JPS58177965A - 置換ピロ−ル類の製法 - Google Patents
置換ピロ−ル類の製法Info
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- JPS58177965A JPS58177965A JP57057114A JP5711482A JPS58177965A JP S58177965 A JPS58177965 A JP S58177965A JP 57057114 A JP57057114 A JP 57057114A JP 5711482 A JP5711482 A JP 5711482A JP S58177965 A JPS58177965 A JP S58177965A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- Pyrrole Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は置換ビロー・ル類、特にビロール−２−酢酸お
よびその誘導体化合物の製法に関する。より詳しくは、
本発明の方法は、鎮痛および抗炎症用薬剤化合物のため
の有用な中間体である１、４−ジ低級アルキル−６−低
級アルコキシカルボニル−ビロール−２−アセテートを
製造する方法に関する。
よびその誘導体化合物の製法に関する。より詳しくは、
本発明の方法は、鎮痛および抗炎症用薬剤化合物のため
の有用な中間体である１、４−ジ低級アルキル−６−低
級アルコキシカルボニル−ビロール−２−アセテートを
製造する方法に関する。
環上の他の位置に置換基をすでに含んでいるピロール環
を４−位において置換することは、立体障害および環の
不活性化が原因となって困難であると過去において腎め
られた。従って、ａａｒａｏｎによる米国特許第３．７
５２．８２６号および第３，８６５，８４０９各明細書
では、式：％式％ （式中、 Ａｒは、フェニル、モノ置換フェニルおよびポリ置換フ
ェニルからなる群から選ばれる１員を表わし、該置換フ
ェノールの各置換基はハロ、低級アルキルおよび低級ア
ルコキシからなる群から選ばれる１員であり；Ａｒｌ
ハ、フェニル、チェニル、５−メチルチェニル、モノ置
換フェニルおよびポリ置換フェニルからなる群から選ば
れる１員を表わし、該置換フェニルの各置換基はハロ、
低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、
ニトロ、アミノ、シアノおよびメチルチオからなる群か
ら選ばれる１員であり； Ｒは、０ＯＯＨ１ＣＯＯ−（低級アルキル）、０ＯＮＨ
，、Ｃ０ＮＨ−（低級アルキル）および０ＯＮ−（低級
アルキル）２からなる群から選ばれる１員を表わし； Ｒ１は低級アルキルを表わし； Ｒ２は水素および低級アルキルからなる群から選ばれる
１員を表わすが、前記Ａｒがニトロ置換フェニルからな
る群の１負である時は、式ｌのＲ２は水素とする； Ｍｅはメチルである） で表わされるある種の４−置換された５−アロイＡ／
（＆ｒ０７１ ） −ｖ！ ロールアルカン酸類（ａｌ
ｋａｎｏｉｃａｃｌｓ ）ならびにその対応する塩、エ
ステル、ニトリル、アミドおよび置換アミドと、適当な
有機および無機の塩基類から得られる、この種の酸の無
毒で治療上受入れ可能な塩類との製造について教示して
いる。前記の０ａｒｓｏｎによれば、４−置換の５−ア
ロイル−ビロールアルカン酸を得るには、出発原料とし
て適当な１−アリール−１，２，３−ブタントリオン−
２−オキシムおよび適当なジアルキル アセトンジカル
ボキシレートを縮合させて対応する閉環ビロール、アル
キル５−アロイル−６−アルコキシカルボニル−４−メ
チルビロール−２−アセテートとするか、または適当な
ジー低級アルキルアセトンジカルざキシレート、好まし
くはジエチルエステルと低級アルキルアミンとの混合物
に適当なりロロメチル低級アルキルケトンを添加したも
のを縮合させて閉環ビロール、アルキル１．４−ジ低級
アルキル−６−アルコキシカルボニル−ビロール−２−
アセテートとすることが必要である。これらのビロール
中間生成物を、次に米国特許第３．７５２．８２６号お
よび第５．８６５，８４０９各明細書に開示されるごと
く地理して、抗炎症剤として有用な所望の５−アロイル
−４−低級アルキル−ビロール−２−アルカン酸および
その酸誘導体を得る。
を４−位において置換することは、立体障害および環の
不活性化が原因となって困難であると過去において腎め
られた。従って、ａａｒａｏｎによる米国特許第３．７
５２．８２６号および第３，８６５，８４０９各明細書
では、式：％式％ （式中、 Ａｒは、フェニル、モノ置換フェニルおよびポリ置換フ
ェニルからなる群から選ばれる１員を表わし、該置換フ
ェノールの各置換基はハロ、低級アルキルおよび低級ア
ルコキシからなる群から選ばれる１員であり；Ａｒｌ
ハ、フェニル、チェニル、５−メチルチェニル、モノ置
換フェニルおよびポリ置換フェニルからなる群から選ば
れる１員を表わし、該置換フェニルの各置換基はハロ、
低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、
ニトロ、アミノ、シアノおよびメチルチオからなる群か
ら選ばれる１員であり； Ｒは、０ＯＯＨ１ＣＯＯ−（低級アルキル）、０ＯＮＨ
，、Ｃ０ＮＨ−（低級アルキル）および０ＯＮ−（低級
アルキル）２からなる群から選ばれる１員を表わし； Ｒ１は低級アルキルを表わし； Ｒ２は水素および低級アルキルからなる群から選ばれる
１員を表わすが、前記Ａｒがニトロ置換フェニルからな
る群の１負である時は、式ｌのＲ２は水素とする； Ｍｅはメチルである） で表わされるある種の４−置換された５−アロイＡ／
（＆ｒ０７１ ） −ｖ！ ロールアルカン酸類（ａｌ
ｋａｎｏｉｃａｃｌｓ ）ならびにその対応する塩、エ
ステル、ニトリル、アミドおよび置換アミドと、適当な
有機および無機の塩基類から得られる、この種の酸の無
毒で治療上受入れ可能な塩類との製造について教示して
いる。前記の０ａｒｓｏｎによれば、４−置換の５−ア
ロイル−ビロールアルカン酸を得るには、出発原料とし
て適当な１−アリール−１，２，３−ブタントリオン−
２−オキシムおよび適当なジアルキル アセトンジカル
ボキシレートを縮合させて対応する閉環ビロール、アル
キル５−アロイル−６−アルコキシカルボニル−４−メ
チルビロール−２−アセテートとするか、または適当な
ジー低級アルキルアセトンジカルざキシレート、好まし
くはジエチルエステルと低級アルキルアミンとの混合物
に適当なりロロメチル低級アルキルケトンを添加したも
のを縮合させて閉環ビロール、アルキル１．４−ジ低級
アルキル−６−アルコキシカルボニル−ビロール−２−
アセテートとすることが必要である。これらのビロール
中間生成物を、次に米国特許第３．７５２．８２６号お
よび第５．８６５，８４０９各明細書に開示されるごと
く地理して、抗炎症剤として有用な所望の５−アロイル
−４−低級アルキル−ビロール−２−アルカン酸および
その酸誘導体を得る。
クロロメチルケトン、アンモニアおよびヒドロキシクロ
トン酸アルキルエステルのアンチクロトン酸エステルを
経由する縮合については、Ｆｉｓｃｈｅｒおよび０ｒｔ
ｈかＤｉｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｄｅｓ Ｐｙｒｒｏｌｅｓ
、 ｐｐ、 ５〜６および２３５〜２５４ 、 Ｅａｗ
ａｒｌ Ｂｒｏｔｈｅｒｓ。
トン酸アルキルエステルのアンチクロトン酸エステルを
経由する縮合については、Ｆｉｓｃｈｅｒおよび０ｒｔ
ｈかＤｉｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｄｅｓ Ｐｙｒｒｏｌｅｓ
、 ｐｐ、 ５〜６および２３５〜２５４ 、 Ｅａｗ
ａｒｌ Ｂｒｏｔｈｅｒｓ。
工ｎＣ，，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、 Ｍｉｃｈｉｇａｎ、
１９４５に教示している。しかしながら、この引例に
は、４−アルキル置換基の開示もなければジエステル官
能性についての開示もない。
１９４５に教示している。しかしながら、この引例に
は、４−アルキル置換基の開示もなければジエステル官
能性についての開示もない。
ハンチのビロール合成として知られる別のビロール閉環
合成法は、α−クロロ−アルデヒドまたはケトンとβ−
ケトエステルおよびアンモニアまたはアミンとの間の相
互作用によってビロールを得ることを教示しているー＋
ＧｏｗａｎおよびＷｈｅｅｌｅｒ ： Ｎａｍｅ工ｎ
ｄｅｘ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ。
合成法は、α−クロロ−アルデヒドまたはケトンとβ−
ケトエステルおよびアンモニアまたはアミンとの間の相
互作用によってビロールを得ることを教示しているー＋
ＧｏｗａｎおよびＷｈｅｅｌｅｒ ： Ｎａｍｅ工ｎ
ｄｅｘ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ。
ｐ＋１ｉ６． Ｌｏｎｇｍａｎｅ、 Ｇｒｅｅｎ ａｎ
ｄ Ｃｏ、、 Ｌｔｄ、、 ＮｅｗＹｏｒｋ、 Ｎ、
Ｙ、１９６０゜ 同様に、メチルアミンとジエチルアセトンジカルボキシ
レートとの反応で生成する塩とクロロアセトンとを反応
させて４−メチルビロールを得るという教示もあるー−
ＪｏｎｅｓおよびＢｅａｎ ： ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ｏｆ Ｐｙｒｒｏｌｅｓ、 Ｐ、５９． ’ｌＱ
４． ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ工ｎｃ、、 Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、 １９７７ ｏまた、アンモニアまたはア
ミンを用いるクロロメチルケトンおよびβ−ケトカルボ
キシルエステルからのビロール合成も知られているー−
ＫｒａｕｃｈおよびＫｕｎｚ ：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｎａ
ｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、 Ｐ、２１１． Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙａｎｄ ５ｏｎｓ、工ｎｃ、、 Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、 １９６４ 。しかしながら、これらの教示
は、ビロールジエステル化合物の可能性についての示唆
に欠けるか、ないしはその教示するところは前記の○ａ
ｒｓｏｎの方法に基づくものであってその域を出ていな
い。
ｄ Ｃｏ、、 Ｌｔｄ、、 ＮｅｗＹｏｒｋ、 Ｎ、
Ｙ、１９６０゜ 同様に、メチルアミンとジエチルアセトンジカルボキシ
レートとの反応で生成する塩とクロロアセトンとを反応
させて４−メチルビロールを得るという教示もあるー−
ＪｏｎｅｓおよびＢｅａｎ ： ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ｏｆ Ｐｙｒｒｏｌｅｓ、 Ｐ、５９． ’ｌＱ
４． ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ工ｎｃ、、 Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、 １９７７ ｏまた、アンモニアまたはア
ミンを用いるクロロメチルケトンおよびβ−ケトカルボ
キシルエステルからのビロール合成も知られているー−
ＫｒａｕｃｈおよびＫｕｎｚ ：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｎａ
ｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、 Ｐ、２１１． Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙａｎｄ ５ｏｎｓ、工ｎｃ、、 Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、 １９６４ 。しかしながら、これらの教示
は、ビロールジエステル化合物の可能性についての示唆
に欠けるか、ないしはその教示するところは前記の○ａ
ｒｓｏｎの方法に基づくものであってその域を出ていな
い。
本発明の改良された方法に特に関連する米国特許第５．
７５２．８２６号および第５．８６５．８４０９各明細
書においては、６０℃より低い温度で２時間、例えば水
性メチルアミンとジエチルアセトンジカルボキシレート
とを反応させ、次にクロロアセトンを添加した後、得ら
れた反応混合物を氷−塩酸上に注ぐと教示されている。
７５２．８２６号および第５．８６５．８４０９各明細
書においては、６０℃より低い温度で２時間、例えば水
性メチルアミンとジエチルアセトンジカルボキシレート
とを反応させ、次にクロロアセトンを添加した後、得ら
れた反応混合物を氷−塩酸上に注ぐと教示されている。
酸性化の作用によって中間生成物のジヒドロキシピロリ
ジンを脱水して所望のビロールとする。しかしながら、
この反応では固形の中間生成物が生じ、この中間生成物
は攪拌が困難であり、それを所望の生成物に転化するに
は、大規模では制御しがたい発熱反応か生じる。従って
、この反応に改良を加えれば、固形物の形成を制御し、
発熱反応を緩和することが可能と思われる。
ジンを脱水して所望のビロールとする。しかしながら、
この反応では固形の中間生成物が生じ、この中間生成物
は攪拌が困難であり、それを所望の生成物に転化するに
は、大規模では制御しがたい発熱反応か生じる。従って
、この反応に改良を加えれば、固形物の形成を制御し、
発熱反応を緩和することが可能と思われる。
水性溶液の低級アルキルアミンとジ低級アルキルアセト
ンジカルボキシレートとの反応についての改良された方
法を探しているうちに、この反応が水性相でなく有機相
で起きることがわかった。
ンジカルボキシレートとの反応についての改良された方
法を探しているうちに、この反応が水性相でなく有機相
で起きることがわかった。
従って、ジ低級アルキルアセトンジカルボキシレートよ
りもアミンに対する溶解性が低いという能力または特性
を有する反応媒質によって反応速度が制限され、従って
熱負荷が低減され、同時に中間生成物に対する溶解性が
もたらされるという仮説が成立った。本発明の改良され
た方法をなんらかの反応理論または反応機構に制約する
ことを望むものではないが、ある種の有機溶剤がこの改
良法を達成するに必要とされる特性を有していることが
見出された。従って、本発明は、式二（Ｊ−ＯＨ，−Ｃ
ｏ−Ｒ，のクロロメチル低級アルキルケトンと式： のジ低級アルキルアセトンジカルボキシレートとの混合
物を式： Ｒ３ＮＨ２の低級アルキルアミンの水性溶液
と反応させることにより、式二 ３ （上記各式中、Ｒ３およびＲ４は低級アルキルを表わす
）の低級アルキル１，４−ジ低級アルキル−３−低ｉフ
ルコキシカルボニルービロール−２−アセテートの製造
法であって、前記ジ低級アルキルアセトンジカルボキシ
レートの溶解が可能であリ、かつ、発熱反応が緩和され
、そして生成物が溶液中に残留するような速度にて、前
記低級アルキルアミンを水性相から抽出することが可能
な被添加共溶剤の存在下に前記反応を実施する改良方法
を提供するものである。
りもアミンに対する溶解性が低いという能力または特性
を有する反応媒質によって反応速度が制限され、従って
熱負荷が低減され、同時に中間生成物に対する溶解性が
もたらされるという仮説が成立った。本発明の改良され
た方法をなんらかの反応理論または反応機構に制約する
ことを望むものではないが、ある種の有機溶剤がこの改
良法を達成するに必要とされる特性を有していることが
見出された。従って、本発明は、式二（Ｊ−ＯＨ，−Ｃ
ｏ−Ｒ，のクロロメチル低級アルキルケトンと式： のジ低級アルキルアセトンジカルボキシレートとの混合
物を式： Ｒ３ＮＨ２の低級アルキルアミンの水性溶液
と反応させることにより、式二 ３ （上記各式中、Ｒ３およびＲ４は低級アルキルを表わす
）の低級アルキル１，４−ジ低級アルキル−３−低ｉフ
ルコキシカルボニルービロール−２−アセテートの製造
法であって、前記ジ低級アルキルアセトンジカルボキシ
レートの溶解が可能であリ、かつ、発熱反応が緩和され
、そして生成物が溶液中に残留するような速度にて、前
記低級アルキルアミンを水性相から抽出することが可能
な被添加共溶剤の存在下に前記反応を実施する改良方法
を提供するものである。
本発明で用いる「低級アルキル」および「低級アルコキ
シ」は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖の飽和炭化水素、例えはメチル、エチル、プロピル
、イソジチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シルおよび類似アルキル、ならびにメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、インゾロボキシ等のごとくそれぞれ対応
するアルコキシであってよい。
シ」は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖の飽和炭化水素、例えはメチル、エチル、プロピル
、イソジチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シルおよび類似アルキル、ならびにメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、インゾロボキシ等のごとくそれぞれ対応
するアルコキシであってよい。
クロロメチル低級アルキルケトンかクロロアセトンの時
、本発明の低級アルキル１．４−ジ低級アルキル−６−
低級アルコキシカルボニル−ビロール−２−アセテート
は奸才しく生成される。クロロアセトンは入手容易で比
較的低価格のケトンである。ジカルボキシレートは、公
知の手法によって製造できるジメチルまたはジエチル
アセトンジカルボキシレートであるのが望ましい。１−
メチルビロール化合物を生成するための他の反応体は、
低級アルキルアミン、好ましくはメチルアミンである。
、本発明の低級アルキル１．４−ジ低級アルキル−６−
低級アルコキシカルボニル−ビロール−２−アセテート
は奸才しく生成される。クロロアセトンは入手容易で比
較的低価格のケトンである。ジカルボキシレートは、公
知の手法によって製造できるジメチルまたはジエチル
アセトンジカルボキシレートであるのが望ましい。１−
メチルビロール化合物を生成するための他の反応体は、
低級アルキルアミン、好ましくはメチルアミンである。
他の１−置換ビロールが所望の時には、他のアミン、例
えばアリールアミンまたは別のアルキルアミンも本発明
の方法に好適な反応体である。しかしながら、１．４−
ジ低級アルキルビロール化合物を生成するには、メチル
アミンを用いるのが好ましい。メチルアミンの４０％溶
液は入手が便利であるため、これを用いるのが好ましい
。
えばアリールアミンまたは別のアルキルアミンも本発明
の方法に好適な反応体である。しかしながら、１．４−
ジ低級アルキルビロール化合物を生成するには、メチル
アミンを用いるのが好ましい。メチルアミンの４０％溶
液は入手が便利であるため、これを用いるのが好ましい
。
溶液がメチルアミンの４０チ水溶液であるのがさらに好
ましい。
ましい。
本発明の方法に用いる被添加共溶剤は、ジアルキルアセ
トンジカルボキシレートおよび環化した置換ビロール生
成物に対して高度の溶解力を有する有機の溶剤である。
トンジカルボキシレートおよび環化した置換ビロール生
成物に対して高度の溶解力を有する有機の溶剤である。
さらに、被添加共溶剤は水に対して比較的非混和性であ
り、しかも低級アルキルアミンをその水性溶液から抽出
して有機相において反応させることが可能でなければな
らない。
り、しかも低級アルキルアミンをその水性溶液から抽出
して有機相において反応させることが可能でなければな
らない。
いくつかのタイプの有機溶剤を本発明に供し得ることが
発見された。典型的には、標準圧力下の沸点が約６０°
〜約２００℃であるハロゲン化芳香族および脂肪族炭化
水素化合物である有機溶剤が特に好適であり、その理由
は、この種の溶剤が反応体および生成物を可溶化して固
形物の形成を防止するのみならず、還流温度操作による
好都合な熱の除去方法を提供するからである。特定的に
は、四塩化炭素、四臭化炭素、クロロホルム、ブロモホ
ルム、塩化メチレン、臭化メチレン、テトラクロロエタ
ン、二塩化エチレン、二臭化エチレン、クロロベンゼン
、ブロモベンゼン、０−ジクロロベンゼン等のごとき塩
素化および臭素化炭化水素溶剤は有用な溶剤の例である
０特に好ましいものとして、塩化メチレンは本発明の方
法における最良の結果を得るための溶解力、熱除去、水
−非混和性、反応体および生成物に対する充分な不活性
度ならびに低価格の組合せ特性を具備している。
発見された。典型的には、標準圧力下の沸点が約６０°
〜約２００℃であるハロゲン化芳香族および脂肪族炭化
水素化合物である有機溶剤が特に好適であり、その理由
は、この種の溶剤が反応体および生成物を可溶化して固
形物の形成を防止するのみならず、還流温度操作による
好都合な熱の除去方法を提供するからである。特定的に
は、四塩化炭素、四臭化炭素、クロロホルム、ブロモホ
ルム、塩化メチレン、臭化メチレン、テトラクロロエタ
ン、二塩化エチレン、二臭化エチレン、クロロベンゼン
、ブロモベンゼン、０−ジクロロベンゼン等のごとき塩
素化および臭素化炭化水素溶剤は有用な溶剤の例である
０特に好ましいものとして、塩化メチレンは本発明の方
法における最良の結果を得るための溶解力、熱除去、水
−非混和性、反応体および生成物に対する充分な不活性
度ならびに低価格の組合せ特性を具備している。
塩化メチレンが好ましいが、同じように有利な特性を持
つものであれば、任意の溶剤を用いることがモきる。本
発明の方法に有用に使用されるためには、低級アルキル
アミンを水性溶液から抽出すると共にその間ジ低級アル
キルアセトンジカルがキシレートおよび置換−ロールを
溶液中に維持することのみが必要条件である。
つものであれば、任意の溶剤を用いることがモきる。本
発明の方法に有用に使用されるためには、低級アルキル
アミンを水性溶液から抽出すると共にその間ジ低級アル
キルアセトンジカルがキシレートおよび置換−ロールを
溶液中に維持することのみが必要条件である。
さらに、芳香族の炭化水素であって、標準圧力下の沸点
が約７５°〜約１５０℃である有機溶剤も特に好適であ
り、その理由は、この種の溶剤が反応体および生成物を
可溶化して固形物の形成を防止する以外に、還流温度操
作による好都合な熱の除去方法をも提供するからである
。特定的には、例えばベンゼン、キシレンおよびトルエ
ンのように単純な芳香族炭化水素が、本発明の方法にお
ける有用で実用的な被添加共溶剤である。特に好ましい
ものとして、トルエンは本発明の方法における最良な結
果を得るための溶解力、熱除去、水−非混和性、反応体
および生成物に対する充分な不活性度ならびに低価格を
組合わせた特性を具備している。トルエンが好ましいが
、同じように有利な特性を有するものであれば、任意の
芳香族１炭化水素溶剤を用いることができる。本発明の
方法に有用に使用されるためには、低級アルキルアミン
を水性溶液から抽出すると共にその間ジ低級アルキルア
セトンジカルボキシレートおよび置換ビロールを溶液内
に保つことのみが必要とされる。
が約７５°〜約１５０℃である有機溶剤も特に好適であ
り、その理由は、この種の溶剤が反応体および生成物を
可溶化して固形物の形成を防止する以外に、還流温度操
作による好都合な熱の除去方法をも提供するからである
。特定的には、例えばベンゼン、キシレンおよびトルエ
ンのように単純な芳香族炭化水素が、本発明の方法にお
ける有用で実用的な被添加共溶剤である。特に好ましい
ものとして、トルエンは本発明の方法における最良な結
果を得るための溶解力、熱除去、水−非混和性、反応体
および生成物に対する充分な不活性度ならびに低価格を
組合わせた特性を具備している。トルエンが好ましいが
、同じように有利な特性を有するものであれば、任意の
芳香族１炭化水素溶剤を用いることができる。本発明の
方法に有用に使用されるためには、低級アルキルアミン
を水性溶液から抽出すると共にその間ジ低級アルキルア
セトンジカルボキシレートおよび置換ビロールを溶液内
に保つことのみが必要とされる。
生成したアルキル１．４−ジメチル−６−ニトキシカル
ボニルビリルー２−アセテートを溶解する以外に、芳香
族炭化水素系被添加共溶剤は、非環化中間生成物やイオ
ン性の種のごとき不純物も受けつけない。さらに、芳香
族炭化水素系溶剤の密度は水より軽いため、商用規模の
装置においては、被添加共溶剤は相が落ちついた際に上
層を占め、未反応の原料や不純物を含む水性の下層を簡
単にドレンとして排出することができる。従って、被添
加共溶剤として芳香族炭化水素を用いることにより、生
成置換ビロールを鎮痛および抗炎症用薬剤化合物の製造
に供するに当り、中間工程における精製および公爵の目
的が小割合ながら達成される。
ボニルビリルー２−アセテートを溶解する以外に、芳香
族炭化水素系被添加共溶剤は、非環化中間生成物やイオ
ン性の種のごとき不純物も受けつけない。さらに、芳香
族炭化水素系溶剤の密度は水より軽いため、商用規模の
装置においては、被添加共溶剤は相が落ちついた際に上
層を占め、未反応の原料や不純物を含む水性の下層を簡
単にドレンとして排出することができる。従って、被添
加共溶剤として芳香族炭化水素を用いることにより、生
成置換ビロールを鎮痛および抗炎症用薬剤化合物の製造
に供するに当り、中間工程における精製および公爵の目
的が小割合ながら達成される。
例えはジエチルアセトンジカルボキシレート、メチルア
ミンおよびクロロアセトンの反応は、メチルアミンの水
性溶液を例えば塩化メチレン中の他の反応体溶液に添加
することによって実施される。好ましい方法ではないが
、添加順序を逆、すなわち、ジエチルアセトンジカルボ
キシレートとクロロアセトンとの溶液な水性メチルアミ
ンの溶液に加えることもできる。用いられる被添加共溶
剤の性質に依存して、温度は最初的２５℃から最高限度
として溶剤の還流温度にまで及ぶであろう。
ミンおよびクロロアセトンの反応は、メチルアミンの水
性溶液を例えば塩化メチレン中の他の反応体溶液に添加
することによって実施される。好ましい方法ではないが
、添加順序を逆、すなわち、ジエチルアセトンジカルボ
キシレートとクロロアセトンとの溶液な水性メチルアミ
ンの溶液に加えることもできる。用いられる被添加共溶
剤の性質に依存して、温度は最初的２５℃から最高限度
として溶剤の還流温度にまで及ぶであろう。
反応を完了させるに充分な時間をかけて反応を行ない、
次いで得られた溶液を酸性化するか、才たは熱で環化し
て生成物の仕上げを行なう。
次いで得られた溶液を酸性化するか、才たは熱で環化し
て生成物の仕上げを行なう。
以下、例をあげて本発明の方法をさらに詳しくｉＷ、明
するが、これにより本発明を制限するものではない。
するが、これにより本発明を制限するものではない。
例 １
塩化メチレン２０１ｄ中ジエチルアセトンジカルボキシ
レート２．１５．９およびクロロアセトン１．９２ｇの
溶液に対し、４０重量％の水性メチルアミン１１１１１
７を１度に加えた。４〜５分で温度が２５°Ｇから３５
℃に上昇した。メチルアミンの添加から４５分間加熱抜
きで混合物を攪拌した。次にＨ（Ｊｌｌｄを加えた。得
られた生成物をクロロホルムで６回抽出し、抽出物を蒸
発させてエチル１，４−ジメチル−６−ニトキシカルポ
ニルビロールー２−アセテートを得たが、内部標準によ
るガスクロマトクラフ分析（１０１８１−５２ｃｏｔ、
Ａ。
レート２．１５．９およびクロロアセトン１．９２ｇの
溶液に対し、４０重量％の水性メチルアミン１１１１１
７を１度に加えた。４〜５分で温度が２５°Ｇから３５
℃に上昇した。メチルアミンの添加から４５分間加熱抜
きで混合物を攪拌した。次にＨ（Ｊｌｌｄを加えた。得
られた生成物をクロロホルムで６回抽出し、抽出物を蒸
発させてエチル１，４−ジメチル−６−ニトキシカルポ
ニルビロールー２−アセテートを得たが、内部標準によ
るガスクロマトクラフ分析（１０１８１−５２ｃｏｔ、
Ａ。
１００°■１０°／分）で確認した結果によれば収率６
６％であり、メチル１．４−ジメチル−エトキシカルボ
ニルビロール−２−アセトアミドが収率５％、そしてエ
チル５，４−ジメチル−５−エトキシカルボニル−２−
アセテートが収率６−−であって、置換ビロールの合計
収率は７５矛であった。
６％であり、メチル１．４−ジメチル−エトキシカルボ
ニルビロール−２−アセトアミドが収率５％、そしてエ
チル５，４−ジメチル−５−エトキシカルボニル−２−
アセテートが収率６−−であって、置換ビロールの合計
収率は７５矛であった。
同じ方法で、本発明の別の例をいくつか実施した。モル
濃度、反応体比率および反応時間について異なる条件を
用いて行なったこの種の実験についての結果を次の表に
示す〇 例１４ 塩化メチレンの代りにクロロホルム１ｏＷＬｌ！を用い
、４０重量％の水性メチルアミンの添加量を８−とした
以外は例１の手順を繰返した。一段とはげしい発熱反応
が見られ、１分間に温度が２５℃から５０℃に上昇した
。常法による処理、の後で分析したところ、エチル１，
４−ジメチル−６−ニドキシカルざニルビロール−２−
アセテートの収率６５％、メチル１．４−ジメチル−３
−エトキシカルボニルぎロール−２−アセトアミドの収
率６％、およびエチル５．４−ジメチル−６−ニトキシ
カルポニルビロールー２−アセテートの収率６チで置換
ビロールとして合計７４％の収率であることがわかった
。
濃度、反応体比率および反応時間について異なる条件を
用いて行なったこの種の実験についての結果を次の表に
示す〇 例１４ 塩化メチレンの代りにクロロホルム１ｏＷＬｌ！を用い
、４０重量％の水性メチルアミンの添加量を８−とした
以外は例１の手順を繰返した。一段とはげしい発熱反応
が見られ、１分間に温度が２５℃から５０℃に上昇した
。常法による処理、の後で分析したところ、エチル１，
４−ジメチル−６−ニドキシカルざニルビロール−２−
アセテートの収率６５％、メチル１．４−ジメチル−３
−エトキシカルボニルぎロール−２−アセトアミドの収
率６％、およびエチル５．４−ジメチル−６−ニトキシ
カルポニルビロールー２−アセテートの収率６チで置換
ビロールとして合計７４％の収率であることがわかった
。
例１５
適当な反応フラスコに４ｏ％水性メチルアミン１００．
９を装入した。フラスコを５℃に冷却した。
９を装入した。フラスコを５℃に冷却した。
次に、トルエン６０．！ｉ＋、ジエチルアセトンジカル
ボキシレート３０Ｉｉおよびクロロアセトン２８．！ｉ
＋を混合して約１６分の間にすばやく反応フラスコに供
給し、その間反応混合物の温度を１５℃に保った。温度
が２５℃に上昇した。その後、反応混合物を２５℃で約
１時間攪拌した。次に反応混合物を５°Ｃ＆Ｃ冷却し、
濃（６７％）塩酸１６３ｇを加え、５分間攪拌してから
層を分離させた。
ボキシレート３０Ｉｉおよびクロロアセトン２８．！ｉ
＋を混合して約１６分の間にすばやく反応フラスコに供
給し、その間反応混合物の温度を１５℃に保った。温度
が２５℃に上昇した。その後、反応混合物を２５℃で約
１時間攪拌した。次に反応混合物を５°Ｃ＆Ｃ冷却し、
濃（６７％）塩酸１６３ｇを加え、５分間攪拌してから
層を分離させた。
有機層について分析した結果、所望のエチル１．４−ジ
メチル−６−ニトキシカルボニルビリルー２−アセテー
トの収率が６８．１％であることがわかったが、溶剤の
トルエンを蒸発させた後の純度は約９０％であった。
メチル−６−ニトキシカルボニルビリルー２−アセテー
トの収率が６８．１％であることがわかったが、溶剤の
トルエンを蒸発させた後の純度は約９０％であった。
例１６
４０チの水性メチルアミン１００ｇを適当な反応フラス
コに入れて５℃に冷却した。次にジエチルアセトンジカ
ルボキシレート６０ｇとトルエン６０ｇとの混合物を加
えたか、その間温度を１５°Ｃに保った。その直後にク
ロロアセトン２８ｇを添加した。添加の間に温度はじき
に４６．７℃に上がった。しかし、反応混合物を２５℃
に冷却し、攪拌しながら１時間その温度に保った。次に
トルエンを追加して５０ｇ加えた後、濃（３７％）塩酸
１５５．１ｉＩを反応フラスコに加え、その量温度は５
℃に保った。反応混合物を約５分間攪拌したが、落ちつ
いた後有機相と水性相とが分離した。
コに入れて５℃に冷却した。次にジエチルアセトンジカ
ルボキシレート６０ｇとトルエン６０ｇとの混合物を加
えたか、その間温度を１５°Ｃに保った。その直後にク
ロロアセトン２８ｇを添加した。添加の間に温度はじき
に４６．７℃に上がった。しかし、反応混合物を２５℃
に冷却し、攪拌しながら１時間その温度に保った。次に
トルエンを追加して５０ｇ加えた後、濃（３７％）塩酸
１５５．１ｉＩを反応フラスコに加え、その量温度は５
℃に保った。反応混合物を約５分間攪拌したが、落ちつ
いた後有機相と水性相とが分離した。
ＲＯｔＯＶａｐの実験室用蒸発器を用いて有機相を加熱
し、そして１夜オーブン内で真空乾燥した。有機相の分
析結果ｒよると、エチル１．４−ジメチル−６−ニドキ
シカルポニルぎりルー２−アセテートの収率は５６・７
％である。乾燥固形分の重量からすると、収率は５２．
４％であって生成物の純度は８９．６％である。
し、そして１夜オーブン内で真空乾燥した。有機相の分
析結果ｒよると、エチル１．４−ジメチル−６−ニドキ
シカルポニルぎりルー２−アセテートの収率は５６・７
％である。乾燥固形分の重量からすると、収率は５２．
４％であって生成物の純度は８９．６％である。
例１７
適当な反応器にトルエン６６３ｇを装入した。
それにジエチルアセトンジカルボキシレート７６ｇとク
ロロアセトン７０ｇとを加えた。混合物を２５℃に冷却
し、０．５時間かけて４０％の水性メチルアミン２５６
ｇを反応混合物に添加した。添加の量温度を６９°〜４
０℃に保ち、攪拌はメチルアミンの供給を停止した後さ
らに０．５時間継続させた。
ロロアセトン７０ｇとを加えた。混合物を２５℃に冷却
し、０．５時間かけて４０％の水性メチルアミン２５６
ｇを反応混合物に添加した。添加の量温度を６９°〜４
０℃に保ち、攪拌はメチルアミンの供給を停止した後さ
らに０．５時間継続させた。
１５℃に冷却した後、濃（６７％）塩酸６４０ｇをでき
るだけすみやかに反応混合物に加え、その量温度を１５
℃に保った。次いで有機相と水性相とか分離した。５０
°〜８０℃において蒸発させてトルエンを有機相から除
去し、生成物のエチル１．４−ジメチル−６−ニトキシ
カルポニルピリルー２−アセテートの溶融物を得たが、
ｖｐｃによる分析によると収率５７．２％であった。
るだけすみやかに反応混合物に加え、その量温度を１５
℃に保った。次いで有機相と水性相とか分離した。５０
°〜８０℃において蒸発させてトルエンを有機相から除
去し、生成物のエチル１．４−ジメチル−６−ニトキシ
カルポニルピリルー２−アセテートの溶融物を得たが、
ｖｐｃによる分析によると収率５７．２％であった。
例１８
氷水で冷却した４０重量％水性メチルアミンの溶液５０
−に、４ＯＮのトルエン中ジエチルアセトンカルボキシ
レート１３．３ ＃の溶液を約１分間かけて添加した。
−に、４ＯＮのトルエン中ジエチルアセトンカルボキシ
レート１３．３ ＃の溶液を約１分間かけて添加した。
クロロアセトン１１．９ ｇを次に加えた。反応混合物
の温度は発熱反応によって２２°から４２℃に上昇した
。周囲温度で１時間攪拌して反応させ、次に２０分かけ
て８０℃に加熱した。トルエン相を分離し、内部標準に
よる気相クロマトグラフで分析した。分析の結果による
と、計算された収率はエチル１，４−ジメチル−３−エ
ト−ｔ−ジカルボニルピロール−２−アセテート５５％
、メチル１，４−ジメチル−６−ニトキシカルポニルビ
ロールー２−アセトアミド２％、およびエチル１，５−
ジメチル−６−ニトキシカルビニルピロール−２−アセ
テート４５ｂであった。
の温度は発熱反応によって２２°から４２℃に上昇した
。周囲温度で１時間攪拌して反応させ、次に２０分かけ
て８０℃に加熱した。トルエン相を分離し、内部標準に
よる気相クロマトグラフで分析した。分析の結果による
と、計算された収率はエチル１，４−ジメチル−３−エ
ト−ｔ−ジカルボニルピロール−２−アセテート５５％
、メチル１，４−ジメチル−６−ニトキシカルポニルビ
ロールー２−アセトアミド２％、およびエチル１，５−
ジメチル−６−ニトキシカルビニルピロール−２−アセ
テート４５ｂであった。
比較例においては、ジエチルアセトンジカルボキシレー
トとクロロアセトンとの混合物中にガス状のメチルアミ
ンを約５分間気泡導入し、その間温゛度は２５°から約
４０℃に上昇した。〃時間反応させた後、水を加え、そ
して反応混合物を約％時間で９０℃に加熱した。クロロ
ホルムで抽出し、所望のエチル１．４−ジメチル−６−
ニトキシカルボニルビロールー２−アセテートを２６チ
の収率で含む暗色の油を得た。
トとクロロアセトンとの混合物中にガス状のメチルアミ
ンを約５分間気泡導入し、その間温゛度は２５°から約
４０℃に上昇した。〃時間反応させた後、水を加え、そ
して反応混合物を約％時間で９０℃に加熱した。クロロ
ホルムで抽出し、所望のエチル１．４−ジメチル−６−
ニトキシカルボニルビロールー２−アセテートを２６チ
の収率で含む暗色の油を得た。
以上述べたごとく、本発明の特徴を有利に発揮するため
には被添加共溶剤と水との両者が必要であることが明白
である。さらに、本明細書に上記した他の溶剤を用いて
も有利な結果を得ることができる。従って、ベンゼンお
よびキシレンもトルエンと同じように利用でき、同じ結
果を得ることができる。
には被添加共溶剤と水との両者が必要であることが明白
である。さらに、本明細書に上記した他の溶剤を用いて
も有利な結果を得ることができる。従って、ベンゼンお
よびキシレンもトルエンと同じように利用でき、同じ結
果を得ることができる。
以上本発明の方法を開示したが、当業者であれば本発明
の範囲および精神から逸脱することなく、改変、修正お
よび転換を容易に想到すること力３できる。よって、本
発明は法規に適った前記特許請求の範囲の記載事項によ
ってのみ制約されることを望むものである。
の範囲および精神から逸脱することなく、改変、修正お
よび転換を容易に想到すること力３できる。よって、本
発明は法規に適った前記特許請求の範囲の記載事項によ
ってのみ制約されることを望むものである。
代理人 浅 村 晧
外４名
Claims (5)
- （１） 式： ａｔ−ａｍ２−ｃｏ−Ｒ，のクロロメ
チル低級アルキルケトンと式 ＼ＯＨ，Ｃｏｏ−低級アルキル のジ低級アルキルアセトンジカルボキシレートとの混合
物を式： Ｒ３ＮＨ２の低級アルキルアミンの水性溶液
と反応させることにより、式： （上記各式中、Ｒ３およびＲ，＆’！、低級アルキルを
表わす）の低級アルキル１．４−ジ低級アルキル−３−
低級アルコキシカルボニル−ピロール−２−アセテート
を製造する方法において、前記のジ低級アルキルアセト
ンジカルボキシレートの溶解が可能であり、かつ、発熱
反応が緩和され、そして生成物が溶液中に残留するよう
な速度で前記低級アルキルアミンを水性相から抽出する
こ、とが可能である水と混和しない共溶剤を添加して前
記反応を実施し、その際前記の共溶剤として１）約６０
°〜約２００℃の沸点を有する塩素化もしくは臭素化さ
れた脂肪族もしくは芳香族の炭化水素化合物、または２
）約７５°〜１５０℃の範囲内の沸点を有する芳香族炭
化水素化合物を使用することを％命とする方法。 - （２）共溶剤が四塩化炭素、四臭化炭素、クロロホルム
、ブロモホルム、塩化メチレン、二塩化エチレン、ｓｙ
ｍ−テトラクロロエタン、モノクロロベンゼンおよびジ
クロロベンゼンからなる群から選はれることを特徴とす
る上記（１）の方法。 - （３）共溶剤が塩化メチレンであることを特徴とする上
記（１）または（２）の方法。 - （４）共溶剤がベンゼン、トルエンおよびキシレンから
なる群から選ばれることを％徴とする上記（１）の方法
。 - （５） 共溶剤がトルエンであることを特徴とする上
記（１）の方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/137,231 US4565878A (en) | 1980-04-04 | 1980-04-04 | Process for producing substituted pyrroles |
| CA000374698A CA1146568A (en) | 1980-04-04 | 1981-04-06 | Process for producing substituted pyrroles |
| AU82304/82A AU8230482A (en) | 1980-04-04 | 1982-04-02 | Production of substituted pyrroles |
| JP57057114A JPS58177965A (ja) | 1980-04-04 | 1982-04-06 | 置換ピロ−ル類の製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/137,231 US4565878A (en) | 1980-04-04 | 1980-04-04 | Process for producing substituted pyrroles |
| AU82304/82A AU8230482A (en) | 1980-04-04 | 1982-04-02 | Production of substituted pyrroles |
| JP57057114A JPS58177965A (ja) | 1980-04-04 | 1982-04-06 | 置換ピロ−ル類の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58177965A true JPS58177965A (ja) | 1983-10-18 |
Family
ID=27156478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57057114A Pending JPS58177965A (ja) | 1980-04-04 | 1982-04-06 | 置換ピロ−ル類の製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4565878A (ja) |
| JP (1) | JPS58177965A (ja) |
| AU (1) | AU8230482A (ja) |
| CA (1) | CA1146568A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937368A (en) * | 1987-01-14 | 1990-06-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US4835288A (en) * | 1987-01-14 | 1989-05-30 | Syntex Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US4874872A (en) * | 1987-01-14 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3952012A (en) * | 1970-01-26 | 1976-04-20 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Aroyl-substituted pyrroles |
| US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
| US4048191A (en) * | 1975-06-27 | 1977-09-13 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Halo-substituted 1-loweralkyl-5-aroylpyrrole-2-acetic acid compounds |
-
1980
- 1980-04-04 US US06/137,231 patent/US4565878A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-06 CA CA000374698A patent/CA1146568A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-04-02 AU AU82304/82A patent/AU8230482A/en not_active Abandoned
- 1982-04-06 JP JP57057114A patent/JPS58177965A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8230482A (en) | 1983-10-06 |
| US4565878A (en) | 1986-01-21 |
| CA1146568A (en) | 1983-05-17 |
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