JPS58180454A - ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中Ｒは水素原子又はメチル基、Ｒ′は水素原子、低
級アルキル基又はベンジル基を示す）で表わされるジベ
ンゾ［ａ、ｄ：］シクロヘプテン誘導体の新規な製造法
に関する。

Ｉが水素原子である式Ｉの化合物、すなわち一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる１０．１
１−ジヒドロ−１１−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄ
〕シクロヘプテン酢酸誘導体は優れた抗炎症活性を有す
る。また一般式 （式中■（は前記の意味を有し、Ｒ“は低級アルキル基
又はベンジル基を示す）で表わされるエステル誘導体は
自身後れた抗炎症作用を有し、かつ一般式Ｉａの酢酸誘
導体の製造用中間体としても有用である。

式Ｉａの酢酸誘導体の製造法に関しては、本発明者らに
より式■の４−（２−クロルカルボニルメチルベンジル
）フェニル酢酸誘導体’ａ＝　ルイス酸の存在下に分子
内閉環し、反応生成物をアルカリ性条件下に加水分解す
る方法が知られている（特開昭５６−４９６３７号公報
参照）。

　６一 本発明者らは、これらの方法をさらに改良するため研究
を重ねた結果、閉環反応生成物を緩和な条件下に加溶媒
分解することにより、式Ｉの化合物を工業的に有利に製
造しうる方法を見い出した。

本発明は、一般式 （式中Ｒは後記の意味を有する）で表わされる４−（２
−１’ロルカルボニルメチルベンジル）フェニル酢酸誘
導体をルイス酸の存在下に分子内閉環し、反応生成物を
加溶媒分解することを特徴とする、一般式 （式中Ｒは水素原子又はメチル基、Ｒ／は水素原子、低
級アルキル基又はベンジル基を示す）で表わされるジベ
ンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン誘導体の製造法である。

本発明によれば１式■の４−（２−クロルカルボニルメ
チルベンジル）フェニル酢酸誘導体を不活性溶媒中ルイ
ス酸の存在下に分子内閉環し、次いで反応生成物を不活
性溶媒（例えばヘキサノ、ベンゼン、エーテル、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、
ジオキサン）の中で加溶媒分解する。このための溶媒と
して、アルコール例えばメタノール。

エタノール、プロパツールなどの低級アルコール又はベ
ンジルアルコールを使用すると、弐１ｂのエステル誘導
体を製造するととができる。

本反応は一般に水冷下ないし室温下で行われ極めて速や
かに完結する。この場合トリエチルアミンなどの三級ア
ミンを脱酸剤として添加することにより反応が更に促進
される。

更に弐１ｂのエステル誘導体を単離したのち、又は単離
することなく反応系中で例えば水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム等による通常のアルカリ性条件下に加水分解
すると、式Ｊａのジベンゾ［ａ、ｃｌ）］シクロヘプテ
ン酢酸誘導体を製造することができる。

また分子内閉環反応生成物を、不活性溶媒中で触媒の存
在下に直接に加水分解し、式１ａのジベンゾ［ａ、ｄ］
シクロヘプテン酢酸誘導体を直接に収率よく、かつ高純
度で製造することもできる。

この場合の不活性溶媒としては、例えばベンゼン、エー
テル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン等が
用いられ、触媒としては暮゛　　　　　−−シクロデキ
ストリン、例特にβ−シクロデキストリンの使用が有利
である。反応は水冷下ないし室温で速やかに完結する。

実施例１ １）２−４４−（２−カルボキシメチルベンジル）フェ
ニル〕プロピオン酸３．０．９１Ｌ＊ベンゼン１０ｎ＋
ｅに懸濁し、塩化チオニル６ｍｌを加え、１．５時間加
熱還流する。今後、溶媒を減圧留去し、得られる淡褐色
油状の２−［４−（２−クロルカルボニルメチルベンジ
ル）フェニル〕−プロピオン酸クロリドを、１，２−ジ
クロルエタン１００ｍｅに溶解する。この溶液を一２０
°Ｃに冷却し、無水塩化アルミニウム２．９ｇを加え。

同温度で６０分間攪拌する。反応混合物を氷−飽和食塩
水２００　ｍｌに注加し、６０分間攪拌したのち１，２
−ジクロルエタン層を分取する。１゜２−ジクロルエタ
ン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧
留去すると、淡褐色油状物２．９ｇが得られる。

２）　上記でイυられた分子内閉環生成物をジオキサン
１０ｍｅに溶解し、β−シクロデキストリ　７　− ン０．５ｇを水６０　ｍｌに加えた懸濁液を加え、室温
で２時間攪拌する。反応液に水５ＣＪｍｌを加え。

エーテル６０ｍ１で抽出し、エーテル層を冷Ｎ−水酸化
す）　ＩＪウム６０ｍ１で抽出する。水層を１０％塩酸
で酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶
媒を減圧留去すると、粗２−（１ｏ、１１−ジヒドロ−
１１−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ａ）シクロヘプテ
ン−２−イル）プロピオン酸２．７１．９（９６，８％
）が淡黄色結晶性粉末として得られる。この粗結晶をエ
ーテル５　ｍｌに溶解し、−２０℃で一夜放置すると、
融点１３５〜１３６℃の無色針状晶２．０８、！９（７
４，４％）が得られる。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： ３５００〜２３００　ｃｍ−’及び１６８５　ｔｙｎ−
’にカルボン酸基の吸収。

１６６５　ｃｍ−’にカルボニル基の吸収。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）　： ＝　８　＝ δｐｐｍ　　　１．４４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
−ＣＩＩＣＨ８） ６．７０　（Ｉ　Ｔ−１，ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ。

鉦 −ＣＨＣＨ３） ４．１６（２Ｈ１Ｓ、−ＣＨ，−） ４．２０（２１（、Ｓ、−ＣＩ−ｈ−）７、０〜７．５
　（６ｎ、Ｉ０１芳香族プロトン）８．００　（Ｉ　Ｈ
，ｓ、　１位のプロトン）９、９５　（１）１、Ｌ）ｒ
　、−ＣＯ２Ｈ１Ｄ２０により消失） 実施例２ 実施例１−（１）と同様にして得られる分子内閉環生成
物２．９ｇをエーテル１５ｍ１に溶解し、メタノール１
０ｍ１を加え、５分間攪拌したのち無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残査をメタノール１
’１ｍｌに溶解する。この溶液に１０％水酸化すトリウ
ム６０ｍ１を加え、５０℃で１５分間攪拌したのち水３
０ｍ１を加え、エーテル３０　ｍｌで洗浄する。水層を
１０％塩酸で酸性とし、エーテルで抽出し、エーテル層
を飽和食塩水で洗浄したのち減圧留去し、残査をベンゼ
ン２０ｍ１に溶解する。４７％臭化水素酸６０ｍ１を加
え、１０分間攪拌したのち水［ｏｍｌを加え、水層な分
離する。ベンゼン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られ
る淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、エーテル溶出部より淡黄色結晶性粉末として粗
２−（１０，ｉｔ−ジヒドロ−１１−オキソ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ、ｄ〕シクロヘプテン−２−イル）プロピオ
ン酸２．１５ｇ（８８，８％）が得られる。この粗結晶
をエーテル５　ｍｌに溶解し、−２０℃で一夜放置する
と、融点１３５〜１６６°Ｃの無色釦状晶１．２８９（
４５，８％）が得られる。

実施例６ 実施例ｉ　−（ｉ）と同様にして得られる分子内閉環生
成物２，９ｇをエーテル１５ｍ１に溶解し、メタノール
ｌＧｍ１を加え、５分間攪拌したのち無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残査をエーテル６
０ｍ１に溶解する。エーテル層を飽和炭酸水素す）　リ
ウム及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる淡黄色油
状物２．９８　ｇをベンゼン６ｍｅに溶解し、４７％臭
化水素酸２５ｍｅを加え、室温で１４時間攪拌する。水
６０ｍ１を加えてベンゼン層を分取し、飽和食塩水で洗
浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、得られる淡黄色油状物２．８０９をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに伺し、ベンゼン溶出部よ
り得られる無色結晶性粉末をＩ】−ヘキサンで再結晶す
ると、融点１２１〜１２６℃の無色針状晶として２−（
１［１，１１−ジヒドロ−１１−オキソ−５Ｈ−ジベン
ゾ（ａ、ｄｌシクロヘプテン−２−イル）プロピオン酸
メチルｉ、　ｓ　６　ｇ　（５２，８％）が得られるＯ Ｉ’ｌｌスペクトル（ＫＢｒ）： １７２０ａｎ−’にニスデル基及び１６７０ｃｍ’＝　
１１− ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）： δｐｐｍ　　　１．４５（３Ｈ，ｄ、、Ｊ＝７．５Ｈｚ
、６．５８　（６Ｈ，Ｓ、−ＣＯＯＣＨ３）６．７０　
（Ｉ　Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ。

−ＣＨＣＨ８） ４、１３　（２Ｈ，ｓ、　−Ｃ）ｈ　）４、２１　（２
Ｈ，ｓ　、ＣＨ２−） ７、０　（）−７，５５（６Ｈ，ｍ、芳香族プロトン） ８．００（ＩＨ，ｓ、１位のプロトン）実施例４ 実施例１−（１）と同様にして得られる分子内閉環生成
物２．９ｇを１，２−ジクロルエタン６０瓢ｍｌに溶解
し、水冷攪拌下にベンジルアルコール１、　１　ｍｌを
加える。同温度で６０分間攪拌したのちトリエチルアミ
ン１．　１　ｍｌを加え、更に同温度で６０分間攪拌し
、水３０ｍＪを加え、エーテル　１２　− で抽出する。エーテル層を１０％塩酸！．Ｏｍｌ及び飽
和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧留去する。得られる黄色油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン溶出部よ
り淡黄色油状物として２−（ｉｏ，ｔｌ−ジヒドロ−１
１−オキソ−・ｓ　Ｉ−］　−　シヘンゾ［ａ．ｄ〕シ
クロヘプテン−２−イル）プロピオン酸べ／ジル０．７
６ｇ（２０、５％）が得られる。

ＩＲスペクトル（　ｎｅａｔ　）　： １　６　７　０　ｔｙｎＸｍ　Ｍ　Ａ　７Ｊ　１　７　
５　０　Ｃｍ　−　’にエステル基の吸収。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）　： δｐｐｍ　　１．４７（５Ｈ，ｄ，、Ｔ＝７．５Ｈｚ。

一ＣＨＣＨ３　） ６、　７　７　（　Ｉ　Ｈ、Ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、一Ｃ
Ｉ−ＩＣＨｓ　） ４、　１　６（　２］１，　Ｓ　、＝ｃ＋（２−）４、
１　９　（　２　１Ｌ　ｓ，　Ｃ’Ｈ２−）５．０３　
（２Ｈ，ｓ、　　−ＣＨ２−）６．８９〜７．４９　（
１１）−Ｔ、　ｍ、芳香族プロトン） ８．００（Ｈ（、ｓ、　１位のプロトン）実施例５ １）４−（２−カルボキシメチルベンジル）フェニル酢
酸２８．９を無水ベンゼン１００ｍ１に懸濁し、塩化チ
オニル３０ｍＪを加え、１．５時間加熱還流する。今後
溶媒を減圧留去し、定量的に得られる淡褐色油状の４−
（２−クロルカルボニルメチルベンジル）フェニル酢酸
クロリトヲ、ジクロルメタン１沼に溶解する。これを−
２０°Ｃに冷却し、無水塩化アルミニウム２９９を加え
、同温度で６０分間攪拌する。反応混合物を氷−飽和食
塩水２−ｅに注加し、６０分間攪拌したのちジクロルメ
タン層を分取する。ジクロルメタン層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去すると、淡褐色油
状物２７ｇが得られる。

２）上記で得た分子内閉環生成物をジオキサン１００ｍ
１に溶解し、β−シクロデキスト９７５ｇを水６００ｍ
ｅに加えた懸濁液を加え、室温下で２時間攪拌する。反
応液に水５００　ｍｅを加え、エーテル３００　ｍｅで
抽出し、エーテル層を冷Ｎ−水酸化す）　ｌ）ラム６０
０ｍ１で抽出する。

水層を１０％塩酸で酸性とし、エーテルで抽出する。エ
ーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を減圧留去すると、粗１０．１１−
ジヒドロー１１−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ’ｌ
シクロヘプテン−２−中り酢酸２５．６　＆　（９７，
５％）が淡黄色結晶性粉末として得られる。この粗結晶
を酢酸エチルで再結晶すると、融点１７１〜１７６℃の
無色結晶性粉末１９．７．９　（７５，０％）が得られ
る。

１Ｂスペクトル（ＫＢｒ　）　： ３５００〜２３００　Ｃ１１ｊ−’及び１６９５Ｃｒｎ
−’にＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ↓３）： δｐｐ＋ｎ　　　３．６５　（２Ｈｌｓ　、　−ＣＨ２
ＣＯＯＨ）４．１２（２Ｂ、ｓ、−ＣＨ２−） ａ、１Ｂ（２Ｈ，ｓ、−ｃＨｔ−） ７、０〜７．５　（６Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）７．９
５（ＩＨ，ｓ、１位のプロトン）１［１，２６（１１（
，１）ｒ、−Ｃｏ、Ｈ，Ｄ２０により消失） 実施例６ 実施例５−＋１）と同様にして得られる分子内閉環生成
物２．７ｇをエーテル１５ｍ１に溶解し、メタノール１
ｏｍｌを加え、５分間攪拌したのち無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残査をメタノール１
２ｍ１に溶解する。１０％水酸化ナトリウム３０　ｍｅ
を加え、５０°Ｃで１５分間攪拌したのら水６（３ｍｌ
！を加え、エーテル６０ｍｅで洗浄する。水層な１０％
塩酸で酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層を飽
和食塩水で洗浄したのち溶媒を減圧留去し、残査をベン
ゼン’１０ｍ１に溶解する。４７％臭化水素酸３０　ｍ
ｌを加え、１０分間攪拌したのち水１０ｍｅを加え、水
層を分離する。ベンゼン層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去する。

得られる淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、エーテル溶出部より淡黄色結晶性粉末の
粗１０．１１−ジヒドロー１１−オキノー５Ｈ−ジベン
ゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−２−ｘｆｊｋ　酢＄　２
゜３５．９（９１，２％）が得られる。この粗結晶を酢
酸エチルで再結晶すると、融点１７１〜１７６℃の無色
結晶性粉末１．８６．９　（７０，１％）が得られろ。

実施例７ 実施例５−（１）と同様にして得られる分子内閉環生成
物２．７．９をテトラヒドロフラン１５ｍ１に溶解し、
メタノール１０ｍ１を加え５分間攪拌したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残査を
エーテル３０ｍｅに溶解する。エーテル層を飽和炭酸水
素す）　ＩＪウム及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得ら
れる淡黄色油状物２．７９９をベンゼン６　ｍｌに溶解
し、４７％臭化水素酸２５ｍ１を加え、室温で１４時間
攪拌する。水６０ｍ１を加え、ベンゼン層を分取し、飽
和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去し、得られる淡黄色油状物２６２ｇ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン溶出部より得られる無色結晶性粉末を、ｎ−へキザン
で画結晶すると、融点１１１〜１１２．５°Ｃの無色針
状晶として１ｏ、ｉｉ−ジヒドロ−１１−オキソ−５Ｉ
（−ジベンゾ（ａ、ｃｌ　］］シクロヘプテンー２−イ
ル酢酸メチル２１１ｇ（７ｓ、６％）が得られろ。

Ｉｌｌスペクトル（Ｋ］３ｒ）　； ＮＭＲスヘクトル（ＣＤＣ１，３）　：δｐｐｍ　　６
．５２　（２■■、ｓ、−ＣＨ，、）３．５　８　　（
３１−Ｔ　、　　５１−（でｏ２ｃ■−■３　）４、ｏ
７（２ｎ　、　　５１−（で■Ｉ２　）４．１５　（２
ｎ、Ｓ、−ＣＨ２） ７、００〜７．４０　（６ＨｌＩｎ、芳香族プロトン）
７．９２（ｉｎ、ｓ、１位のプロトン）出願人　東亜栄
養化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中Ｒは後記の意味を有する）で表わされる４−（２
   −クロルカルボニルメチルベンジル）フェニル酢酸誘導
   体をルイス酸の存在下に分子内閉環し１反応生成物を加
   溶媒分解することを特徴とする、一般式 （式中ｉ（ｃ：＋、水素原子又はメチル基、１？は水素
   原子、低級アルキル基又はベンジル基を示す）で表わさ
   れるジベンゾ［ａ、ｃｌ〕シクロヘプテン誘導体の製造
   法。 ２、　分子内閉環反応生成物を低級アルコール又はベン
   ジルアルコールにより加溶媒分解し、次いで所望により
   加水分解ずろことを特徴とする特許請求の範囲第１項に
   記載の方法。 ６、　分子内閉環反応生成物をシクロデキストリンの存
   在下に加水分解することを特徴とする特許請求の範囲第
   １項に記載の方法。