ｓ、３Ｈ）、５．４７（
ＩＨ，ｓ、５Ｈ）、５．７８（ＩＨ，ｓ。 ０ＨＣＯＮ’　）　−６，８９−７，５０（３Ｈ１ｍ　
ｔチェ−ル３．４及び５Ｈ）ピリミジン３Ｈ） 実施例５ ナトリウム６、β−［Ｌ−２−［３−［２−（４−７ｊ
／スルホニルフニニルアミ／）−４−ヒドロキシピリミ
ジン−５−イルツウレイド〕−２−（チェノ−２−イル
）アセトアミドヨー６α−メトギシペニシラナート １）６β−（Ｌ−２−アミノ−２−（チェノ−２−イル
）アセトアミド）−６α−メトキシペニシラン酸 実ｍ例４ｉ１からのベンジル６α−メトキシ−６β−Ｃ
Ｌ−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
）−２−（チェノ−２−イル）アセトアミド〕ペニシラ
ナー）（０，４３Ｆ、０．６６ｍモル）を最低量のＴＨ
ＦＫ浴解し俗解液を水により混濁するまで希釈し、次に
エタノールで希釈して透明な溶液を得た。水素化を室温
且大気田下で木炭上の１０％パラジウムにより行った。 ４時間後、触媒を沖去し、涙液を減圧濃縮し、クロロホ
ルムで洗い、セライトを通して濾過し、減圧下蒸発乾固
して０．２４ｆ、９６％を得た。 ｐｍａｘ（ＫＢｒ）３８００−２４００．１７６８．１
６７０　（ｂ）＋１６００　（ｂ）、１５１０，１２５
０．１１７０及び１１１０ｃｍ　ｔ。 δＣ（ＣＤｍ　）１８０１　、１．４２　（６Ｈ，ａ　
、　２ｘ２−ＣＨ３）　＋　３．２２　（３Ｈ。 ａ　、　０ＣＨ３）　、　４．１６　（Ｉ　Ｈ、ｓ　ｒ
　３−　Ｈ）　ｔ　４．８５　（Ｉ　Ｈ、ｓ　＊　ＣＨ
）　。 ５−３８　（Ｉ　Ｈｔ　ａ　ｔ　５−　Ｈ）　−６−９
０−７−０５−７，０８−７，２０及び７．３２−７．
５０（３Ｈ，３ｍ、チェニルプロトン）＋＋）　　ナト
リウム６、β−［：Ｌ−２−［３−［２−（４−アミノ
スルホニルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピリミ
ジン−５−イル］ウレイド’：ｌ−２−（チェノ−２−
イル）アセトアミド］−６．α−メトギシペニシラナー
ト ６、β−［Ｌ−２−アミノ−２−（チェノ−２−イル）
アセトアミド］　　６１α−メトキシペニシラン酸（０
，３８５ｆ、１ｍモル）を用いる以外は、実施例ＩＫ記
載された方法により作った。生成物を酢酸エチル、エタ
ノール、水（６：２：１）により溶離するシリカゲルの
クロマトグラフィにかけて、１１０ツを得た。 ｐｍａｘ（ＫＢｒ）３３５０　（Ｌ＋）、　１７６５　
、１６６０　、１５９０　。 ｘ５ａｏ（ｂ）及び１１５５ｃｍ−”、δ［（ＣＤ３）
、ＳＯ＋ＣＤａＯＤ）１．４７（６Ｈ，ｓ、２ｘ２ＣＨ
ｓ）ｔ３．２６（３Ｈ，ｓ、０ＣＨＩ）、４．１３（Ｉ
Ｈ。 ｓ、３Ｈ）、４．４８（ＩＨ，ｓ、５ＴＩ）、５．８７
（ＩＩＦ（、ｓ、ＣＨＣＯＮ）。 ６．９０−’１．４５Ｃ３Ｈ，ｍ、　ｆ　エニル３．４
及び５Ｈ）　、　７．７８　。 ８、　ピリミジン３Ｈ）。 実施例６ ナトリウム６、β−ＣＤ＋　Ｌ２　　Ｃ３−〔２−（４
−アミノスルホニルフェニルアミノ）−４−ヒドロキン
ピリミジン−５−イル〕ウレイド〕−２−（フラン−２
−イル）アセトアミド〕−６、α−メトキシベニシラナ
ート １）ベンジル６、β−［Ｔ）、Ｌ−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−（フルー２−イル）アセトアミ
ドツー６．α−メチルチオベニシラナート ジクロロメタン（１５＋＋ｆ）中の２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−（フルー２−イル）酢酸（１，
３８ｙ、５ｍモル）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ　）
中のベンジル６、β−アミノ−６、α−メチルチオベニ
シラナー）（１，９４Ｓ’、５．５ｍモル）及びＤＣＣ
（１，１３ｆ　、　５．５ｍモル）の水浴で冷した溶液
に３０分かけて滴下した。混合物を一晩攪拌し、次に濾
過し、ｐ液を蒸発乾固した。 残液をシクロヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフィにかけて、表題の化合物（
２，３７ｙ　、　７７．８％）を得た。 δ（ＣＤＣＩｍ）１．２０，１．２５，１．３２，１．
４２（６Ｈ，４ｘｓ、２ｘ２ＣＨｓ）　、　２．０８　
、２．２２（３Ｈ，２Ｘｓ、　５ＣＨｓ）　、　４．３
６　、４．４１　（ＩＨ２ｘｓ、３ＩＩ）　、５．０８
，５．１２（４Ｈ，２ｘｓ、２ｘＯＣＨ，Ｐｈｈ）５．
５０（ＩＨ，！＋、５Ｈ）　、　５．５−５．９（ＩＨ
，ｍ、ＣＨＣＯＮＨ）　。 ６．０−ｆｊ、４（３Ｔｉ、ｍ、　７うｙ　３Ｈａｎｄ
　４Ｈ，ＮＨＣＯ）。 ７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ、２ｘＰｈ、シラ：ｉ　５
）１　）　ｐ　７．９０−８．０５（ｌ　Ｈｒ　２　ｘ
　ｓ　ｓ　Ｃ０ＮＩＩ）　−１：）ベンジル６、β−［
Ｄ、Ｔ、Ｊ！−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
（フルー２−イル）アセトアミド］−６α−メトキシベ
ニシラナート メタノール（２０ｍ／）中のベンジル６、β−［Ｄ、Ｌ
−ｚ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（フルー
２−イル）アセトアミド］−６゜α−メチルチオベニシ
ラナート（２，３７Ｆ　。 ３．８９ｍモル）へ、酢酸第二水銀（１，２４ｆ。 ３、８９ｍモル）を加えた。２０分後、酢酸エチルを加
え、溶液を水（３Ｘ５０ｍ）及び食塩水（２５ｍ）で洗
い、乾燥し、蒸発して泡を得、それをシクロヘキサン中
２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラ
フィにかけ°τ、表題化合物（１，８７ｆ、８３．２％
）を得た。 δ（ＣＤＣ１３）１．１７．１．２５．１．３０，１．
３７（６Ｈ，４ｘａ。 ２ｘ２ＣＨｓ）、３−３０．３．４３（３Ｈ，２ｘａ、
０ＣＨｓ）、４．４０，４．４３（ＩＨ，２Ｘ８，３）
１）、５．１３１５．１５（４Ｈ，２月ｉ　、　２ｘＯ
ＣＨｓＰｈ）５．６０（ＩＨ，ｓ、５Ｈ）、５．５−５
．９（ＩＨ，ｍ、ＣＨ２Ｃ０ＮＨ）。 ６．２−６．５（３Ｈ，ｍ、　７ラン３Ｈ及び４Ｈ，Ｎ
ＨＣＯ）　、７．１−７．５（ＩＩＨ，ｍ、２ｘＰｈ、
　シラｙ５Ｈ）、８゜００，８．２８（ＩＴ（。 ２ｘｓ、Ｃ０ＮＨ）。 ｆｉｌ）　　６　、β−［Ｄ、Ｌ−２−アミノ−２−（
フルー２−イル）アセトアミド］　　６＃α−メトキシ
ペニシラン酸 エタノール（２５ｍｊ）中のベンジル６、β−［Ｄ、Ｌ
−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（フルー
２−イル）アセトアミＰ］−６゜α−メトキシベニシラ
ナート（１，８６Ｆ）を殆んど曇る進水で希釈し、次に
３０分間炭素上の１０％パラジウム（１，８５Ｆ）の存
在下水素化した。 溶液を濾過し、減ＥＥ！Ｉ縮し、凍結乾燥して、表題化
合物（０，９Ｏｆ　、　７７．８％）を得た。 νｍａｘ（Ｉ（Ｂｒ）　ｌ　７６５　、１７０５　、１
６００　、１２５０及び１０９２ｃｍ−’　、δ（Ｄｚ
Ｏ）　、１．２０，１．３７，１．４２，１．４９（６
Ｈ。 ４ｘｓ　、　２ｘ２ＣＨｓ）３．４０　、３．５５　（
３■、　２ｘｓ　、０ＣＲ３）　、　４．２５　。 ４．３０（ＩＨ，２ｘｓ、３Ｈ）５．４−５．７（２Ｔ
（、ｍ、５Ｈ，ＣＨＣＯＮＨ）６．５−６．９及び７．
７−７．９（３Ｈ，ｍ、　７ラン）ＩＶ）　　ナトリウ
ム６、β−［Ｄ　、Ｌ−２−［３−〔４−アミノスルホ
ニルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピリミジン−
５−イル〕ウレイド］−２−（フラン−２−イル）アセ
トアミドヨー６．α−メトキシベニシラナート０℃のト
リエチルアミン（０，４２ｍｌ！、　３　ｍモル）を含
む新しく蒸留されたＴＩ（ＦＣ７０ｍ／り中の２−（４
−アミノスルホニルフェニルアミ／）−５−アミノ−４
−ヒドロキシ−ピリミジン（０，８４Ｆ　、３ｍモル）
の懸濁液ヲホスｒン（トルエン中１２．５％ｗ　／　ｗ
　耐液３ｍ、３．３ｍモル）により処理した。１時間後
、反応物を半量に蒸発させ、−７，５の７０％水性ＴＨ
Ｆ（５０ｍ７り中の６．β−ＣＤ、Ｌ−２−アミノ−２
−（フラン−２−イル）アセトアミド）−６、α−メト
キシペニシラン酸（０，５２４ｆ、１．４２ｍモル）の
溶液に滴下した。 ＰＨを１時間半にわたり、トリエチルアミンの添７７Ｉ
］により７．３と７．８との間に保った。混合物をエー
テル（３Ｘ　５０　ｍｅ　）で洗い、濾過し、酢酸エチ
ル（７０ｍ／）で覆い、ＰＨ２，０に５Ｎ塩酸で酸性化
した。有機相を集め、水性相を酢酸エチル（２×６０　
ｍｌ　）で抽出した。合わせた有機相を水（３×１００
ｍ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
上蒸発乾固した。ガムをアセトン（１０ｒｎｌ　）に再
溶解し、沈でんが完了するまで４−メチルペンタン−２
−オン中の１．８５　Ｎナトリウム２−エチルヘキザノ
エートを加えた。固体をＦ去し、エーテルで充分に洗い
、減圧上乾燥して０．３２を得た。 νｍａｘ（ＫＢｒ）３３００　（ｂ）、１７６５，１６
５５，１６００　（ｂ）。 １５３０　（ｂ）、ｔ４ｏｓ、１ａａ５及び１１５５ｃ
ｍ”、δ［（ＣＤ３）２Ｓｏ　＋　Ｄ、０１１．２３，
１．３７，１．４２（６Ｈ，３ｘａ、２ｘ２ＣＨｓ）３
．２７，３．４２（３Ｈ，２ｘｇ、０ＣＨｓ）、４．０
１，４．０４．（ＩＨ。 ２ｘｓ、３Ｔ（）、５．４３（ＩＨ，ｓ、５Ｈ）、５．
６２，５．６７（ＩＨ，２ｘｇ。 ＣＨＣＯＮ）　、　６．５０　（２Ｈ，ｍ、フラ７３．
４Ｈ）　、　７．６１　（ＩＨ。 ｍ、７うｙ　５１１）　、　７．７７　、７．８７　、
　（４）Ｔ、ＡＢｑ　、　Ｊ９Ｈｚ　。 実施例７ ナトリウム６１β−「Ｄ、Ｌ−２−Ｃ３−Ｃ２−（４−
アミノスルホニルフェニルアミノ）−４−ヒドロキンピ
リミジン−５−イル〕ウレイド〕−２−（２−フルオロ
フェニル）アセトアミドヨー６．α−メトキシベニニシ
ラプ−一トＩ）ペンシル６、β−［Ｄ、Ｌ−２−（２−
フルオロフェニル）−２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル７ミノ）ア七ドアミド〕−６．α−メチルベ
ニシラナート 無水のジクロロメタン（１５０ｄ）中のり、Ｌ−２−（
２−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルｚｌぐニルアミノ〕酢酸（５，８ｊ’、１６．
７ｍモル）を塩化オキゾリル（１，６ｒｄ）及びＤＭＦ
　（４滴）により処理した。 室温で１時間後、透明な浴液を減圧上蒸発乾固した。 νｍａｘ（ＣＨＣ１３）３４４０　、１７９５　、１７
３０　、１４９５及び１３５０ｃｒｎｌ。 酸塩化物をＴＨＦ（３０ｍ）に溶解し、０°ＣのＴＨＦ
　（１００ｍ１）中のベンジル６、β−アミノ−６、α
−メチルチオベニシラナート（６，４５Ｆ。 １８．３ｍモル）及びピリジｙ（１，６ｄ）の溶液に滴
下した。反応物を放置して室温とし、１時間攪拌し、酢
酸エチル（２５０ｍ１．）により希釈し、水（５Ｘ　１
００　ｔｎｌ　）食塩水（１００ゴ）で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、４０％酢ｆｆｉエ
チル（シクロヘキサン中）により溶ｉするシリカゲルの
クロマトグラフィを行って、９．５Ｆ、８４．１％を得
た。 ｖ　ｍ　ａ　ｘ　（ＣＨＣｌ　ｓ　）　３４１０．１７
９５　＋　１７４５．１７３５　＊　１６９５１５９０
及び１３５０ｃｍ−’　、δ（ＣＤＣＩｇ）　、　０．
９５　、１．１７　、１．３６１．５５（６Ｈ，４ｘｓ
、２ｘ２ＣＨ３）、２．０２，２．２３（３Ｈ，２ｘｓ
。 ５ＣＨ３）、４．３３，４．４４（ＩＨ，２ｘａ、３Ｈ
）、５．２０（４Ｈ，ｓ。 ２ｘＯＣ１１）　、　５．３７　、５．５０（２Ｈ，２
ｘｓ’、ＣＨＣＯＮ、　５Ｈ）　＋　　　　”５．７５
，６．３７（２ＦＩ、ｂ、２ｘＮＨ）、６．９０−８．
２５（１３Ｈ，ｍ。 ３ｘＡｒ）。 １１）ベンジル６、β−［Ｄ、Ｌ−２−（２−フルオロ
フェニル）−２−（４−ニトロベンジルオキシカル７１
でニルアミノ）アセトアミドツー６．α−メトキシベニ
シラナート 室温のメタノール（１２０ｍ／）中の６．β−（Ｄ、Ｌ
−２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル７ミ／　）アセトアミドツー６
．α−メチルチオペニシラナー）　（９，４ｆ　、　１
３．８ｍモル〕の溶液をメタノール（６０ｎＬ！、）中
の酢酸第二水銀（４，３ｒ、１３．５ｍモル）により処
理した。２０分後、混合物を濾過し、少量に々る迄蒸発
させ、酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、水（３Ｘ２
００ｍｌ）、食塩水（２００ｍｅ）で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧上蒸発乾固した。シクロ
ヘキサン中４０％酢酸エチルにより溶離するシリカゲル
のクロマトグラフィにより、４．６ｆ、５０．１％を得
た。 νｍａｘ（ＣＨＣＩｍ）　１７８５　ｅ　１７４０　ｔ
　１７５０　ｖ　１４９５及び１３５０ｃｒｎ−１，δ
（ＣＤＣＩｇ）　０．９４　、１．２６　、１．３３　
、１．３６　、１．４４（６Ｈ，４ｘｓ、２Ｘ２Ｃ）Ｔ
３）、３．２５，３．４８（３Ｈ，２ｘｓ、０ＣＨ３）
４．３５，４゜４６（ＩＨ，２ｘｓ、３Ｈ）、５．２０
（４Ｈ，ｓ、２ｘＯＣＨ２−）５．５６（１’Ｉ］、ｓ
、５Ｈ）、５．７３，５．８８（ＬＨ，ｂｄ、Ｊ７Ｈｚ
。 ＣＨＣＯＮ）、６．３３．６．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ７Ｈ
ｚ、ＣＨＮＨ）、６．９０−８．２５（１４Ｈ，ｍ、３
ｘＡｒ、Ｃ０ＮＨ）。 １１ｉ〕６　、β−［：Ｄ、Ｌ−２−アミノ−２−（２
−フルオロフェニル）アセトアミド］　　６１α−メト
キンペニシラン酸 ＴＨＦ（１０ｄ）、エタノール（１００ｍ／）、水（１
０ｍｌ　）中のベンジル６、β−［Ｄ、Ｌ−（２−フル
オロフェニル）−２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）アセトアミド〕−６．α−メトキシペニ
シラナー）（４，２Ｆ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４，
５ｆ　）の存在下で１時間室温及び大気圧下で水素化し
た。ｐ過後、溶液を少量になる迄蒸発し、残りを凍結乾
燥した。固体をメタノール（５ｍｌ　）に溶解し、濾過
し、エーテルにより沈でんさせ、濾過し、エーテルで充
分に洗い、減圧下乾燥して１．５２を得た。 νｍａｘ　（）（Ｂｒ　）　３３５０　ＣｂＬ　１７６
５　ｔ　１７００　ｐ　１６００　ｒ　１５９５１２３
５及び７６０ｃ１ｎ１．δ（Ｄ、０）　０．９８　、１
．１３．１．２２．１．３２（６Ｈ，４ｘｓ、２ｘ２Ｃ
Ｈ３）＋３．２２，３．４１（３Ｈ，２ｘｓ、０ＣＨ３
）４．０７，４．１４（ＩＨ，２ｘｓ、３Ｉ（）、５．
４，５．４５（２Ｈ，２ｘｓ。 ５Ｈ，ＣＩ（ＣＯＮ）、７．０３−７．８（４：Ｉ（、
ｍ、Ａｒ）。 ＩＶ）　　ナトリウム６、β−［Ｄ、Ｌ−２−４３−＋
２−（４−アミノスルホニルフェニルアミノ）−４−ヒ
ドロキシプリミジン−５−イル］ウレイド］−２−（２
−フルオロフェニル〕アセトアミド〕−６，α−メトキ
シベニシラナート ０℃のトリエチルアミン（０，５６ｍｌ　ｔ　４　ｍモ
ル）を含む新しく蒸留したＴ）ＩＦ　（１００ｒｎｌ）
中の２−（４−アミノスルホニルフェニルアミ／）−５
−アミノ−４−ヒドロキシピリジン（ｉ、　１２　ｒ　
。 ４ｍモル〕の懸濁液をホスゲン（トルエン中の１２．５
％ｗ　／　ｗ溶液４　ｍｌ　、　４．４　ｍモル）によ
り処理した。１５分後、反応物を放置して室温とし、３
０分攪拌し、半量に蒸発し、トリエチルアミンによりＰ
Ｈ７，５ｆ／）　６０％水性ＴＨＦ　（１００ｍ／）中
の６．β−［Ｄ、Ｌ−２−アミノ−２−（２−フルオロ
フェニル）アセトアミド）　　６．α−メトキシペニシ
ラン酸（０，８ｆ　７２　ｍモル〕の溶液に滴下した。 −■を１時間半にわたりトリエチルアミンの添加により
７．３と７．８との間に保った。 ＴＨＥ”を減圧蒸発し、水性残渣をエーテル（２×１０
０ｍ／）で洗い、酢酸エチル（１５０ｍｌ　）で覆い、
Ｐｌｌを２０に５Ｎ塩酸により調節した。沈でんした固
体及び水性相を捨てた。酢酸エチル相を水（２×１００
ｍＺ）食塩水（１００ｍ／）で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧不蒸発乾固した。ガムをアセト
ン（３０ｍｌ！　）に再ｉ５解ｔ、、沈でんが完了する
迄、４−ノーチルペンタン−２−オン中の１．８５　Ｎ
ナトリウム２−エチルヘキサノエートを加えた。固体を
沖去し、アセトン、エーテルで充分圧洗い、減圧下乾燥
し、酢酸エチル、エタノール、水（５：２：１）により
溶離するシリカゲルのクロマトグラフィにより３ＱＱｑ
を得た０ νｍａｘ（ＫＢｒ）３３５０　（ｂ）、１７６５，１６
５５，１５９０゜１５３０．１３３５及び１１５５ｃｒ
ｎ’、δｒ　（ＣＤ３）、Ｓｏ、Ｄ、Ｏ〕１．０９，１
．３４，１．４２（６Ｈ，３ｘｓ、２ｘ２ＣＨｓ）、７
．２，７．４０（３Ｈ，２ｘｓ、０ＣＨＢ）、３．９Ｂ
、４．０５ＣＩＨ，２ｘｓ、３Ｈ）ｐ５．３８　（ＩＨ
，ｓ　、５Ｈ）、５．７３．５．７８　（ＩＨ，２ｘｓ
　、ＣＨＣＯＮ）７．０５−７．６０　（４Ｈｌｒｎ、
　Ａｒ　）　７．６４　ｔ　７．９０　（４Ｔ（、ＡＢ
ｑ　。 ン３Ｈ）。 実施例８ ナトリウム６、β−ＣＤ、Ｌ−２−［３−４２−（４−
アミノスルホニルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−
ピリミジン−５−イル〕ウレイド〕−２−（４−フルオ
ロフェニル）アセトアミドロー６．α−メトキシベニシ
ラナート １）ベンシル６、ρ〜Ｃ２−（４−フルオロフェニル）
−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
アセトアミド〕−６．α−メチルチオベニシラナート 塩化オキゾリル（０，９５ゴ）及びＤＭＦ　（３滴）を
無水のジクロロメタン（１００ｎｒｌ　）中のＮ−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４−フル
オロフェニル）グリシン（３，４８ｆ　。 １０ｍモル）の溶液に加えた。溶液を１時間攪拌し、次
に蒸発乾固した。ζｍａｘ　（フィルム〕１７８７ｃＩ
ｎ”　（ｃｏｃｚ）。残渣をＴＨＦ（２０ｍ／りに溶解
し、ＴＴ（Ｆ（１００ｍｇ）中のベンジル６、β−アミ
ノ−６、α−メチルチオベニシラナート（３，８７ｆ、
１１ｍモル）及びピリジン（０，９５ｔｎｌ　）の水浴
で冷却した溶液に滴下した。添加が完了したとき、混合
物を室温で１時間攪拌し、次に酢酸エチル（２００ｍｇ
）により希釈し、水（５×１００１ｎｔ）及び食塩水（
１００ｍ／）によυ洗い、乾燥し、蒸発して泡を得た。 表題化合物をシクロヘキサン中２０％酢酸エチルにより
浴離するシリカゲルのクロマトグラフィにより　４１離
した。 ３．２２Ｆ、４７％。 １１）ベンジル６、β−［２−（４−フルオロフェニル
）−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
）アセトアミド］　　６１α−メトキシベニシラナート メタノール（２０ｒｄ）及び酢酸エチル（２０ｍ）中の
ベンジル６、β−［２−（４−フルオロフェニル）−２
−（４−二トロペンジルオキシヵルボニルアミノノアセ
トアミド〕−６，α−メチルチオベニシラナートｃ３．
２２ｆ）を酢酸第二水銀（１，５Ｏｆ）で処理した。混
合物を１時間攪拌し、酢酸エチル（１５０ｎｉ　）で希
釈し１、漣過しだ。涙液を水（３Ｘ１００ｍｇ）及び食
塩水ｃ　ｉ　ｏ　Ｏｍｇ）で洗い、乾燥し、蒸発して泡
を得、それをシクロヘキサン中３０％酢酸エチルにより
溶離するシリカケ“ルのクロマトグラフィにかけ、表題
化合物（２，９１り、９３％）を得た。 δＣ（ＣＤ３）、Ｃｏ　１１．１０　、１．２６　、１
．３８　、１．５０　（６Ｈ，４ｘｓ　。 ２Ｘ　２Ｃ）Ｉｓ　）　ｅ　３．２　Ｏｒ　３．４５　
（３Ｈ＋　２ｘ　８　ｒ　０ＣＨ２）　ｔ　４．４　Ｏ
ｒ　４．４８（ＩＨ，２ｘｓ、３Ｈ）、５．２３（４Ｈ
，ｓ、２ｘＯＣ１（２）、５．４６ｔ５．４８（ＩＨ，
２ｘａ、５Ｈ）、５．４−５．７（ＩＨ，ｒｎ、ＣＨＣ
ＯＮＨ）。 ６．９−８．３　（１４Ｈ，ｍ、Ａｒ　、Ｎ、ＴｌＣ０
，）　、　８．６８　（ＩＩＴ、　ｓ　、　Ｃ０ＮＨ）
。 １ｉ１）６１β−〔２−アミノ−２−（４−フルオロフ
ェニル〕アセトアミド）−６，α−メトキシペニシラン
酸 ベンジル６、β−［２−（４−フルオロフェニル）−２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）アセ
トアミド］−６．α−メトキンベニシラナート（２，７
５ｆ）をＴＨＦ（３５ｍｇ）’Ｉｃ溶解し、正に錘る手
前まで水により希釈し、次に２５時間炭素上の１０％パ
ラジウム（２，７５ｆ　）の存在下水素化した。混合物
をセライトを通して沖過し、涙液を減圧下濃縮した。水
性の残渣を酢酸エチル（２Ｘ　５０　ｍｌ　）及びエー
テル（３０ｒｎｅ）で洗い、凍結乾燥した。０．７２ｆ
、４４％。 ｖ　ｍ　ａ　ｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　１７６５　ｐ　１
６９５　ｔ　１６０５　＃　１５７０　ｓ　１２３０及
び１０９５ｃ１ｎ１．δ（ＤｍＯ）　０．８５　ｓ　１
．１３．１．２８１１．３７　（６Ｈｔ４ｘｓ　、　２
ｘ２ＣＨ３）　、　３．２４．３．４６　（３Ｈ，２ｘ
ｓ　、０ＣＨ３）　。 ４．０９　、４．１６　（ＩＨ，２ｘｓ　、　３Ｈ）　
、　５．１５　、５．２２　（ＩＨ，２ｘｓ。 ＣＨＣＯＮＨ）　、　５．４５　、５．４９（ＩＨ，２
ｘａ　、　５Ｈ）　、　７．０−７．７　（４Ｈｍ、Ａ
ｒ）。 ＩＶ）す）リウム６．β−［Ｄ、Ｌ−２−（３−［２−
（４−アミノスルホニルフェニルアミノ）−４−ヒドロ
キシピリミジン−５−イル］ｆｙｖイＦ］−２−（４−
フルオロフェニル）′アセトアミド〕−６．α−メトキ
シベニシラナート ０℃のトリエチルアミン（０，２８ｍｅ　ｓ　２１βモ
ル）を含む新しく蒸留したＴＨＦ　（８０ｍ／）中の２
−（４−アミノスルボニルフェニルアミノ）−５−アミ
ノ−４−ヒドロギシピリミジン（０，５６ｔ　。 ２ｍモル）の懸濁液をホスゲン（トルエン中の１２．５
％ｗ　／　ｗ溶液２ゴ、２．２ｍモル）により処理した
。１時間攪拌し、減圧下半量に蒸発し、トリエチルアミ
ンによりｐＨ７，５の７０％水性ＴＨＦ（７０ｍｌ）中
の６．β−ＣＤ、Ｌ−２−アミノ−２−（４−フルオロ
フェニル）アセトアミド〕−６、α−メトキシペニシラ
ン酸（０，４ｆ、１ｍモル）の溶液に滴下した。放置し
て水温にし、２時間攪拌した。…をトリエチルアミンの
添加により７、′３と７．８との間に保った。混合物を
エーテル（３Ｘ１００ｍ）で洗い、沖過し、ＰＨ２に５
Ｎ塩酸により酸性化した。水性相を酢酸エチル（３×８
０　ｍｌ　）により抽出した。合わせた抽出物を水（３
Ｘ５０ｍ／）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧下蒸発乾固した。ガムをアセトン（２０ｍｌ　
）に溶解し、４−メチル−ペンタン−２−オン中の１．
８５Ｎナトリウム２−エチルへギサノエー）　（０，２
ｍｔ　）を加えた。固体なＰ去し、アセトン及びエーテ
ルで充分に洗い、減圧下乾燥して２６０■、　１７．１
％を得た。 νｍ　ａ　ｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　３３５０　（ｂ）ｚ
　１７６０　）　１６５５　ｙ　１６００　ｔ１５５０
．１４１０及び１１５５ｃＩｎ”、δ［ＣＤ５ＯＤ　＋
　（ＣＤｓ　）　ｘ　５Ｏ１１，０３，１，３６，１，
４１，１，４８（６Ｈ，４Ｘ８，２Ｘ２ＣＨ３）、３．
４５゜３．５４　（３Ｈ，２ｘｓ　、ＯＣＨｍ）　、　
３．９８　、４．０８（ＩＨ，２ｘｇ　、　３Ｈ）５．
４４　、５．５２　、５．５８．５．６３　（２Ｈ，４
Ｘ８　、５Ｈ，ＣＨＣＯＮ）　。 ６．９０−８．０５　（８Ｈ、ｍ　−２ｘ　Ａ　ｒ　）
　ｔ　８．２９　（Ｉ　Ｈｐ　ｓ　ｓ　ピリミジン６　
Ｔ（）。 実施例９ ナトリウム６、β−［Ｄ、Ｌ−２−（３−［２−（４−
アミノスルホニルフェニルアミ）　）−４−ヒドロキシ
ピリミジン−５−イル］ウレイド〕２　　（３ｔ　４−
ジアセトキシフェニル）アセトアミド）−６，α−メト
キシベニシラナート１）ベンジル６ｊβ−［Ｄ、Ｌ−２
−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−
６．α−メトキシベニシラナートベンジル６、β−［Ｄ
、Ｌ−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトア
ミドツー６１α−メチルチオペニシラナ−１・（４，８
１ｆ。 ６、１７　ｍモル）及びメタノール（７０ｎｒｌ　）中
の酢酸第二水銀（１，９７ｆ　ｔ　６．１７　ｍモル〕
を用いる以夕１は、実施例４１１に記載された方法にょ
シ作った。生成物をシクロヘキサン中５０％酢酸エチル
で溶＾ｆするシリカゲルのクロマトグラフィにかけて、
４．８２ｆ、９７．２％を得た。 δ（ＣＤＣＩｓ）０８９，１．２８，１３３（６Ｈ，３
ｘｓ、２ｘ２ＣＨ３）２．３０　（６Ｔ（、ｓ　、　２
ｘＣＯＣＨ３）　＄　３．２３　、３．５０　（３Ｈ，
２Ｘ８　。 ＯＣＨｍ）、４．４０，４．４７（ＩＴｉ、２ｘａ、３
Ｈ）、５．２８（４Ｈ，ａ。 ２　ｘ　ＯＣＨｚ　）　、５．６８　（２Ｈｖ　ｂ　ｓ
　、５　Ｈｅ　ＣＨＣＯＮ　）　＋　６−５−８−４（
１４Ｈ，ｍ、　２ｘＣＯＮＨ，３ｘＡｒ　）。 １ｉ）６．β−［Ｄ、’Ｌ−２−アミノー２−〔３，４
−ゾアセトキシフェニル〕アセトアミド〕−６，α−メ
トキシベニシラナートＴＨＦ　（３０ｍ１）、エタノー
ル（１００ｆｎｌ）、水（２０ｄ）中のベンジル６、β
−［Ｄ、Ｌ−２−（３、４−ジアセトキシフェニル）　
−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ〕
−６、α−メトギシペニシラナー）（４，５５Ｆ）の溶
液を１時間半炭素上の１０％パラジウム〔４，６２〕に
より大気田且室温で水素化した。触媒を沖去し、溶液を
エーテル（３Ｘ１５０ｒｄ）で洗った。 水性相を凍結乾燥し、て、２．５ｆ、８８％を得た。 νｍａｘ（ＫＢｒ）３３００（ｂｒ）　、　１７６５（
ｂｒ）　、　１７００゜１６０５．１５０５，１３７０
，１２００（ｂｒ）、１１０５，１０１０及び９０”Ｉ
ｎ”ｒ　’　（ＤｚＯ）　０．８４　＋　１．１３　ｔ
　１−２７　ｙ　１．３８　（６Ｈｒ４ｘｓ、２ｘ２Ｃ
Ｈａ）、２．２８（６Ｈ，ｓ、２ｘＣＨＩＣＯ）　、３
．２７゜３．４８（３Ｈ，２ｘｓ、０ＣＨｓ）、４．１
０，４．１７（ＩＨ，２ｘｓ、３Ｈ）５．１８　、５．
２７　（ＩＨ，２ｘｓ　、ＣＨＣＯＮ）　、　５．４５
　、５．４９　、　（ＩＨ。 ２ｘａ、５Ｈ）　、７．２７−７．６５（３Ｈ，ｍ、Ａ
ｒ）　。 １１１）ナトリウム６、β−（Ｄ　、　Ｌ−２−［３−
［２−（４−アミノスルホニルフェニルアミノ］−４−
ヒドロキシピリジン−５−イル〕ウレイ１；〕−２−Ｃ
３２４−ジアセトキシフェニル）ア士ドアミド］−６．
α−メトキシベニシラナート ６、β−［Ｄ、Ｌ−２−了ミノー（３，４−ジアセトキ
シフェニル）ア士ドアミド］−６．α−メトキシベニシ
ラ丈−ト（０，９８Ｆ、２ｍモル）を用いる以外は、実
施例１に記載された方法によす作った。酢酸エチル：エ
タノール：水（５：　２：１）による溶離をするシリカ
ゲルのクロマトグラ’７ｆＫｊす、０．１６　ｆ　、　
１９．７％を得た。 νｍａｘ（ＫＢｒ）　３３５０　（ｂｒ）　ｔ　１７６
５　ｐ　１６６０　＊　１６００　ｅ１５３５及び１２
１０ｃｒＲ１，δＣ（ＣＤ、　）　、ＳＯ＋ＣＤ５ＯＤ
：）　１．０６　。 １．３３　、１．４５　（６Ｈ，３ｘａ　、　２ｘ２Ｃ
Ｈｓ）　、　２．２３　（６Ｈ，ｓ　、　２ｘＣＨａＣ
Ｏ）、３．１７，３．４３（３Ｈ，２ｘｓ、０ＣＨ３）
ｙ４．ｏｌ、４．１０（ＩＨ＃　２　Ｘβ、３Ｈ）、５
．４２，５．５３，５．６１（２Ｈ，３ｘｓ。 ＣＨＣＯＮ、ｆ５Ｈ）、６．９０−７．９５（７Ｈ，ｍ
、２ｘＡｒ）、８．２８（ＩＨｇ、ピリミジン６Ｈ）。 生物学上のデータ 本発明化合物の抗菌性活性を示す。 （λ’ｆｌｃ　　ｐＶ／ｒｄ　） 毒性 本発明化合物について毒性は、認められなかったＱ 代理人４ｆ−理士才丸巳へ葭元 化１名 υり 昭和ｆｇ年ダ月−Ｌ１７１″」 特許庁　本官　殿 １、事件の表止 ７ｒ逢　願昭ダと　第仁タ３７３　号 ２、贅叶の名称　　へ。＝陵ノン省目坪、千のへ〉五及
び″予！Ｌを省電・Ｖ豪１侍物 ３、補正をする考 事件との関係　　出厘只乙

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式（１） （式中、Ｒは置換されていてもよい了り−ル又はへテロ
   シクリル基であり；Ｒ”Ｖｉ水素、アルキル、アルケニ
   ル、シクロアルキル、 シクロアルケニル、置換されていてもよいフェニル又は
   シクロゾロビルアルキル基、アルキル、アルケニル、シ
   クロアルキル、フェニル又はベンジル基により置換され
   ていてもよいヒドロキシ基、置換さ！−ムていてもよい
   メルカプト、アルキルスルフェニル、遊離の又は置換さ
   れたアミン、置換されていてもよいピペラジノ、フェニ
   ルアルキルアミン又はアシルアミノ基、又はアルキル、
   アルアルギル又はアリールスルホニルアミノ基である）
   の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加水
   分解されうるエステル。 （２）　　Ｒ１）Ｅフェニル、４−ヒドロキシフェニル
   、３４−ジヒドロキシフェニル、３．４−ジアセトキシ
   −フェニル、２−４１３−チェニル、２−又は３−フリ
   ル、２−１３−又は４−クロロフーｒ−＝ル、又１ｊ２
   −１３−１１４−フルオロ７エ二ルである特許請求の範
   囲第（１）項記載の化合物。 （３）　　Ｒ１が置換されたアミノである特許請求の範
   囲第（１）又は（２）項記載の化合物。 （４）　　Ｒ１が置換されていてもよいフェニルにより
   置換されたアミンである特許請求の範囲第（１）〜（３
   ）項のいづれか一つの項記載の化合物。 （５）６１β−［２−［３−（２−（４−アミンスルホ
   ニルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−５
   −イル〕ウレイド］−２−フェニルアセトアミド］−６
   、α−メトキシペニシラン酸又は ６、β−Ｃ２−［３−［４−ヒドロキシ−２−〔フェニ
   ルアミノコピリミジン−５−イル〕ウレイド〕−２−フ
   ェニルアセトアミド〕−６α−メトキシペニシラン酸又
   は ６、β−［２−［３−［２−（４−アミノスルホニルフ
   ェニルアミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル
   ヨウレイド］−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセト
   アミド）　　６．α−メトキシペニシラン酸又ハ ロ、β−［２−［３−４２−（４−アミンスルホニルフ
   ェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イ
   ルヨウレイド−２−（チェノ−２−イル）アセトアミド
   ：］−］６．α−メトキシペニシラン酸は ６、β−［２−４３−［２−（４−アミノスルホニルフ
   ェニルアミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル
   ヨウレイド］−２−（フラン−２−イル）アセトアミド
   ツー６．α−メトキシペニシラン酸又は ６、β−［２−［３−［２−（４−アミノスルホニルフ
   ェニルアミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル
   ヨウレイド〕−２−（２−フルオロフェニル〕アセトア
   ミド）　　６１α−メトキシペニシラン酸又は ６、β−［２−［３−［２−（４−アミノスルホニルフ
   ェニルアミノ〕−４−ヒドロキシ　ピリミジン−５−イ
   ルヨウレイド］−２−（４−フルオロフェニル）アセト
   アミド：］　　］６．α−メトキシペニシラン酸は ６、β−［２−［３−［２−（４−アミノスルホニルフ
   ェニルアミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル
   ］ウレイド］−２−（３、４−ジアセトキシフェニル）
   アセトアミド〕−６、α−メトキシペニシラン酸又はこ
   れらの製薬上許容しうる塩又は生体内で加水分解されう
   るエステルより選ばれる特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物。 （６１Ａ）式（Ｉｔ） ＭｅＨ （式中、アミンはアシル化反応を行わしめる基により置
   換されていてもよく、Ｒは式（１）で規定した通りであ
   って任意の反応性置換基は保論されていてもよ＜　、Ｒ
   ｘＶｉ水素又はカルボキシル封鎖基である）の化合物と
   式（ＩＩＩ）Ｏ２Ｈ Ｈ （式中、Ｒ１は式（１）で規定した通りであって、任意
   の反応性の基は保膜されていてもよい）の酸のＮ−アシ
   ル化誘導体とを反応させるが、又は Ｂ）式（ＩＶ） （式中、アミン基はアシル化反応を行わしめる基によシ
   置換されていてもよく、ＲＸ　は式（Ｉｔ）で規定した
   通りである）の化合物と式（Ｖｌ）Ｒ，ＣＨｏＣｏ、Ｈ １ Ｈ ０ １ （式中、Ｒ及びＲ１は式（１）で規定した通りであって
   、任意の反応性の基は保護されていてもよい）の酸のＮ
   −アシル化誘導体とを反応させるか、又は Ｃ）式〔■〕 （式中、Ｒ，Ｒ１及びＲは前記同様であシ　ＲＩＩｊ　
   Ｃ１＠アルキル、アリール又はベンジルである〕の化合
   物と （１）金属イオン例えば水銀、鉛、銀、カドミウム、タ
   リウム又は♂スマスの存在下でメタノールとを反応させ
   るか、又は （ＩＩ）−２５℃乃至−８０℃で塩素又は臭素とを反応
   させ、次に得られたＩ＼ロスルホニウムノ＼ライドをメ
   タノール及び塩基によシ分解させるか、又は Ｄ）　ａ）式（１）０ （式中　ＲＸはカルボキシ封鎖基であり、Ｒ３はアシル
   、特に天然のペニシリン例えばベンジルペニシリン又は
   フェノキシメチルペニシリンの側鎖から藺導される７シ
   ルである）の化合物をイミノノ＼ライドを形成する試薬
   により処理し、ｂ）イミノノ・ライドをイミノ炭素原子
   に基ＱＲｆ（ただし、Ｑｉｌ酸素、硫黄又は窒素であり
   、Ｒｆは炭素数５乃至１４のアルキルである〕を導入す
   る化合物により処理して、イミノエーテル、イミノチオ
   エーテル又はアミジン（ＱがそれぞれＯ，Ｓ又はＮのと
   き）を形成し、 Ｃ）式（Ｖｌ）の酸のＮ−アシル化誘導体と反応させ、 ｄ）水により処理する；ことから成り、そして工程（Ａ
   ）、ＣＢ）、（Ｃ）又は（Ｄ）の後に、もし必要ならば
   、下記の工程 １〕　任意のカルボキシ封鎖基ＲＸを除去すること １１）側鎖上の任意の保護基を除去すること１１１）生
   成物をその塩又は生体内で加水分解されうるエステルに
   変換すること の一つ以上を行う特許請求の範囲第（１）項記載の化合
   物の製法。 （７）製薬上許答しつる４口体又は助剤とともに特許請
   求の範囲第（１）〜（５）項のいづれか一つの項記載の
   化合物より成る製薬組成物。 （８）　　β−ラクタマーゼ抑制剤をさらに含む特許請
   求の範囲第（力項記載の組成物。 （９）人間又は動物の体の却ｊ菌性感染の治療に用いら
   れる特許請求の範囲第（１）〜（５）項のいづれか一つ
   の項記載の化合物。