JPS58164597A - 結晶ヒト白血球インタフエロン - Google Patents
結晶ヒト白血球インタフエロンInfo
- Publication number
- JPS58164597A JPS58164597A JP57213807A JP21380782A JPS58164597A JP S58164597 A JPS58164597 A JP S58164597A JP 57213807 A JP57213807 A JP 57213807A JP 21380782 A JP21380782 A JP 21380782A JP S58164597 A JPS58164597 A JP S58164597A
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- Japan
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- human leukocyte
- interferon
- leukocyte interferon
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- crystalline
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
- C07K14/56—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ウィルスによシ銹発された正常または白血病供与体白血
球に由来する、α１２α２ ＊ ７１ ＃β２゜β３
＊ １１ｍ １２ ｍ ７３ ＊ １４およびＴ５と命
名されたヒト白血球インタフエロンは単一に精製されて
いる（１９８１年９月１５日発行の米国特許４４２８９
６９０参照）。さらに近年、多くの異ナツタヒト白血球
インタフ二ロン（工ＰＮ−α）の微生物生産が、組換え
ＤＮＡ技術を用いて出来るようになシ、それらのインタ
フエロンのアミノ酸配列は、Ｎａｔｕｒｅ ２９０．２
０〜２６（１９８１）に発表されているように、お互い
に７０パーセントまたはそれ以上のオーダーで相同を示
している。
球に由来する、α１２α２ ＊ ７１ ＃β２゜β３
＊ １１ｍ １２ ｍ ７３ ＊ １４およびＴ５と命
名されたヒト白血球インタフエロンは単一に精製されて
いる（１９８１年９月１５日発行の米国特許４４２８９
６９０参照）。さらに近年、多くの異ナツタヒト白血球
インタフ二ロン（工ＰＮ−α）の微生物生産が、組換え
ＤＮＡ技術を用いて出来るようになシ、それらのインタ
フエロンのアミノ酸配列は、Ｎａｔｕｒｅ ２９０．２
０〜２６（１９８１）に発表されているように、お互い
に７０パーセントまたはそれ以上のオーダーで相同を示
している。
本発表に記載される組換えヒト白血球インタフエロンは
具体的には、γエフＮ−αム、 Ｂ 、 Ｏ、Ｄ。
具体的には、γエフＮ−αム、 Ｂ 、 Ｏ、Ｄ。
Ｋ、Ｆ、ＧおよびＨである。さらに、γ工ＦＮ−α工お
よびγｘｙＮ−αＪはドイツ特許公開公報（Ｇｅｒｍａ
ｎ Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ ） Ａ
３１２５７０６に発表されている。さらに、ドイツ特
許公開公報（Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓ
ｓｃｈｒｉｆｔ ） Ａ ５１４４４６９にはハイデリ
ツＰ型白血球インタ７エロンの、組換えＤＮＡ技術によ
る微生物生産が記載されている。そのようなハイブリッ
ド型口血球インタフエロンの例として以下が含まれる。
よびγｘｙＮ−αＪはドイツ特許公開公報（Ｇｅｒｍａ
ｎ Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ ） Ａ
３１２５７０６に発表されている。さらに、ドイツ特
許公開公報（Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓ
ｓｃｈｒｉｆｔ ） Ａ ５１４４４６９にはハイデリ
ツＰ型白血球インタ７エロンの、組換えＤＮＡ技術によ
る微生物生産が記載されている。そのようなハイブリッ
ド型口血球インタフエロンの例として以下が含まれる。
ｒ工ＦＮ−＆ム１−９１ Ｂ９１５−１６６ ：ＤＩ−
９２人９２−１１５５ ：ム１−６２ Ｂ６４−１６６
：Ｄｉ−Ｇ１３ Ａ６３−１６δ： ＡＸ−９１Ｂ９
３−１６６ ：ｊＬｘ−ｇｘ ’９３−１６６ ：ム１
−９１ Ｇ９３−１６６ ：ＡＸ−１δ０工１δｌ−１
６５： Ｂｌ−Ｇ２ ＡＱ２−１６５ ；Ｂｌ−ｇａ
Ｂ９３−１６６１ Ｂ１−９２７９３−１６６ ；Ｂ１
−９２ （ｂｅｓ−１ａｓ ： ＤＩ−Ｇ１２ Ｂ９３
−１６６ ：ＤＩ−Ｇ２７ｇ３−１６６ ： Ｄｉ−Ｇ
２ Ｇｇ３−１６６ ；Ｆｌ−９Ｓｌム９２−１６＋１
； ’Ｉ’１−ｇ２Ｂ９３−１６６ ：’１−９２
ＤＱ３−］Ｊ６ ； Ｆｌｌ−Ｇ２ Ｇ９３−４６６
＃および工１−１３１ Ａｌδ２−１６１５上述の天然
、組換え、およびハイブリツー型ヒト白血球インタフエ
ロンは、その標的細胞をウィルス針柱の状態とする強い
能力によシ特徴づけられるたん白質の一群を示している
。さらに、これらのインタフ二ロンは細胞増殖を阻止し
、免疫応答を―節することができる。これらの性質のた
め、 ”γ工ＩＦＮ−αムおよびγ工ＦＮ−αＤは先
づウィルス感染および腫瘍の治療のための療法薬とじて
臨床に使用される。
９２人９２−１１５５ ：ム１−６２ Ｂ６４−１６６
：Ｄｉ−Ｇ１３ Ａ６３−１６δ： ＡＸ−９１Ｂ９
３−１６６ ：ｊＬｘ−ｇｘ ’９３−１６６ ：ム１
−９１ Ｇ９３−１６６ ：ＡＸ−１δ０工１δｌ−１
６５： Ｂｌ−Ｇ２ ＡＱ２−１６５ ；Ｂｌ−ｇａ
Ｂ９３−１６６１ Ｂ１−９２７９３−１６６ ；Ｂ１
−９２ （ｂｅｓ−１ａｓ ： ＤＩ−Ｇ１２ Ｂ９３
−１６６ ：ＤＩ−Ｇ２７ｇ３−１６６ ： Ｄｉ−Ｇ
２ Ｇｇ３−１６６ ；Ｆｌ−９Ｓｌム９２−１６＋１
； ’Ｉ’１−ｇ２Ｂ９３−１６６ ：’１−９２
ＤＱ３−］Ｊ６ ； Ｆｌｌ−Ｇ２ Ｇ９３−４６６
＃および工１−１３１ Ａｌδ２−１６１５上述の天然
、組換え、およびハイブリツー型ヒト白血球インタフエ
ロンは、その標的細胞をウィルス針柱の状態とする強い
能力によシ特徴づけられるたん白質の一群を示している
。さらに、これらのインタフ二ロンは細胞増殖を阻止し
、免疫応答を―節することができる。これらの性質のた
め、 ”γ工ＩＦＮ−αムおよびγ工ＦＮ−αＤは先
づウィルス感染および腫瘍の治療のための療法薬とじて
臨床に使用される。
ある物質の結晶化というのは、古くからその物質の均質
性の基準と考えられている。さらに、結晶化という一作
自体が精製の有効な方法である。
性の基準と考えられている。さらに、結晶化という一作
自体が精製の有効な方法である。
ヒト白血球インタフエロンの大きい、規則的結晶が得ら
れれば、又、Ｘ−線回折を用いた分子の三次構造決定も
出来る。
れれば、又、Ｘ−線回折を用いた分子の三次構造決定も
出来る。
たん白の結晶化のだめの多くの技術が開発されてはいる
が、一般的方法は見つかっておらず、多くのたん白が結
晶化されずにある。従って、たん白の結晶化は多くの可
能な選びうる方法のうちから試行錯誤を利用する予知で
きぬ技法である。
が、一般的方法は見つかっておらず、多くのたん白が結
晶化されずにある。従って、たん白の結晶化は多くの可
能な選びうる方法のうちから試行錯誤を利用する予知で
きぬ技法である。
最も広く用いられるものとしては、たん白の水溶液に、
通常は硫酸アンモニウム或いはクエン酸アンモニウムの
ような塩、又はエタノール或いは２−メチル−２，４−
ペンタジオールのような有機溶媒などの結晶化剤を添加
する方法がある。しかし、結晶ヒト白血球インタフ二ロ
ンを―製スルのにこの方法は適していない。
通常は硫酸アンモニウム或いはクエン酸アンモニウムの
ような塩、又はエタノール或いは２−メチル−２，４−
ペンタジオールのような有機溶媒などの結晶化剤を添加
する方法がある。しかし、結晶ヒト白血球インタフ二ロ
ンを―製スルのにこの方法は適していない。
多目的の結晶化剤としてポリエチレングリコール（ｐｇ
Ｇ）があり、これは塩類と有機溶媒の特性を併せ有して
いる。この点に関してはに、 Ｂ。
Ｇ）があり、これは塩類と有機溶媒の特性を併せ有して
いる。この点に関してはに、 Ｂ。
Ｗａｒｄら、；ｒ、 Ｍｏ１． Ｂｉｏｌ、 ９８巻、
１６１頁゛（１９７５年）およびＡ、 ＭｃＰｈｅｒｓ
ｏｎ、 Ｊｒ、、 Ｊ。
１６１頁゛（１９７５年）およびＡ、 ＭｃＰｈｅｒｓ
ｏｎ、 Ｊｒ、、 Ｊ。
Ｂｉｏｌ、 Ｏｈｅｍ、 ２５１巻、６６００頁（１９
７６年）を参照のこと。本発明によシ、前述のヒト白血
球インタフエロン、特にγ工ＦＮ−αＡ、を結晶化する
ためにポリエチレングリコール、特ニポＩＪ ｘチレン
グリコール４０００、を用いると好結果が得られること
が見つけられた。
７６年）を参照のこと。本発明によシ、前述のヒト白血
球インタフエロン、特にγ工ＦＮ−αＡ、を結晶化する
ためにポリエチレングリコール、特ニポＩＪ ｘチレン
グリコール４０００、を用いると好結果が得られること
が見つけられた。
従って、本発明は結晶状ヒト白血球インタフエロン、そ
れを含む医薬組成物および当該工１Ｎ−αの製造法に関
し、その製造法は工ＦＮ−αを少なくともおよそ０．２
〜／Ｍｌの濃度で含有する水溶液をポリエチレングリコ
ールで処理することより成る。
れを含む医薬組成物および当該工１Ｎ−αの製造法に関
し、その製造法は工ＦＮ−αを少なくともおよそ０．２
〜／Ｍｌの濃度で含有する水溶液をポリエチレングリコ
ールで処理することより成る。
結晶化の出発物質として用いるヒト白血球インタ７エロ
ンは、本質的に均質な化合物を得られるような方法で単
離される。その方法としては、前述の米国特許４４２８
９６９０に記載されているような高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＯ）、例えばＴ、 ５ｔａｅｈｌｉｎら
１．ｙ、 Ｂｉｏｌ、 Ｏｈｅｍ、 ２５６．９７５０
−９７５４（１９８１年）に記載されているような、カ
ラム担体にヒト白血球インタフエロンに対するモノクロ
ナル抗体を固定したものを利用するアフィニティークロ
マトグラフィー、或いは、ヒトインクフエロンが十分な
純度（＞９５％）で、十分な濃度（≧０．２Ｉｎ９／ｄ
インタフエロン）で得られるような他の方法などがある
。
ンは、本質的に均質な化合物を得られるような方法で単
離される。その方法としては、前述の米国特許４４２８
９６９０に記載されているような高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＯ）、例えばＴ、 ５ｔａｅｈｌｉｎら
１．ｙ、 Ｂｉｏｌ、 Ｏｈｅｍ、 ２５６．９７５０
−９７５４（１９８１年）に記載されているような、カ
ラム担体にヒト白血球インタフエロンに対するモノクロ
ナル抗体を固定したものを利用するアフィニティークロ
マトグラフィー、或いは、ヒトインクフエロンが十分な
純度（＞９５％）で、十分な濃度（≧０．２Ｉｎ９／ｄ
インタフエロン）で得られるような他の方法などがある
。
ヒト白血球インタフエロンを結晶状で得られることに付
随して多くの重要な利点がある。前述のように、一つの
明かな利点は、ＨＰＬＯや従来のカラムクロマトグラフ
ィーで除去できるものと異なった不純物を除去できる結
晶化ステップによりさらに精製可能である点である。さ
らに、結晶ヒト白血球インタフエロンは、溶液保存では
起り得るプロテアーゼの混在の危険なしに常温で保存、
運搬することが出来る。凍結乾燥のような、他のたん口
調製技術は、その操作前後のサンプルの比活性値の減少
で明かのように、インタフエロンのヒト白血球インタフ
エロンの一つ、ｒ工ＦＮ−αＡの結晶化の好ましい方法
を以下の例に示す。高度の配列相同を示す他のヒト白血
球インクフェロンも同様な方法で結晶化され得る。
随して多くの重要な利点がある。前述のように、一つの
明かな利点は、ＨＰＬＯや従来のカラムクロマトグラフ
ィーで除去できるものと異なった不純物を除去できる結
晶化ステップによりさらに精製可能である点である。さ
らに、結晶ヒト白血球インタフエロンは、溶液保存では
起り得るプロテアーゼの混在の危険なしに常温で保存、
運搬することが出来る。凍結乾燥のような、他のたん口
調製技術は、その操作前後のサンプルの比活性値の減少
で明かのように、インタフエロンのヒト白血球インタフ
エロンの一つ、ｒ工ＦＮ−αＡの結晶化の好ましい方法
を以下の例に示す。高度の配列相同を示す他のヒト白血
球インクフェロンも同様な方法で結晶化され得る。
！
γ工ＦＮ−αＡ （４ｍ／ 、 ０．２■／ゴ）を４℃
にて０．０１ ＭＨＫＰＫＳ水溶液（Ｎ −２−ヒ）−
”ｏ＃ジエチルピペラジン−Ｎ／−２−エタン スルホ
ン酸λアンモニアでｐＨ７，１に調整、に対し一晩透析
する。
にて０．０１ ＭＨＫＰＫＳ水溶液（Ｎ −２−ヒ）−
”ｏ＃ジエチルピペラジン−Ｎ／−２−エタン スルホ
ン酸λアンモニアでｐＨ７，１に調整、に対し一晩透析
する。
溶液を蒸発によシ５倍輿縮し、０．０１ Ｍ Ｈｗｐｎ
ｓ（ｐ）（７，１）に対して再び透析し、さらに濃縮し
て５ｍ９／ｎｉｌとする。最終濃度は紫外部分光々度に
ょシ測定する。
ｓ（ｐ）（７，１）に対して再び透析し、さらに濃縮し
て５ｍ９／ｎｉｌとする。最終濃度は紫外部分光々度に
ょシ測定する。
９つの凹部（ウェル）を有するガラススポットプレート
を使用前にジメチルジクロロシランの四塩化炭素中５％
（ｖ／ｖ）液に浸してシリコン化し、１８０℃で加熱す
る。水洗後再び加熱する。４つのウェルにそれぞれ２０
μｌのインタフ二ロン溶液を入れ。ＮａＮ３ （０，５
ｙｖ／ｍｌ ）を含むＰＥＧ４０００溶液（２００ダ／
Ｉｌ／）を最終濃度がそれぞれ２０．４０．６０および
１００η／ｄとなるように添加する。マイクロピペッタ
−を用いて直ちに攪拌し、スポットプレートを１００
ｔｎｇ／ｙｕｌＰＥＧ４０００溶液を含む結晶面の上に
置く。皿を密封し、４℃に放電する。１〜６日後に各ウ
ェル中に結晶が出てくる。さらに数日後いくつかによシ
大きい結晶が出る。
を使用前にジメチルジクロロシランの四塩化炭素中５％
（ｖ／ｖ）液に浸してシリコン化し、１８０℃で加熱す
る。水洗後再び加熱する。４つのウェルにそれぞれ２０
μｌのインタフ二ロン溶液を入れ。ＮａＮ３ （０，５
ｙｖ／ｍｌ ）を含むＰＥＧ４０００溶液（２００ダ／
Ｉｌ／）を最終濃度がそれぞれ２０．４０．６０および
１００η／ｄとなるように添加する。マイクロピペッタ
−を用いて直ちに攪拌し、スポットプレートを１００
ｔｎｇ／ｙｕｌＰＥＧ４０００溶液を含む結晶面の上に
置く。皿を密封し、４℃に放電する。１〜６日後に各ウ
ェル中に結晶が出てくる。さらに数日後いくつかによシ
大きい結晶が出る。
遠心分離によ多結晶を液相よ部分離し、１０チｐＢａ４
０００を含む０．０５ Ｍ ＨＫＰＥ！Ｓ （ｐｈｉ
７．１ ）で洗い、０．０５ Ｍ ＨＩ［１ＰＫＳ 、
ｐ）（７，１、に再溶解する。１０％ＰＫ０４０００
の混合物よシ調製した溶液の生物検定によ如、この結晶
にインタフエロン活性があることが判明した。インタフ
エロン活性のほとんど（＞９０１）が結晶に回収された
。
０００を含む０．０５ Ｍ ＨＫＰＥ！Ｓ （ｐｈｉ
７．１ ）で洗い、０．０５ Ｍ ＨＩ［１ＰＫＳ 、
ｐ）（７，１、に再溶解する。１０％ＰＫ０４０００
の混合物よシ調製した溶液の生物検定によ如、この結晶
にインタフエロン活性があることが判明した。インタフ
エロン活性のほとんど（＞９０１）が結晶に回収された
。
結晶たん白はデル電気泳動によりＭ鵡前のγ工ＦＮ−α
ムと区別できず、結晶生成物は非分解で完全なインタフ
エロンであることが確認された。
ムと区別できず、結晶生成物は非分解で完全なインタフ
エロンであることが確認された。
（表）
インタフエロン回収
結 晶 上 清
結晶条件 抗ウィルス 回収 抗ウィルス 回収活性
係 活性 チ （単位／Ｍ／） （単位／＃Ｌ／）ｐＨ５
４，Ｏｘ１ ０Ｂ ９４ ２．５ｘ１ ０フ
６ｐＨ７６，０ｘ１０８９９４．５ｘ１０’ １ｐ）
（８８，０ｘ１０８９９４．５ｘ１０’ １インタフエ
ロンムを高濃度溶液から結晶化する必要はない。インタ
フエロン０．２ Ｆｎ９／Ｎ溶液ト１０％ＰＥＧでも微
結晶が出る。従って拳法はインタフエロンの希薄溶液を
濃縮するのにも有効である。上の表からも明らかなよう
に、や＼塩基性条件、例えば約ｐＨ８で結晶化すると１
１ＦＮ−αＡは定量的に、最も高い比活性で回収される
。
係 活性 チ （単位／Ｍ／） （単位／＃Ｌ／）ｐＨ５
４，Ｏｘ１ ０Ｂ ９４ ２．５ｘ１ ０フ
６ｐＨ７６，０ｘ１０８９９４．５ｘ１０’ １ｐ）
（８８，０ｘ１０８９９４．５ｘ１０’ １インタフエ
ロンムを高濃度溶液から結晶化する必要はない。インタ
フエロン０．２ Ｆｎ９／Ｎ溶液ト１０％ＰＥＧでも微
結晶が出る。従って拳法はインタフエロンの希薄溶液を
濃縮するのにも有効である。上の表からも明らかなよう
に、や＼塩基性条件、例えば約ｐＨ８で結晶化すると１
１ＦＮ−αＡは定量的に、最も高い比活性で回収される
。
結晶状のヒト白血球インタフェロンは、先に利用し、記
載した精製、均質インタフエロン、即ち、天然、組換え
およびハイデリッｒ型組換えヒト白血球インタフエロン
と同様に医薬組成物として利用される。
載した精製、均質インタフエロン、即ち、天然、組換え
およびハイデリッｒ型組換えヒト白血球インタフエロン
と同様に医薬組成物として利用される。
代理人 浅 村 皓
外４名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 結晶状のヒト白血球インタフエロン。 （２）天然、組換えおよび／・イデリツＰ型組換えヒト
白血球インタフエロンより選択される、上記１項記載の
結晶ヒト白血球インタフエロン。 （３） 組換えヒト白血球インタフエロンである上記
１項記載の結晶ヒト白血球インタフエロン。 （４）組換えヒト白血球インタフエロンムである上記３
項記載の結晶ヒト白血球インタフエロン。 （５） ヒト白血球インタフエロンの少なくとも約０
．２ｑ／ｄの濃度の水溶液をポリエチレングリコールで
処理することよシ成る、ヒト白血球インタフエロンの結
晶形の製造方法。 （６） ヒト白血球インタフ二ロンが、天然、組換え
およびハイブリッド型組換えヒト白血球インタフエロン
よυ選択される、上記５項記載の方法。 （７） ヒト白血球インタフエロンが組換えヒト白血
球インタフエロンムである、上記５項記載の方法。 （８）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がＰＢＧ４０
００で、その最終濃度が約２０〜１００〜／１である上
記７項記載の方法。 （９）結晶化の間、−が約８．０である上記８項記載の
方法。 ＱＱ 結晶化に際し、インタフエロンの濃度が約５．
０〜／Ｉｄである上記８項記載の方法。 ０υ 結晶状ヒト白血球インタフエロンを活性物質とし
て含有する医薬組成物。 （６） 結晶状ヒト白血球インタフ二ロンを治療薬とし
て使用すること。 α４ 上記５〜１０項レノいずれか一つに記載の方法、
或いは、それと明かに化学的に同等な方法により調製さ
れた、結晶状ヒト白血球インタ７エロン。 α◆ 上紀記献の本発明の化合物、組成物および製造法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32787681A | 1981-12-07 | 1981-12-07 | |
| US327876 | 1989-03-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58164597A true JPS58164597A (ja) | 1983-09-29 |
| JPH0477000B2 JPH0477000B2 (ja) | 1992-12-07 |
Family
ID=23278463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57213807A Granted JPS58164597A (ja) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | 結晶ヒト白血球インタフエロン |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0083734B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58164597A (ja) |
| AT (1) | ATE18410T1 (ja) |
| AU (1) | AU551407B2 (ja) |
| CA (1) | CA1209038A (ja) |
| DE (1) | DE3269727D1 (ja) |
| DK (1) | DK159164C (ja) |
| IE (1) | IE54374B1 (ja) |
| IL (1) | IL67411A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ202698A (ja) |
| PH (1) | PH20413A (ja) |
| ZA (1) | ZA828917B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5441734A (en) * | 1993-02-25 | 1995-08-15 | Schering Corporation | Metal-interferon-alpha crystals |
| CN1245215C (zh) | 2001-02-28 | 2006-03-15 | 四川省生物工程研究中心 | 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂 |
| US7585647B2 (en) | 2003-08-28 | 2009-09-08 | Guangwen Wei | Nucleic acid encoding recombinant interferon |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5594320A (en) * | 1978-11-24 | 1980-07-17 | Hoffmann La Roche | Interferon |
-
1982
- 1982-12-03 AT AT82111201T patent/ATE18410T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-03 IL IL67411A patent/IL67411A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-03 EP EP82111201A patent/EP0083734B1/de not_active Expired
- 1982-12-03 NZ NZ202698A patent/NZ202698A/en unknown
- 1982-12-03 DK DK538482A patent/DK159164C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-03 ZA ZA828917A patent/ZA828917B/xx unknown
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- 1982-12-06 PH PH28226A patent/PH20413A/en unknown
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Patent Citations (1)
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